Как химическая «метка» под названием лактоилирование заставляет рак печени сопротивляться лечению — и новые стратегии, которые ученые тестируют для борьбы с этим

Оглавление

• Ключевые моменты
• Справочная информация: Почему устойчивость к лечению рака печени имеет значение
• Эффект Варбурга: почему раковые клетки производят в 10 раз больше лактата
• Что такое лактоилирование? Новый тип модификации белка
• Специфические «метки» лактоилирования, обнаруженные при раке печени
• Как лактоилирование и метаболизм подпитывают друг друга
• Лактоилирование и иммунное микроокружение
• Как лактоилирование вызывает устойчивость к лечению: ключевые выводы
• Ключевые пути производства лактата: PI3K/Akt/mTOR и HIF-1α
• Устойчивость к иммунотерапии и открытие MOESIN
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения данного исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Лактоилирование — это недавно открытый тип модификации белка, при котором лактат присоединяется к белкам, и его уровень повышен при гепатоцеллюлярной карциноме по сравнению с нормальной тканью печени.
• В лабораторных моделях лактилизация способствует устойчивости к таким препаратам, как ленватиниб, сорафениб, оксалиплатин и 5-фторурацил, через специфические молекулярные пути.
• Лактилизация также нарушает функцию иммунных клеток и способствует формированию иммуносупрессивной среды, что может ослаблять ответ на иммунотерапию.
• Потенциальные стратегии преодоления устойчивости включают 2-ДГ, AZD3965, активаторы SIRT3 и ингибиторы LDHA, однако эти методы все еще находятся на доклинической или ранней клинической стадии испытаний.
• Большинство выводов получено в исследованиях на клеточных линиях и животных моделях; необходимы клинические испытания, чтобы подтвердить безопасность и эффективность воздействия на лактилизацию у пациентов.

Введение: Почему устойчивость к лечению рака печени имеет важное значение

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — наиболее распространенная форма первичного рака печени — является одним из видов онкологических заболеваний с самыми высокими показателями заболеваемости и смертности в мире. Она остается серьезным вызовом для глобального общественного здравоохранения.

Хроническая инфекция вирусом гепатита В и длительное чрезмерное употребление алкоголя в настоящее время признаны основными причинами развития ГЦК. Однако на ранних стадиях ГК обычно протекает бессимптомно. К моменту появления очевидных симптомов диагноз часто ставится с опозданием.

Для лечения рака печени на продвинутой стадии — определяемой как рак, проросший в кровеносные сосуды или распространившийся за пределы печени, и/или вызывающий легкие симптомы, связанные с раком, — лечение первой линии включает системную терапию (препараты, которые распространяются по всему организму). К ним относятся:

• Химиотерапия (препараты, убивающие быстро делящиеся клетки)
• Таргетная терапия (препараты, атакующие специфические молекулы, способствующие росту рака)
• Иммунотерапия (препараты, помогающие иммунной системе бороться с раком)

Хирургическое удаление опухоли, локальная эмболизация (блокирование кровотока к опухоли) и интервенционная абляция (уничтожение опухоли с помощью тепла или холода) часто оказываются неэффективными при раке на продвинутой стадии.

К сожалению, большинство пациентов с продвинутой ГЦК не получают долгосрочной пользы из-за первичной лекарственной устойчивости (рак никогда не отвечает на лечение) или приобретенной лекарственной устойчивости (рак изначально отвечает на лечение, но затем перестает реагировать). Рост заболеваемости ГЦК делает эту проблему еще более острой. Существует критическая необходимость в новых терапевтических подходах.

Эта обзорная статья, опубликованная в журнале Gastroenterology Report в 2026 году исследователями из Китайского медицинского университета, специально посвящена тому, как модификация лактилизацией способствует развитию лекарственной устойчивости при ГЦК.

Эффект Варбурга: почему раковые клетки производят в 10 раз больше лактата

Более 60 лет назад ученый Отто Варбург сделал знаменитое наблюдение: раковые клетки поглощают и расщепляют сахар (глюкозу) с аномально высокой скоростью даже при наличии кислорода. Это явление, ныне известное как эффект Варбурга, не получало широкого признания до тех пор, пока исследователи не поняли, что лактат, ранее считавшийся клеточным отходом, на самом деле играет активную роль в прогрессировании рака.

