Предшественники рака поджелудочной железы: как начинаются ранние поражения, прогрессируют и могут быть предотвращены до развития рака

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно: проблема рака поджелудочной железы
• Два типа предшественников: PanIN и IPMN
• Поражения PanIN: микроскопические образования в протоках поджелудочной железы
• IPMN: более крупные предраковые поражения, похожие на кисты
• Предотвращение рака до его начала
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Рак поджелудочной железы встречается редко, поэтому скрининг не рекомендуется всем; только лица из группы высокого риска со сильной семейной историей или определенными наследственными мутациями должны рассматривать возможность наблюдения.
• PanIN являются микроскопическими и невидимыми на снимках, в то время как IPMN — это более крупные кисты, видимые при визуализации; около 85% рака поджелудочной железы развивается из PanIN.
• Большинство IPMN никогда не становятся раком, но внутрипротоковые IPMN несут риск злокачественного перерождения до 65%, что часто требует хирургического вмешательства.
• У лиц из группы высокого риска количество PanIN может быть в 17 раз больше, а количество дисплазия высокой степени PanIN — почти в 5 раз больше, что поддерживает скрининг с помощью магнитно-резонансная томография или эндоскопической ультразвуковой диагностики.
• Новые технологии, такие как жидкостная биопсия и машинное обучение, являются перспективными, но еще не доступны в клинической практике для выявления предраковых состояний высокой степени.

Почему это исследование важно: Проблема рака поджелудочной железы

Протоковый аденокарцинома (PDAC) поджелудочной железы, наиболее распространенная форма рака поджелудочной железы, является разрушительным заболеванием с крайне неблагоприятным общим прогнозом. Статистика обнадеживает. Даже когда рак обнаруживается на ранней стадии — пока он остается локализованным и не распространился — пятилетняя выживаемость составляет всего 44%. Это означает, что более половины пациентов с кажущимся "ранним" заболеванием не проживут пять лет.

Почему рак поджелудочной железы так опасен даже при раннем обнаружении? Исследователи объясняют, что способность к распространению (метастазированию) развивается относительно рано в ходе прогрессирования заболевания. В отличие от некоторых видов рака молочной железы, щитовидной железы или простаты, где удаление локализованной опухоли может быть достаточным для обеспечения долгосрочного выживания, рак поджелудочной железы несет значительный риск даже на локализованной стадии.

Здесь на сцену выходит концепция перехвата рака. Перехват рака означает выявление предракового состояния и его остановку до того, как оно станет инвазивным раком, угрожающим жизни пациента. Для рака поджелудочной железы наиболее эффективные стратегии перехвата должны происходить на стадии предшественника — до развития инвазивного заболевания.

Считается, что подавляющее большинство случаев рака поджелудочной железы (около 85%) возникает из одного из двух основных типов предшествующих поражений:

• Внутрипротоковая папиллярная неоплазия (PanIN) — микроскопические поражения внутри мелких протоков поджелудочной железы
• Внутрипротоковое папиллярное муцинозное новообразование (IPMN) — более крупные, часто кистоподобные образования, видимые на снимках визуализации

Хотя основные биологические механизмы этих предшественников хорошо изучены, практические стратегии их перехвата остаются сложными. Препятствия включают выявление, стратификацию риска (определение того, какие поражения действительно опасны) и поиск способов вмешательства без причинения значительного вреда. В отличие от удаления полипа толстой кишки, операции на поджелудочной железе несут существенно больший риск и побочные эффекты.

Два типа предшественников: PanIN и IPMN

Эти два типа предшественников ведут себя по-разному в важных аспектах. IPMN радиологически обнаруживаются — то есть их можно увидеть на КТ или МРТ снимках. PanIN, однако, по определению являются микроскопическими, что делает их практически невидимыми при визуализации. Большинство PanIN, независимо от степени дисплазии, в настоящее время можно идентифицировать только путем исследования образцов ткани под микроскопом после их удаления.

