Иммунотерапия при раке молочной железы: современные методы лечения и прорывные достижения

Содержание

• Основные тезисы
• Введение: Почему иммунотерапия имеет значение
• Как иммунотерапия борется с раком
• Иммунотерапия при трижды негативном раке молочной железы (TNBC)
• Иммунотерапия при гормонально-рецепторположительном раке молочной железы
• Что это значит для пациентов
• Текущие проблемы и ограничения
• Рекомендации для пациента
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Добавление пембролизумаба к химиотерапии улучшает результаты лечения для пациентов с тройным негативным раком молочной железы.
• Польза иммунотерапии зависит от экспрессии PD-L1 и других биомаркеров.
• При ранней стадии TNBC комбинация пембролизумаба с химиотерапией снижает риск рецидива на 37%.
• При метастатическом TNBC пембролизумаб увеличивает продолжительность жизни почти на 7 месяцев у пациентов с положительной экспрессией PD-L1.
• Иммунотерапия может удвоить уровень патологического полного ответа при высоком риске HR+ рака молочной железы.

Введение: почему важна иммунотерапия

Рак молочной железы остается второй по распространенности причиной смерти от онкологических заболеваний в Соединенных Штатах, несмотря на достижения в области диагностики и лечения. Частота заболеваемости растет, особенно среди женщин моложе 50 лет. Традиционные методы терапии не одинаково эффективны для всех подтипов, которые включают:

• HR+/HER2- (гормон-рецептор-положительный, HER2-отрицательный): 65% случаев
• HER2-положительный: Встречается реже
• Тройной отрицательный рак молочной железы (TNBC): Не имеет рецепторов к эстрогену, прогестерону и HER2

TNBC особенно агрессивен: у пациентов с ранней стадией заболевания частота отдаленных рецидивов в течение 3 лет составляет 30–35%, а 5-летняя выживаемость — всего 64%. Иммунотерапия, которая использует собственную иммунную систему для борьбы с раком, произвела революцию в лечении меланомы и рака легких, но пришла в онкологию молочной железы позже. В 2021 году пембролизумаб стал первой одобренной FDA иммунотерапией для TNBC, применяемой совместно с химиотерапией. Этот обзор объясняет, как работают эти методы лечения, какие пациенты получают от них наибольшую пользу, и ключевые результаты клинических испытаний, формирующие современную практику.

Как иммунотерапия действует против рака

Препараты иммунотерапии, называемые ингибиторами контрольных точек иммунитета (ICIs), блокируют такие белки, как PD-1 или PD-L1, которые раковые клетки используют для «маскировки» от иммунных клеток. В норме, когда PD-L1 на раковых клетках связывается с PD-1 на Т-клетках (одном из типов иммунных клеток), он посылает сигнал «выключения». ICIs предотвращают это связывание, позволяя Т-клеткам распознавать и уничтожать раковые клетки.

Комбинирование ICIs с химиотерапией повышает эффективность. Химиотерапия убивает раковые клетки, высвобождая опухолевые белки, которые предупреждают иммунную систему. Затем ICIs активируют Т-клетки для атаки оставшихся раковых клеток. Однако эта активация может вызвать иммуноопосредованные побочные эффекты (irAEs), при которых иммунная система атакует здоровые ткани. Они варьируются от кожных высыпаний до тяжелых аутоиммунных состояний и возникают у 7–82% пациентов в зависимости от схемы лечения.

Используются три основных типа ICIs:

• Ингибиторы PD-1: ниволумаб, пембролизумаб
• Ингибиторы PD-L1: атезолизумаб, дурвалумаб
• Ингибитор CTLA-4: ипилимумаб

Иммунотерапия при тройном отрицательном раке молочной железы (TNBC)

TNBC не имеет мишеней для гормональной терапии, что делает химиотерапию основным методом лечения до появления иммунотерапии. TNBC часто реагирует на ICIs из-за высокой опухолевой мутантной нагрузки (TMB), которая создает больше мишеней для иммунных клеток. Наибольшая польза наблюдается при раннем начале лечения.