Цифры впечатляют. Эффект Варбурга позволяет опухолевым клеткам генерировать лактат со скоростью, в 10 раз превышающей норму для обычных тканей, даже в аэробных (богатых кислородом) условиях. Лактат затем служит источником энергии для опухоли. Авторы сообщают, что более высокие уровни лактата предсказывают худшие исходы у пациентов с ГЦК, что делает путь метаболизма лактата крайне значимым при раке печени.

Несмотря на эти знания, методы лечения, направленные на эффект Варбурга, остаются несовершенными. Доклинические и клинические испытания еще не были широко проведены или переведены в повседневную клиническую практику.

Что такое лактилизация? Новый тип модификации белка

Вот ключевая концепция этой статьи. Лактилизация — это недавно открытый тип посттрансляционной модификации (ПТМ) — изменения, вносимого в белок после того, как он уже был синтезирован. При лактилизации лактат ковалентно присоединяется (конъюгирует) к остаткам лизина в белках, где лизин является одним из строительных блоков, или аминокислот, белков.

Полезный способ представить это: представьте, что ваша ДНК — это книга, а белки вокруг нее — библиотекари. Лактилизация приклеивает стикер к библиотекарю, меняя то, как он выполняет свою работу — какие гены считываются и какие белки синтезируются.

Лактилизация бывает двух видов:

• Лактилизация гистонов — метки на гистонах, белках в форме катушек, вокруг которых обматывается ДНК. Это меняет плотность упаковки ДНК, включая или выключая гены (эпигенетическая регуляция).
• Негистоновая лактилизация — метки на других белках, включая метаболические ферменты, которые могут ускорять их работу, замедлять или изменять их функцию.

Эта модификация динамична — она может добавляться и удаляться. Ее баланс контролируется в двух направлениях: лактатдегидрогеназы (LDHA/LDHB) добавляют лактилизацию, а делактилазы, такие как SIRT3, удаляют ее.

Исследования показали, что уровень лактилизации в тканях ГЦР значительно выше, чем в нормальной ткани печени, и эти уровни коррелируют с пролиферацией опухолевых клеток, миграцией и ремоделированием иммунного микроокружения. В целом, более высокий уровень лактилизации означает более высокую степень злокачественности опухоли и худший прогноз для пациента.

Конкретные метки лактилизации, обнаруженные при раке печени

Авторы систематизировали конкретные сайты лактилизации, найденные в ГЦР — по сути, «почтовые индексы» на белках, к которым присоединяется лактат. Эти сайты делятся на гистоновые и негистоновые, и каждый регулируется своим собственным набором путей микроРНК.

Используя масс-спектрометрию (инструмент для измерения модификаций белков) и антителоспецифичное обнаружение, исследователи выявили два ключевых суперэкспрессируемых сайта лактилизации гистонов в тканях ГЦР:

• H3K9la (лактилизация гистона H3 в позиции 9)
• H3K56la (лактилизация гистона H3 в позиции 56)

Эти метки ослабляют хроматин (упакованную ДНК), активируя онкогены (гены, способствующие развитию рака) и стимулируя пролиферацию и метастазирование опухолевых клеток.

Этот процесс опосредуется белком endothelial cell-specific molecule 1 (ESM1). Важно отметить, что когда исследователи использовали препарат под названием 2-дезоксиглюкоза (2-DG) для блокировки гликолиза, продукты лактилизации гистонов снизились, что привело к обратному развитию процесса, называемого эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT) — процессом, при котором раковые клетки становятся более подвижными и инвазивными.

Другие конкретные сайты с установленной ролью включают:

• CENPA в лизине 124 (K124): Эта лактилизация взаимодействует с белком YY1 через ось CENPA-YY1-CCND1/NRP2, способствуя развитию ГЦР.
• Гистон H2B в позиции K58: Лактилизируется LDHA, что способствует метастазированию ГЦР путем ингибирования клеточного старения (естественного процесса «старения», который останавливает неконтролируемое деление клеток).
• ABCF1 в позиции K430: Стимулирует гликолитическую репрограммирование в ГЦР через активацию оси KDM3A–H3K9me2–HIF1A.
• AK2 (аденилаткиназа 2) в позиции K28: Лактилизация здесь ингибирует ферментативную активность AK2, повышая метаболическую адаптивность и инвазивный потенциал клеток ГЦР. Это усугубляет метаболические нарушения при раке.
• ALDOA в позициях K230/322: Лактилизация этих сайтов способствует самообновлению и устойчивости к лекарствам стволовых клеток рака печени (LCSC) путем регуляции белка DDX17. Стволовые клетки рака печени — это небольшая популяция клеток, которая, как считается, стимулирует рост опухоли и устойчивость.