Микроскопический характер PanIN создает ряд серьезных проблем. Во-первых, даже у пациентов группы высокого риска, проходящих обследование с помощью эндоскопического ультразвукового исследования (EUS) или магнитно-резонансной томографии (MRI), большинство PanIN останутся невыявленными. Во-вторых, исследователи не могут легко отследить естественное прогрессирование PanIN с течением времени у живых пациентов, поскольку эти поражения обычно можно изучать только в фиксированные моменты времени после хирургического удаления. В-третьих, низкостепенные предраковые образования поджелудочной железы на удивление часто встречаются в общей популяции, однако большинство из них никогда не перерастают в рак, что крайне затрудняет принятие решения о необходимости медицинского вмешательства.

Анатомия поджелудочной железы добавляет еще один уровень сложности. Поджелудочная железа расположена глубоко в брюшной полости, окруженная жизненно важными органами и крупными кровеносными сосудами. Процедуры на поджелудочной железе несут гораздо больший риск осложнений, чем, например, удаление полипа толстой кишки во время рутинной колоноскопии. Это еще больше подчеркивает необходимость выявления тех поражений, которые действительно являются высоко рисковыми и действительно заслуживают вмешательства, а не лечения каждого предшественника.

Поражения PanIN: Микроскопические образования в протоках поджелудочной железы

Что такое PanIN и откуда они берутся?

PanIN были впервые описаны более 100 лет назад исследователем по имени Хюльст. Это микроскопические неопластические (аномально растущие) поражения, возникающие в протоках поджелудочной железы. Они характеризуются муцинозным эпителием — выстилкой из клеток, вырабатывающих слизь, с различной степенью дисплазии (аномального внешнего вида и роста клеток).

По определению, PanIN имеет размер менее 0,5 см (около одной пятой дюйма) в самом длинном измерении на стандартном препарате ткани. Однако недавние 3D-реконструкции тканей поджелудочной железы человека поставили это определение под сомнение. Сложная ветвящаяся архитектура PanIN затрудняет точное определение их истинного размера и формы в стандартных 2D-срезах. Некоторые поражения, которые выглядят маленькими в двух измерениях, на самом деле могут быть гораздо больше, если учитывать их полную трехмерную структуру.

Откуда берутся PanIN? Клетка происхождения все еще обсуждается. Исследования показали, что PanIN могут возникать из двух возможных источников:

• Существующие протоковые клетки (клетки, которые обычно выстилают протоки поджелудочной железы)
• Фокусы ацинарно-протоковой метаплазии (ADM) — процесс, при котором ацинарные клетки, обычно вырабатывающие пищеварительные ферменты, трансформируются в протокоподобные клетки

Недавние данные преимущественно поддерживают второй вариант. Эпигенетическое профилирование (изучение химических модификаций, включающих или выключающих гены без изменения последовательности ДНК) показывает, что PanIN имеют промежуточный профиль метилирования — находящийся где-то между нормальными протоками и полным раком поджелудочной железы — и более похожи на ацинарные клетки, чем на протоковые. Это поддерживает идею о том, что PanIN часто начинаются в контексте ADM.

Модели на мышах также выявили два различных пути возникновения рака поджелудочной железы. При одном пути рак поджелудочной железы развивается из PanIN, производных ацинарных клеток. При другом пути дуктальные эпителиальные клетки непосредственно превращаются в рак поджелудочной железы, не проходя через промежуточную стадию PanIN.

Как классифицируются ВПМН?

Существующие классификации основаны на консенсусе Балтиморской встречи 2014 года по неопластическим предраковым поражениям поджелудочной железы. Согласно этой системе, ВПМН делятся на две категории:

• ВПМН низкой степени (LG-PanIN) — в эту категорию также входят поражения, которые исторически назывались «промежуточной степенью»
• ВПМН высокой степени (HG-PanIN) — более продвинутый предшественник с выраженными клеточными изменениями

Признаки, отличающие ВПМН низкой степени от нормальной неопластической протоковой ткани, включают папиллярную или микрорапиллярную архитектуру (отростки клеток в виде пальцев), столбчатый эпителий с внутрицитоплазматической муцином (высокие клетки, содержащие слизь внутри), и легкую или отсутствующую цитологическую атипичность (аномалии клеток). Эти легкие изменения могут включать потерю полярности ядер (клетки больше не ориентированы правильно), увеличение ядер, гиперхромазию (более темное окрашивание ядер) или псевдостратификацию (ядра, уложенные на разных уровнях).