Ранняя стадия TNBC

Для TNBC II–III стадии добавление пембролизумаба к неоадъювантной (предоперационной) химиотерапии стало стандартом. Ключевые исследования:

• KEYNOTE-522 (1 174 пациента): Пембролизумаб + химиотерапия увеличили частоту патологического полного ответа (pCR) с 51% до 65%. Через 5 лет выживаемость без событий (без рецидивов/прогрессирования) составила 81,3% по сравнению с 72,3% при химиотерапии в монорежиме — снижение риска на 37%.
• IMpassion031 (333 пациента): Атезолизумаб + химиотерапия улучшили pCR с 41% до 58%.
• I-SPY2 (114 пациента): Пембролизумаб + химиотерапия удвоили частоту pCR (60% против 20%).

Пациенты, достигшие pCR, имели лучшие долгосрочные результаты. Тяжелые иммуноопосредованные побочные эффекты наблюдались у 9–82% пациентов во всех исследованиях.

После лечения и продвинутая тройная отрицательная РМЖ

Для пациентов с остаточным заболеванием после неоадъювантной терапии:

• Пембролизумаб демонстрирует эффективность, особенно у пациентов с умеренным остаточным количеством раковых клеток (84% выживаемости в течение 3 лет против 30% при высоком уровне остаточного заболевания).
• Atezolizumab не показал эффективности в исследовании IMpassion030: отсутствие улучшения выживаемости по сравнению с одной только химиотерапией (безрецидивная выживаемость 12.8% против 11.4%).

При метастатическом ТНБК (847–943 пациента в различных исследованиях):

• KEYNOTE-355: пембролизумаб + химиотерапия улучшили выживаемость у пациентов с положительным статусом PD-L1 (CPS ≥10): медиана общей выживаемости (OS) 23,0 против 16,1 месяца; выживаемость без прогрессирования (PFS) 9,7 против 5,6 месяца.
• IMpassion130: Атезолизумаб + химиотерапия продлили БВ (7,2 против 5,5 месяцев), но не ОВ в целом. У подгрупп с положительным статусом PD-L1 наблюдалось улучшение ОВ (25,4 против 17,9 месяца).
• IMpassion131: Атезолизумаб + паклитаксел не показали пользы (БВ 5,7 против 5,6 месяцев).

Статус PD-L1 имеет решающее значение: только пациенты с положительным статусом PD-L1 последовательно получают пользу. Тяжелые иммунно-опосредованные побочные эффекты возникли у 5,3–7,5% пациентов.

Иммунотерапия при гормонорецептор-положительном раке молочной железы

РМЖ HR+/HER2- менее иммуногенен, но приносит пользу пациентам с высоким риском (например, с высоким индексом пролиферации Ki-67). Два крупных исследования показывают перспективы:

• KEYNOTE-756 (1,278 пациентов): пембролизумаб + неоадъювантная химиотерапия удвоили показатели pCR (24.3% против 15.6%). У пациентов с низким уровнем рецепторов эстрогена (ER 1–9%) наблюдался наибольший прирост (59% против 30.2%). Побочные эффекты ≥3 степени: 52.5% против 46.4%.
• CheckMate 7FL (521 пациентов): Nivolumab + chemo увеличил pCR с 13,8% до 24,5%. Пациенты с положительным статусом PD-L1 (CPS ≥1) получили наибольшую пользу (44,3% против 20,2%). Тяжелые побочные эффекты: 35% против 32%.

Эти результаты указывают на то, что иммунологическая терапия может стать вариантом лечения агрессивной HR+ формы заболевания, хотя необходимы дополнительные исследования.