Авторы также отмечают, что гипоксия (недостаток кислорода) — частое явление в опухолях — увеличивает экспрессию глипикана-3 (GPC3) в клетках ГЦР, что, в свою очередь, усиливает лактилизацию c-myc, хорошо известного онкогенного белка.

Как лактилизация и метаболизм поддерживают друг друга

Лактилизация и метаболизм образуют порочный круг при ГЦР. Метаболические особенности рака — высокий уровень расщепления сахаров (гликолиз) и подавленное производство энергии митохондриями (окислительное фосфорилирование) — эпигенетически регулируются лактилизацией. Однако усиленный гликолиз также производит лактат, который питает дальнейшую лактилизацию. Это создает самоподдерживающийся цикл.

Выделяются несколько конкретных механизмов:

• Ацетилирование PDHX нарушает сборку пируватдегидрогеназного комплекса (PDC) и активирует лактилизацию на сайте гистона H3K56, стимулируя прогрессирование ГЦР.
• Лактилизация H3K18 повышает экспрессию переносчика глюкозы 1 (GLUT1), стимулируя метаболическую перестройку через белок DLAT и увеличивая метастазирование. Это показывает, что H3K18 является еще одной важной мишенью при ГЦР, помимо H3K56.
• Сигнальный путь HIF-1α усиливает гликолиз и выработку лактата. Дополнительные гены — LYRM2, TRPM7 и C1R — еще больше способствуют прогрессированию ГЦР, усиливая метаболическую перестройку, зависимую от HIF-1α.

В гипоксической (с низким содержанием кислорода) микроокружении опухоли при ГЦР раковые клетки усиливают эффект Варбурга для производства больших количеств лактата. Этот лактат накапливается внутри клеток, обеспечивая сырье (субстрат) для лактилизации. Помимо изменения метаболизма, это также изменяет структуру хроматина и экспрессию генов — играя значительную роль в пролиферации, инвазии и метастазировании клеток ГЦР.

Лактилизация и иммунное микроокружение

Иммунное микроокружение — совокупность иммунных клеток, окружающих опухоль, — играет решающую роль в том, будет ли рак расти или уничтожен. Накопление лактата стимулирует прогрессирование опухоли, нарушая функцию иммунных клеток и привлекая иммуносупрессивные клетки.

Лактилизация гистонов влияет практически на все основные типы иммунных клеток, участвующих в борьбе с раком. Авторы суммируют эти эффекты в подробной таблице, а ключевые выводы сохранены здесь:

CD4+ Т-клетки (Т-хелперы):

• Лактат напрямую подавляет иммунные ответы, опосредованные Т-клетками, и их цитотоксическую функцию
• Он ингибирует активацию Т-клеточного рецептора (TCR) и снижает индуцирование апоптоза Т-клеток
• Сигнальные белки p38 и JNK/cJun ингибируются, блокируя пролиферацию Т-клеток
• Путь PD-1/PD-L1 усиливается, снижая противоопухолевый иммунитет
• Лактат способствует дифференцировке клеток Th17, смещая баланс иммунного ответа

CD8+ Т-клетки (Т-киллеры):

• Лактат напрямую подавляет их функцию уничтожения рака
• Он снижает утилизацию NAD и подвижность клеток
• Путь JAK-JUN ингибируется, снижая выработку цитотоксических цитокинов — химических «оружий», которые Т-клетки используют против рака
• Кислая среда (вызванная лактатом) приводит к инактивации цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL)

Макрофаги:

• Лактат снижает активацию NF-κB и секрецию цитотоксических цитокинов
• Он усиливает пути ERK-STAT3, GPR132 и Notch
• Усиливается стабилизация HIF-1α, что стимулирует поляризацию по типу M2 — переводит ассоциированные с опухолью макрофаги (TAM) в их проопухолевое, а не противоопухолевое состояние
• Противоопухолевый ответ Th1 подавляется