ВПМН высокой степени, напротив, демонстрируют более сложную папиллярную архитектуру с возможным образованием решетчатых структур или кисточек (паттерны, при которых клетки образуют мостиковидные или пучковидные структуры), а также выраженную цитологическую атипичность и видимую митотическую активность (активное деление клеток).

Насколько распространены ВПМН?

Распространенное мнение заключается в том, что количество ВПМН steadily увеличивается с возрастом. Недавние исследования поставили это предположение под сомнение. Примечательно, что исследование предполагаемых нормальных донорских поджелудочных желез показало, что ВПМН очень распространены даже у молодых людей.

В когорте из 46 блоков (срезов) нормальной поджелудочной железы, исследованных с помощью 3D-моделирования, исследователи во главе с Бракстонами и коллегами обнаружили высокую распространенность ВПМН низкой степени. В среднем приходилось 13 ВПМН на кубический сантиметр нормальной ткани поджелудочной железы. Это число было постоянным как в рамках всей группы исследования, так и внутри отдельных образцов.

Вот ключевая статистика для понимания: хотя считается, что примерно 85% раков поджелудочной железы возникают из ВПМН, подавляющее большинство ВПМН низкой степени никогда не прогрессируют до ВПМН высокой степени или рака. Напротив, ВПМН высокой степени встречаются гораздо реже — они обнаруживаются менее чем в 5% доброкачественных (незлокачественных) поджелудочных желез — и часто обнаружаются вместе с уже присутствующим инвазивным раком поджелудочной железы.

Исследования у лиц высокого риска (ЛВР) показывают другую картину. Одно исследование выявило более чем 17-кратное увеличение среднего числа поражений ВПМН в доброкачественных поджелудочных железах у лиц высокого риска по сравнению с контрольной группой, сопоставимой по возрасту. Другое исследование показало почти 3-кратное увеличение общего числа ВПМН — и почти 5-кратное увеличение числа ВПМН высокой степени — в поджелудочных железах пациентов с семейным раком поджелудочной железы (рак, передающийся в семьях) по сравнению с теми, у кого спорадический (не наследственный) рак поджелудочной железы. Другими словами, люди с сильной семейной историей склонны иметь гораздо больше предшественников поражений, и большая часть из них имеет высокую степень.

Молекулярные драйверы прогрессии ВПМН

Основная биология ВПМН изучалась extensively. Мутации в «горячих точках» гена KRAS (специфические, хорошо известные изменения в онкогене KRAS) признаны практически универсальным ранним событием. Фактически, выявление конкретных вариантов KRAS может помочь исследователям различать различные ВПМН в одном и том же образце ткани, хотя есть некоторые доказательства того, что одна ВПМН иногда может возникать поликлонально (из более чем одной клеточной линии).

В редких случаях ВПМН, не имеющих мутаций KRAS, альтернативными ранними драйверными мутациями являются GNAS или BRAF. По мере прогрессирования ВПМН до высокой степени появляются дополнительные изменения:

• Инактивация CDKN2A — потеря этого гена-супрессора опухолей
• Инактивация TP53 — потеря известного гена-супрессора опухолей «стража генома»
• Инактивация SMAD4 — обычно наблюдается только тогда, когда инвазивный рак уже присутствует в ассоциации с ВПМН, и редко встречается в изолированных ВПМН высокой степени

Некоторые исследования показали потерю SMAD4 в ВПМН высокой степени, но это считается поздним событием в прогрессии. Эти случаи почти всегда также содержат инвазивный рак поджелудочной железы, что вызывает возможность того, что то, что выглядит как ВПМН высокой степени, на самом деле может быть канцеризацией протоков (рост раковых клеток вдоль стенок протоков, имитирующих предшественника).

Поскольку ВПМН являются микроскопическими, исследователи исторически изучали их молекулярные особенности с помощью методов массового сбора, таких как лазерная микрохирургия (использование лазера для вырезания и сбора конкретных клеток со среза ткани), за которым следует геномный и транскриптомный анализ. Этот подход эффективен для определения общих генетических профилей и сравнения нескольких ВПМН друг с другом или с инвазивным раком. Однако массовый сбор не может легко выявить пространственно и временно определенные события, которые приводят к прогрессии только в части ВПМН низкой степени.