Что это значит для пациентов

Комбинации иммунологической терапии трансформируют лечение определенных подтипов рака молочной железы:

• Триногативный рак молочной железы (ТНРМЖ) на ранней стадии: применение пембролизумаба в сочетании с химиотерапией перед операцией снижает риск рецидива на 37% и в настоящее время является стандартом лечения для II-III стадии.
• Метастатическая тройная отрицательная РМЖ: Пембролизумаб + химиотерапия продлевают выживаемость у пациентов с положительным статусом PD-L1 почти на 7 месяцев.
• Высокорисковая HR+ форма заболевания: Иммунологическая терапия может удвоить частоту пКР при добавлении к химиотерапии.

Такие биомаркеры, как PD-L1 (определяемый с помощью биопсии опухоли), имеют важное значение для выявления пациентов, которым, скорее всего, поможет терапия. Наибольшую пользу получают пациенты с «иммунно-горячими» опухолями (высоким уровнем TILs, TMB или PD-L1).

Текущие проблемы и ограничения

Несмотря на достигнутый прогресс, существуют ключевые ограничения:

• Зависимость от биомаркеров: Стабильный ответ наблюдается только у пациентов с тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ), у которых выявлена экспрессия PD-L1. Надежные биомаркеры для гормонозависимого заболевания все еще изучаются.
• Побочные эффекты: Иммуноопосредованные нежелательные явления (например, дисфункция щитовидной железы, колит) возникают у до 82% пациентов и требуют применения кортикостероидов или временной приостановки лечения.
• Неотвеченные вопросы: Польза при ТНРМЖ с отрицательным статусом PD-L1, оптимальные схемы послеоперационного лечения и терапия ранних рецидивов (<6 месяцев после завершения лечения) остаются неясными.
• Несоответствия в исследованиях: атезолизумаб показал успех в сочетании с nab-paclitaxel (IMpassion130), но не показал эффективности в сочетании с paclitaxel (IMpassion131), что подчеркивает чувствительность к протоколу.

Рекомендации для пациента

Основываясь на текущих данных:

1. Обсудите тестирование на биомаркеры: запросите тестирование на PD-L1 (показатель CPS), TILs или TMB, если у вас диагностирован трижды негативный рак молочной железы (TNBC) или гормонозависимый рак молочной железы (HR+) высокого риска.
2. Для ранней стадии ТНРМЖ: Спросите о возможности применения пембролизумаба в комбинации с химиотерапией до операции, особенно при II–III стадиях.
3. При метастатическом тройном отрицательном раке молочной железы (TNBC): при наличии экспрессии PD-L1 комбинация пембролизумаб + химиотерапия является вариантом первой линии терапии.
4. Следите за побочными эффектами: немедленно сообщайте о появлении сыпи, диареи или одышки — своевременное лечение помогает предотвратить осложнения.
5. Рассмотрите возможность участия в клинических исследованиях: Изучаются новые комбинации ингибиторов контрольных точек иммунитета (например, с антитело-лекарственными конъюгатами) для резистентных случаев.

Часто задаваемые вопросы

Что такое иммунотерапия при раке молочной железы?

Иммунотерапия использует препараты, называемые ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, чтобы блокировать такие белки, как PD-L1, которые раковые клетки используют для того, чтобы скрываться от иммунных клеток. Это позволяет Т-клеткам распознавать и уничтожать раковые клетки. Часто она сочетается с химиотерапией для повышения эффективности. Основными типами являются ингибиторы PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) и ингибиторы PD-L1 (atezolizumab, durvalumab).

Кто подходит для иммунотерапии при раке молочной железы?

Возможность применения зависит от подтипа рака молочной железы и статуса биомаркеров. При тройном негативном раке молочной железы иммунотерапия одобрена для ранней стадии (II–III) и метастатического заболевания с положительным статусом PD-L1. При гормонозависимом, HER2-негативном раке молочной железы она может быть полезна пациентам высокого риска с высоким показателем Ki-67 или низкой экспрессией рецепторов эстрогена. Тестирование на PD-L1 является обязательным.

Почему рак молочной железы возвращается после иммунотерапии?