Дендритные клетки («учителя» иммунной системы):

• Лактат ингибирует дифференцировку моноцитов в дендритные клетки
• Он трансформирует клетки в фенотип, устойчивый к лекарственным препаратам, и снижает выработку IFN-γ
• Усиливается сигнализация GPR81, а сигнализация TLR снижается

Естественные киллеры (NK-клетки):

• Лактат нарушает активацию и метаболическую функцию NK-клеток, включая их способность проникать в опухоль (регулируемую через хемокины, такие как CCL5)
• Он предотвращает активацию ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT), снижая активность NKp46
• Сигнальный путь mTOR ингибируется, а количество иммуносупрессивных миелоидных супрессорных клеток (MDSC) увеличивается

Миелоидные супрессорные клетки (MDSC):

• Лактат усиливает их секрецию G-CSF и GM-CSF, способствуя их росту и усиливая иммуносупрессивное действие

Регуляторные Т-клетки (Tregs):

• Лактат повышает экспрессию белка FoxP3, стимулируя дифференцировку и пролиферацию Treg
• Поступление лактата в клетку (lactate entering the cell), опосредованное MCT1, поддерживает метаболизм и функцию Treg

Итог: лактилирование смещает баланс иммунной системы от атаки на опухоль к ее защите.

Как лактилизация вызывает устойчивость к лечению: ключевые выводы

Это суть обзора. Авторы подробно описывают несколько конкретных механизмов, с помощью которых лактилизация делает гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) устойчивой к определенным препаратам. Каждый пронумерованный механизм ниже представляет собой отдельный путь резистентности, обнаруженный в лабораторных моделях.

1. Устойчивость к ленватинибу: петля IGF2BP3-PCK2-SAM-m6A. В моделях ГЦК, устойчивых к ленватинибу, выявлен положительный цикл обратной связи гликолиза и лактилизации. Ленватиниб — это таргетная терапия, широко применяемая при продвинутой ГЦК. В этой петле:

1. Раковые клетки усиливают гликолиз, производя больше лактата.
2. Лактат способствует лактилизации белка IGF2BP3.
3. Лактилизованный IGF2BP3 связывается с m6A-модифицированными участками мРНК PCK2, стабилизируя ее.
4. Это активирует антиоксидантный путь PCK2-NRF2, который противодействует окислительному стрессу, который ленватиниб призван вызвать.

В результате раковые клетки выживают при лечении, которое должно их уничтожить.

2. Химиорезистентность из-за клеток рака-стволовых. Лактилизация ALDOA в позициях K230/322 приводит к диссоциации комплекса DDX17. Это усиливает способность к самообновлению стволовых клеток печени (LCSCs) — клеток, способных регенерировать опухоль, — и способствует устойчивости к химиотерапии.

3. Устойчивость к сорафенибу и SIRT3. Снижение экспрессии митохондриального фермента SIRT3 приводит к накоплению лактилизации — и это коррелирует с устойчивостью к сорафенибу, еще одному таргетному препарату первой линии для ГЦК. SIRT3 обычно действует как делилактаза (удаляющая метки лактилизации), поэтому при его низкой активности метки накапливаются.

4. Устойчивость к оксалиплатину (OXA) и 5-фторурацилу (5-Fu). В моделях химиорезистентности гистоновая лактилизация повышает экспрессию белка NEDD4. NEDD4 способствует убиквитинированию и деградации PTEN — критического гена-супрессора опухолей. Это активирует путь PI3K/AKT и в конечном итоге подавляет апоптоз (программируемую клеточную гибель), индуцированный химиотерапией. Проще говоря: химиотерапия дает раковой клетке сигнал к гибели, но путь, управляемый лактилизацией, блокирует этот сигнал.

5. Активация генов выживания. В лекарственно-устойчивых клетках ГКК повышенные уровни H3K9la и H3K56la способствуют экспрессии генов выживания GP73 и NDRG1 за счет расслабления структуры хроматина.

6. Устойчивость к сорафенибу через H3K18la. Посредствованная PYCR1 лактилизация H3K18 способствует устойчивости к сорафенибу, активируя сигнальный путь IRS1/PI3K.

7. Вклад HTR1D. Рецептор 5-гидрокситриптамина 1D (HTR1D) также способствует устойчивости к таким препаратам, как сорафениб, через путь PI3K/Akt.