Что выявляют новые технологии

Недавние достижения в области пространственной транскриптомики — методов, позволяющих картировать активность генов в неповрежденной ткани с точным указанием их локализации, — позволили исследователям гораздо точнее связывать молекулярные изменения с конкретными клеточными особенностями. Теперь они могут изучать эти изменения в контексте окружающей тканевой микросреды.

Среди заметных открытий:

• Даже низкодифференцированные PanIN на генетическом уровне выглядят как рак. Карпентер и коллеги обнаружили, что в поджелудочных железах доноров спорадические PanIN демонстрируют профили экспрессии генов, во многом схожие с установленными сигнатурами, характерными для рака поджелудочной железы и для PanIN, расположенных рядом с раковыми образованиями. Это указывает на то, что даже поражения низкой степени уже могут приобретать многие признаки злокачественности.
• Экспрессия TFF1 возрастает по мере повышения степени. Белл и коллеги продемонстрировали четкое постепенное увеличение экспрессии гена TFF1, который известно быть гиперэкспрессированным как в PanIN, так и при раке поджелудочной железы, по мере прогрессирования низкодифференцированных PanIN в высокодифференцированные.
• Переход к раку изменяет сигналы. Та же группа показала, что переход от высокодифференцированных PanIN к реальному раку поджелудочной железы сопровождается увеличением пролиферативного потенциала (клетки делятся чаще) и снижением воспалительной сигнализации, связанной с ассоциированными с раком фибробластами (CAF-related).
• Хромосомный хаос возникает поздно. Многочисленные исследования показали относительно резкое, позднее накопление хромосомных изменений по мере прогрессирования низкодифференцированных PanIN в высокодифференцированные и затем в рак. Эти изменения часто включают как минимум одно событие хромотрипсиса — катастрофическое однократное разрушение и последующее воссоединение хромосомы.
• Эпигенетическая подготовка. Профилирование метилирования показывает, что PanIN находятся в промежуточном эпигенетическом состоянии между нормальными протоками и раковыми клетками. Специфические увеличения гиперметилирования промоторов (химических «выключателей», добавляемых к генам) в генах-супрессорах опухолей — включая RPRM, SARP2 и NPTX2 — коррелируют с повышением степени PanIN.

Иммунная микросреда вокруг PanIN

Помимо аномалий внутри самих предраковых клеток, окружающая тканевая среда играет ключевую роль. Способность неопластических клеток уклоняться от иммунной системы организма уже более десятилетия признается одним из отличительных признаков рака. Однако характеристика иммунной среды вокруг крошечных PanIN долгое время была технически сложной — до недавнего времени.

Новые инструменты, включая машинное обучение, 3D-моделирование тканей и методы пространственной мультиомики (методы, анализирующие множество молекулярных признаков одновременно с сохранением их локализации в ткани), позволили исследователям количественно оценивать иммунные ответы на предшественники рака поджелудочной железы на различных стадиях. Ключевые открытия включают:

• Белл и коллеги применили новый аналитический конвейер к сопоставленным низкодифференцированным и высокодифференцированным PanIN. Они обнаружили, что даже поражения низкой степени сопровождаются подтипами ассоциированных с раком фибробластов (CAF), обычно наблюдаемыми в полной микросреде рака поджелудочной железы — включая миофибробластические CAF, воспалительные CAF и антиген-презентирующие CAF. Это предполагает, что протуморогенное ремоделирование (изменения, способствующие росту опухолей), начинается удивительно рано, даже в ранних предшественниках.
• Воспалительная сигнализация, связанная с CAF, в PanIN снижается при начале инвазии рака, тогда как сигнализация, связанная с пролиферацией, увеличивается. Это соответствует известной картине рака поджелудочной железы как плотно фиброзного (рубцового) и иммуносупрессивного образования.
• Карпентер и коллеги использовали мультиплексную иммунофлуоресценцию (метод, позволяющий окрашивать множество различных типов иммунных клеток одновременно цветными метками) для изучения PanIN в иначе нормальных поджелудочных железах. Они обнаружили, что ткань вокруг PanIN предпочтительно содержала миелоидные клетки, CD4+ T-клетки (помощники иммунной системы), активированные фибробласты и коллаген по сравнению с нормальной ацинарной тканью.
• Важно отметить, что PanIN не содержали регуляторных T-клеток (Tregs — иммунные клетки, подавляющие другие иммунные ответы), тогда как инвазивный рак поджелудочной железы был богат Tregs. Это предполагает, что иммунный надзор (активное атакование иммунной системой аномальных клеток) активен в предшественниках, но затем уступает место более иммуносупрессивной среде по мере прогрессирования рака.