Иммунотерапия не помогает всем пациентам. Польза зависит от биомаркеров, таких как экспрессия PD-L1; пациенты с отрицательным статусом PD-L1 могут не ответить на лечение. Кроме того, некоторые опухоли могут развивать резистентность или иметь низкую мутационную нагрузку опухоли. В статье отмечается, что при ТНРМЖ с отрицательным статусом PD-L1 польза остается неясной, а оптимальные послеоперационные схемы все еще изучаются.

Что такое патологический полный ответ (пПО) и почему он важен при лечении рака молочной железы?

Патологический полный ответ (пПО) означает отсутствие раковых клеток в ткани, удаленной во время операции после неоадъювантного (предоперационного) лечения. В клинических испытаниях добавление иммунотерапии к химиотерапии значительно повышало частоту достижения пПО — например, с 51% до 65% при раннем стадийном тройном негативном раке молочной железы. Достижение пПО связано с лучшими долгосрочными результатами, такими как снижение риска рецидива.

Как долго обычно длится иммунотерапия при раке молочной железы?

В статье не указаны точные продолжительности курсов иммунотерапии. В ней основное внимание уделяется добавлению иммунотерапии к химиотерапии перед операцией (неоадъювантно) и при метастатическом заболевании. При раннем стадийном тройном негативном раке молочной железы пембролизумаб назначается вместе с химиотерапией до операции, а при метастатических случаях с положительным статусом PD-L1 он комбинируется с химиотерапией в качестве терапии первой линии. Конкретные графики лечения может предоставить ваша онкологическая команда.

Какие наиболее распространенные побочные эффекты вызывает иммунотерапия при раке молочной железы и как они управляются?

Иммунотерапия может вызывать побочные эффекты, связанные с иммунитетом, когда иммунная система атакует здоровые ткани, начиная от сыпи до тяжелых аутоиммунных состояний. Они возникают у 7–82% пациентов в зависимости от схемы лечения. Тяжелые побочные эффекты сообщаются у 5,3–7,5% пациентов с метастазами и до 52,5% в испытаниях на ранних стадиях. Управление включает применение стероидов или приостановку лечения, а пациенты должны немедленно сообщать о таких симптомах, как сыпь, диарея или одышка.

Что означает положительный статус PD-L1 и почему он важен для иммунотерапии?

PD-L1 — это белок на раковых клетках, который помогает им скрываться от иммунной системы. Тестирование на PD-L1 (с использованием индекса CPS) выявляет пациентов, которые с большей вероятностью получат пользу от иммунотерапии. При метастатическом тройном негативном раке молочной железы только пациенты с положительным статусом PD-L1 последовательно получают пользу — например, пембролизумаб продлил выживаемость почти на 7 месяцев у пациентов с CPS≥10. У пациентов с HR+ заболеванием пациенты с положительным статусом PD-L1 также показали более значительные улучшения.

Когда пациенту с тройным негативным раком молочной железы следует получить второе мнение о иммунотерапии?

Пациенту с ранним стадийным (стадия II–III) тройным негативным раком молочной железы следует рассмотреть возможность получения второго мнения при решении вопроса о добавлении пембролизумаба к неоадъювантной химиотерапии, поскольку эта комбинация показала снижение риска рецидива на 37%. При метастатическом заболевании второе мнение ценно, если статус PD-L1 положительный, поскольку пембролизумаб в сочетании с химиотерапией продлил выживаемость почти на 7 месяцев у пациентов с CPS≥10. Пациентам с опухолями со статусом PD-L1-негативным или тем, кто рассматривает иммунотерапию при HR+ заболевании, также может быть полезно получить второе мнение, поскольку польза менее очевидна. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Immunotherapy in Breast Cancer
Authors: Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
Publication: International Journal of Molecular Sciences (2024), Volume 25, Issue 14
DOI: 10.3390/ijms25147517

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Всегда консультируйтесь со своей медицинской командой за персональными медицинскими рекомендациями.