8. Стабилизация некодирующих РНК. Лактилизованный IGF2BP3 усиливает инвазивную способность клеток ГЦК за счет стабилизации MALAT1, длинной некодирующей РНК (lncRNA). Этот процесс способствует ЭМТ (процессу, при котором раковые клетки становятся инвазивными). IGF2BP3, который повышается в условиях низкого содержания кислорода, также способствует ЭМТ и усиливает производство циркулярных РНК (circRNAs).

9. Митохондриальная дисфункция и энергетический стресс. Лактилизация AK2 в позиции K28 ингибирует его ферментативную активность, что приводит к нарушению синтеза АТФ (энергии). Этот энергетический дисбаланс активирует путь AMPK/mTOR, который, в свою очередь, способствует пролиферации и метастазированию клеток ГЦК.

В совокупности эти механизмы, опосредованные лактилизацией, существенно ограничивают клиническую эффективность таргетных препаратов и схем химиотерапии при ГЦК.

Ключевые пути в производстве лактата: PI3K/Akt/mTOR и HIF-1α

Чтобы понять, как накапливается лактилизация, необходимо разобраться в путях, производящих ее сырье — лактат. В обзоре они описаны подробно.

Сигнальный путь PI3K/Akt широко признан способствующим развитию опухолей пищеварительной системы. Семейство ферментов PI3K имеет три подтипа с различными функциями:

• PI3K класса I генерирует PIP3, регулируя рост и метаболизм клеток.
• PI3K класса II активирует сигнальный путь AKT посредством синтеза PIP2.
• PI3K классов II и III вместе производят PI3P, который участвует в транспорте мембран и аутофагии (клеточном рециклировании).

Активация пути PI3K/AKT/HIF-1α тесно связана с усилением инвазивности опухоли. Исследования Вэй и коллег при раке эндометрия показали, как гистоновая лактилизация регулирует опухоли через этот путь: она повышает уровень USP39, который затем взаимодействует с PGK1, ускоряя активацию пути PI3K/AKT/HIF-1α. PGK1, ключевой гликолитический фермент, выполняет скрытую вторую функцию — действует как протеинкиназа, стабилизируя HIF-1α посредством фосфорилирования, что помогает опухолевым клеткам выживать в условиях низкого содержания кислорода.

mTOR является ключевым регулятором в пути PI3K/Akt/mTOR, контролируя его через положительные и отрицательные обратные связи. После активации mTOR белок S6K, находящийся на нижестоящем уровне, может снижать активность PI3K, ослабляя весь путь и подавляя опухолевую активность — это встроенный тормоз.

AMPK (протеинкиназа, активируемая аденозинмонофосфатом) играет уравновешивающую роль. Исследователи обнаружили, что повышенный уровень молочной кислоты при ГЦР может инактивировать AMPK, ускоряя инвазию опухоли. С другой стороны, высокое накопление лактата может снижать активность mTORC1 за счет активации AMPK, косвенно ослабляя путь PI3K/Akt/mTOR.

HIF-1α — один из основных механизмов, с помощью которого опухоли адаптируются к окружающей среде, и он является ключевым нижестоящим эффектором пути PI3K/AKT. Гипоксия (низкое содержание кислорода) в микроокружении опухоли является основным триггером активации HIF-1α:

1. Гипоксия предотвращает гидроксилирование пролина на HIF-1α.
2. Это препятствует связыванию супрессора опухолей pVHL с HIF-1α.
3. HIF-1α больше не маркируется для деградации, поэтому он накапливается.

Другие стимуляторы — инсулин, инсулиноподобный фактор роста 1, эпидермальный фактор роста и ангиотензин II — также могут повышать уровень HIF-1α.

После активации HIF-1 влияет на прогрессирование опухоли в основном через два механизма: повышение уровня фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) для стимулирования роста кровеносных сосудов (ангиогенеза) и повышение уровня эритропоэтина для стимуляции выработки эритроцитов. Оба процесса увеличивают поставку кислорода и питательных веществ к опухоли. HIF-1 также напрямую повышает уровень переносчиков глюкозы и ферментов, связанных с гликолизом, — особенно гексокиназы, пируватдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы, — усиливая аэробный гликолиз и подавляя окислительное фосфорилирование.