IPMN: Более крупные кистообразные предшественники

Что такое IPMN?

Внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования (IPMN) являются наиболее распространенной кистой поджелудочной железы и вторым по распространенности предшественником рака поджелудочной железы. Считается, что они приводят к развитию менее 10% всех случаев рака поджелудочной железы.

Хотя существует значительное сходство в том, как PanIN и IPMN выглядят под микроскопом, IPMN в целом отличаются по нескольким параметрам:

• Они больше размером — более 1 см (около 0,4 дюйма) в диаметре
• Обычно они имеют более сложную архитектуру
• Они подразделяются по локализации, гистологическому подтипу и степени дисплазии

Система классификации охватывает три измерения:

• Локализация: главный проток (с вовлечением главного панкреатического протока), боковой проток (с вовлечением мелких ответвлений) или смешанная
• Гистологический подтип: гастральный, кишечный или панкреатобилиарный (назван по типу клеток, которым он напоминает)
• Степень дисплазии: высокая степень (HG) или низкая степень (LG), аналогично системе PanIN

Риски прогрессирования в зависимости от подтипа

Важно отметить, что подавляющее большинство внутрипротоковых папиллярных муцинозных новообразований не прогрессирует до рака поджелудочной железы. Общая вероятность злокачественной трансформации (перехода в рак) оценивается в 33 случая на 100 000 — это очень малая доля. Однако риск значительно варьируется в зависимости от подтипа и локализации:

• Гастральные внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования чаще всего имеют низкую степень дисплазии и обычно возникают из боковых протоков. Они несут наименьший риск.
• Кишечные и панкреатобилиарные внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования чаще вовлекают главный проток и демонстрируют дисплазию высокой степени.
• Внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования главного протока несут риск злокачественной трансформации до 65% — это очень существенная опасность.

Поскольку внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования являются макроскопическими (достаточно крупными, чтобы их можно было увидеть), они могут быть обнаружены при визуализирующих исследованиях. Более крупные кисты могут вызывать симптомы, приводящие к диагнозу, но большинство внутрипротоковых папиллярных муцинозных новообразований выявляются случайно — обнаруживаются по ходу дела при КТ или МРТ, проведенных по совершенно иным причинам.

Когда рекомендуется хирургическое лечение внутрипротоковых папиллярных муцинозных новообразований?

Выбор между хирургическим вмешательством и активным наблюдением (регулярным мониторингом) зависит от конкретных тревожных признаков. Показаниями к хирургическому удалению внутрипротокового папиллярного муцинозного новообразования являются:

• Дилатация главного протока (расширение главного панкреатического протока)
• Наличие пристеночных узелков (маленьких образований, выступающих в полость кисты) или сопутствующей массы
• Злокачественная цитология (обнаружение раковых клеток в образцах жидкости или ткани)
• Симптомы у пациента, такие как желтуха (пожелтение кожи и глаз) или клинический панкреатит (воспаление поджелудочной железы)

Для более крупных кист — размером более 3 см (около 1,2 дюйма) — без дополнительных признаков высокого риска типичным подходом является проведение визуализирующих исследований с более коротким интервалом. Если киста не увеличивается значительно со временем, пациент может вернуться к стандартной частоте скрининга.

Важны и другие клинические факторы. Наличие в семейном анамнезе внутрипротоковых папиллярных муцинозных новообразований или рака поджелудочной железы, а также известных наследственных мутаций (наследственных изменений генов), связанных с повышенным риском рака поджелудочной железы, учитываются при решении вопроса о том, проводить ли скрининг и как часто. Ретроспективное исследование Skaro и коллег показало, что пациенты с определенными наследственными мутациями, ассоциированными с раком поджелудочной железы, имеют повышенный риск обнаружения уже присутствующего инвазивного рака внутри своего внутрипротокового папиллярного муцинозного новообразования при его хирургическом удалении.