И здесь замыкается цикл: молочная кислота, вырабатываемая в ходе гликолиза, действует обратно на опухолевые клетки через пути PI3K/AKT/AMPK, формируя регуляторный цикл «метаболизм–путь–микроокружение».

Резистентность к иммунотерапии и открытие MOESIN

Иммунотерапия — особенно препараты, блокирующие контрольную точку PD-1/PD-L1, — кардинально изменила лечение многих видов рака, но она помогает не всем пациентам с ГЦР. В данном обзоре раскрывается специфический механизм лактилизации, лежащий в основе неудач иммунотерапии.

Регуляторные Т-клетки (Treg) — это иммунные клетки, которые обычно предотвращают чрезмерную реакцию иммунной системы, но при раке они защищают опухоль от атаки. Treg используют гибкие метаболические стратегии для выживания в различных условиях и, по-видимому, применяют лактилизацию как альтернативный источник энергии для выполнения своих иммуносупрессивных функций.

Ключевое открытие заключается в следующем: лактат в микроокружении опухоли усиливает супрессорную функцию Treg за счет индукции лактилизации белка MOESIN, и это напрямую снижает эффективность терапии анти-PD-1.

Клинические данные особенно примечательны. Исследователи сравнили Treg у пациентов с ГЦР, ответивших на терапию анти-PD-1, с Treg у пациентов, устойчивых к лечению. Уровень лактилизации MOESIN в Treg у пациентов, ответивших на лечение, был значительно ниже, чем у пациентов с резистентностью. Другими словами, уровень лактилизации в иммунных клетках пациента теоретически может предсказать, будет ли эффективна для него иммунотерапия.

Повышенное производство лактата стимулирует активацию PD-1+ Treg, существенно увеличивая вероятность неудачи иммунотерапии.

Здесь также важны ассоциированные с опухолью макрофаги (TAM). TAM бывают двух основных типов: M1-макрофаги (борющиеся с опухолью) и M2-макрофаги (способствующие развитию опухоли). Лактилизация способствует поляризации TAM в сторону M2 за счет активации оси HIF1α/IL-10, что, в свою очередь, подавляет противоопухолевую активность CD8+ Т-клеток. В обзоре сообщается, что ингибиторы, нацеленные на LDHA, могут обратить вспять этот иммуносупрессивный фенотип и повысить эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек — стратегия, которая уже находится в стадии изучения.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Авторы описывают несколько перспективных терапевтических стратегий, основанных на результатах данного исследования. Хотя большинство из них находятся на доклинической стадии, они указывают на будущие варианты лечения.

1. Восстановление чувствительности к препаратам с помощью ингибиторов метаболизма. Ингибитор гликолиза 2-DG снижает внутриклеточный уровень лактата и обращает вспять аномальную экспрессию генов, опосредованную H3K56la, тем самым восстанавливая чувствительность к ленватинибу. Также показано, что он снижает продукцию лактилированных белков и обращает вспять процесс ЭМТ.

2. Воздействие на транспорт лактата. AZD3965, нацеленный на переносчик лактата MCT1, упоминается в качестве терапевтического варианта — как монотерапии, так и в комбинации — для восстановления чувствительности к препаратам за счет прекращения поступления лактата, необходимого для лактилирования.

3. Активация SIRT3. Поскольку SIRT3 удаляет метки лактилирования, активаторы SIRT3 могут обращать вспять лактилирование и восстанавливать чувствительность к препаратам, что особенно актуально при резистентности к сорафенибу, когда уровень SIRT3 снижен.

4. Ингибиторы, нацеленные на LDHA. Они могут обращать вспять иммуносупрессивный фенотип, обусловленный макрофагами M2, и повышать эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек.

5. Персонализированное прогнозирование с помощью модели LMRG. Авторы описывают модель стратификации пациентов под названием LMRG, построенную на основе сигнатур модификаций лактилированием. Эта модель объединяет профили экспрессии генов — включая ACACA и MRPL3 — для прогнозирования индивидуального ответа на лечение. Это представляет собой шаг в сторону прецизионной медицины: использование специфического профиля лактилирования пациента для выбора правильного лечения.

В обзоре также подчеркивается, что гены и модели, связанные с лактилированием, могут прогнозировать эффективность терапии для конкретного пациента, что делает лактилирование потенциальным предиктивным биомаркером.

Что это означает для пациентов: В будущем врач может измерить уровень лактилирования или экспрессию генов, связанных с лактилированием, в образце биопсии, чтобы предсказать, подействует ли такой препарат, как ленватиниб, сорафениб или иммунотерапия, — и если нет, добавить лекарство для «перезагрузки» баланса лактилирования и восстановления эффективности препарата.

Ограничения данного исследования

Авторы тщательно отмечают важные ограничения. Текущее терапевтическое воздействие на эффект Варбурга остается незрелым; доклинические и клинические испытания еще не были широко проведены или переведены в клиническую практику.

Специфические детекторы лактилирования все еще ограничены, что сдерживает исследования. И хотя многие механизмы были выявлены в лабораторных моделях и исследованиях на животных, существует дефицит препаратов, которым удалось успешно перейти от экспериментальных исследований к одобренному клиническому применению.

Кроме того, большинство описанных специфических механизмов резистентности — таких как петля IGF2BP3-PCK2 при резистентности к ленватинибу или лактилирование ALDOA при самообновлении стволовых клеток — были продемонстрированы в клеточных линиях и моделях на животных. Перенос этих данных на пациентов потребует тщательно спланированных клинических испытаний, чтобы подтвердить, что эти пути ведут себя так же у людей и что их таргетирование является как безопасным, так и эффективным.

Рекомендации для пациентов

Данное исследование находится на лабораторной и ранней клинической стадии, поэтому оно еще не приводит к немедленным изменениям в повседневной онкологической практике. Однако пациенты с ГЦР могут предпринять значимые шаги, основываясь на этих знаниях:

1. Обсудите с вашим онкологом метаболизм, связанный с лактатом. Если вы лечитесь ленватинибом, сорафенибом, оксалиплатином или иммунотерапией анти-PD-1, спросите, отслеживает ли ваша лечебная команда маркеры, связанные с метаболизмом и резистентностью. Некоторые онкологические центры начинают использовать биомаркеры резистентности при планировании лечения.
2. Спросите о клинических испытаниях. Поскольку терапии, нацеленные на лактилирование (такие как 2-DG, AZD3965, активаторы SIRT3 и ингибиторы LDHA), находятся в стадии клинической разработки, узнайте, есть ли какие-либо соответствующие испытания в вашем лечебном центре.
3. Помните, что резистентность к препаратам — это не личная неудача. Резистентность при ГЦР обусловлена биологическими механизмами — включая описанные здесь пути лактилирования, — а не тем, что пациент сделал или не сделал. Новые исследования активно работают над решением этой проблемы.
4. Учитывайте факторы образа жизни. Основные предотвратимые причины ГЦР — хроническая инфекция вирусом гепатита B и чрезмерное употребление алкоголя — хорошо установлены. Если у вас есть гепатит B, противовирусное лечение и регулярный мониторинг имеют решающее значение. Ограничение употребления алкоголя защищает здоровье печени.
5. Знайте, что исследования продвигаются быстро. Область лактилирования была открыта относительно недавно и развивается стремительно. То, что сегодня является экспериментальным, может стать стандартом лечения в течение нескольких лет. Оставаться в курсе событий — при руководстве вашей медицинской команды — очень ценно.

Часто задаваемые вопросы

Что такое лактилизация и как она связана с раком печени?

Лактилизация — это недавно открытая модификация белков, при которой лактат присоединяется к белкам. При гепатоцеллюлярной карциноме лактат вырабатывается в десять раз быстрее нормы. Эта метка изменяет процесс считывания генов и может стимулировать рост опухоли, ее распространение и устойчивость к лечению. Более высокие уровни лактилизации связаны с более высокой степенью злокачественности опухоли и худшим прогнозом.

Почему рак печени становится устойчивым к таким препаратам, как ленватиниб или сорафениб?

Устойчивость может возникать через механизмы, обусловленные лактилизацией. Например, в лабораторных моделях лактилизация белка IGF2BP3 стабилизирует мРНК PCK2, активируя антиоксидантный путь, который помогает раковым клеткам выживать под воздействием ленватиниба. При устойчивости к сорафенибу снижение уровня фермента SIRT3 приводит к накоплению лактилизационных меток. Эти механизмы ограничивают эффективность таргетных препаратов и химиотерапии.

Существуют ли методы лечения, способные обратить вспять устойчивость, связанную с лактилизацией?

В доклинических исследованиях тестируется несколько стратегий. Ингибитор гликолиза 2-DG снижает уровень лактата и обращает вспять лактилизацию, восстанавливая чувствительность к ленватинибу в лабораторных моделях. AZD3965 нацелен на транспорт лактата. Активаторы SIRT3 удаляют лактилизационные метки. Ингибиторы LDHA могут усиливать иммунотерапию. Эти подходы еще не одобрены для клинического применения и требуют дальнейших испытаний.

Могут ли уровни лактилизации предсказать, подействует ли на меня иммунотерапия?

Исследования показывают, что лактилизация белка MOESIN в регуляторных Т-клетках может предсказывать ответ на иммунотерапию. В сравнительном анализе у пациентов, ответивших на терапию анти-PD-1, уровни лактилизации MOESIN были значительно ниже, чем у тех, кто был устойчив к лечению. Это все еще экспериментальные данные, но они указывают на возможность использования лактилизации в качестве предиктивного биомаркера в будущем.

Что представляет собой модель LMRG и как она может помочь в выборе лечения?

Модель LMRG — это инструмент стратификации пациентов, основанный на сигнатурах модификаций лактилизацией. Она объединяет профили экспрессии генов, включая ACACA и MRPL3, для прогнозирования индивидуального ответа на лечение. Это представляет собой шаг в сторону прецизионной медицины, где профиль лактилизации пациента может направлять выбор наиболее подходящей терапии. Однако она еще не используется в рутинной практике.

Каковы ограничения этих исследований лактилизации при раке печени?

Большинство выводов получены из лабораторных моделей и исследований на животных, а не из клинических испытаний на людях. Терапевтическое воздействие на эффект Варбурга все еще находится на ранней стадии, а специфические детекторы лактилизации ограничены. Существует дефицит препаратов, которые успешно перешли от экспериментальных исследований к одобренному клиническому применению. Необходимы клинические испытания для подтверждения безопасности и эффективности у пациентов.

Что я могу сделать сейчас, если у меня продвинутая стадия рака печени и я беспокоюсь об устойчивости?

Обсудите с вашим онкологом метаболизм, связанный с лактатом, особенно если вы принимаете ленватиниб, сорафениб, оксалиплатин или проходите иммунотерапию. Спросите, отслеживает ли ваша лечебная команда маркеры устойчивости. Уточните наличие клинических испытаний терапий, нацеленных на лактилизацию. Поймите, что устойчивость обусловлена биологическими механизмами, а не личной неудачей. Учитывайте гепатит B и употребление алкоголя, так как это основные предотвратимые причины.

Когда пациенту с продвинутой стадией гепатоцеллюлярной карциномы, переставшей отвечать на ленватиниб или сорафениб, следует seek second opinion?

Второе мнение стоит рассмотреть, когда продвинутая гепатоцеллюлярная карцинома перестает отвечать на препарат первой линии, такой как ленватиниб или сорафениб, или когда подозревается устойчивость. Устойчивость может быть первичной, когда рак никогда не отвечает на лечение, или приобретенной, когда он сначала отвечает, а затем перестает. Пути, обусловленные лактилизацией, включая снижение SIRT3 и цикл IGF2BP3-PCK2, являются одними из механизмов, стоящих за этим. Второе мнение может помочь оценить, релевантны ли маркеры, связанные с метаболизмом, или клинические испытания терапий, нацеленных на лактилизацию. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источниках

Original article title: Mechanisms of lactylation modification in hepatocellular carcinoma treatment resistance.

Authors: Zhu Y, Wang Z, Xi H, Lu W, Sun M, Lin X.

Publication: Gastroenterology Report, 2026, Volume 14, Article goag003. Published by Oxford University Press and Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University. Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License.

DOI: https://doi.org/10.1093/gastro/goag003

Received: July 13, 2025 | Revised: November 16, 2025 | Accepted: November 27, 2025

Примечание: Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Она предназначена только для образовательных целей и не является медицинской рекомендацией. Пациентам следует проконсультироваться со своей медицинской командой для получения рекомендаций, специфичных для их ситуации. Авторы оригинального обзора внесли равный вклад; Инань Чжу и Цзыюэ Ван являются соавторами-первоавторами.