Генетическая предрасположенность, по-видимому, способствует развитию ВПМН. Это подтверждается несколькими наблюдениями: ВПМН часто бывают множественными (присутствуют в нескольких местах), новые ВПМН склонны возникать в оставшейся части поджелудочной железы после хирургической резекции, а пациенты с ВПМН имеют повышенный риск развития внепанкреатических новообразований (раков за пределами поджелудочной железы).

Молекулярные драйверы прогрессирования ВПМН

Как и в случае с ПИН, у большинства ВПМН — от 60% до 80% — на начальном этапе присутствуют драйверные мутации в «горячих точках» гена KRAS. Однако ВПМН имеют свои собственные характерные генетические особенности:

• Мутации GNAS встречаются в 50%–70% случаев ВПМН — и значительно реже при ПИН
• Мутации KLF4 встречаются в 21%–53% случаев ВПМН — также редко при ПИН

Наличие мутаций GNAS особенно полезно в клинической практике. Когда мутации GNAS обнаруживаются при анализе жидкости кисты, они считаются диагностическим признаком ВПМН. Кроме того, изменения генов GNAS и RNF43 типичны для панкреатических раков, возникающих из ВПМН, но не характерны для панкреатических раков, не связанных с ВПМН.

Поздние изменения при прогрессировании ВПМН в сторону дисплазии высокой степени или инвазивного заболевания включают дополнительные гены:

• RNF43
• CDKN2A
• TP53

Геномный анализ целых ВПМН выявил интересную закономерность. Драйверные мутации в определенных генах, включая KLF4 и RNF43, могут вызывать клональную экспансию (размножение одного типа клеток до доминирования) только в пределах поражений низкой степени. Эти клоны затем отбираются против на этапе прогрессирования в более высокие степени. Поражения высокой степени, напротив, демонстрируют множественные мутации в поздних драйверных генах. Это предполагает модель прогрессирования ВПМН, сочетающую ранний клонный отбор с последующей конвергентной эволюцией — когда разные клетки независимо приходят к сходным генетическим решениям.

Эпигенетические изменения также вносят свой вклад. Одно исследование продемонстрировало повышенную гиперметилизацию промоторов (гены «выключатели») в генах-супрессорах опухолей ADAMTS1, BNC1 и CACNA1G при прогрессировавших новообразованиях ВПМН по сравнению с ВПМН низкой степени.

Иммунная среда при ВПМН

Исследования микроокружения ВПМН показывают резкие различия между поражениями низкой степени и высокой степени или инвазивными поражениями. Эта картина отражает то, что исследователи наблюдают при ПИН, но ее было легче изучать, поскольку ВПМН имеют большие размеры.

Гернандес и коллеги применили мультиплексную иммунофлуоресценцию к ткани человеческих ВПМН. Они обнаружили, что инфильтрация иммунными клетками уменьшается по мере прогрессирования поражений от низкой степени к высокой и до полного рака поджелудочной железы. Индикаторы продолжающегося иммунного надзора — включая активированные B-лимфоциты и цитотоксические (киллерные) и мемориальные T-клетки — были обнаружены с большей плотностью в ВПМН низкой степени. Примечательно, что снижение иммунного надзора было заметно в некоторых ВПМН низкой степени, которые впоследствии прогрессировали до ВПМН высокой степени. Это различие подчеркивает потенциальную роль иммунной инфильтрации в предотвращении прогрессирования ВПМН.

Эти выводы согласуются с результатами Рота и коллег, которые провели комплексные иммуногистохимические (ИГХ) анализы на хирургических образцах человеческих ВПМН. Они показали, что активная среда, богатая T-клетками, характерная для ВПМН низкой степени, становится иммуносупрессивной и доминирующей по регуляторным T-клеткам при инвазивном раке поджелудочной железы.

Джамоус и коллеги недавно добавили дополнительные детали. Используя ИГХ, они показали, что прогрессирование до ВПМН высокой степени сопровождается:

• Уменьшением количества цитотоксических T-клеток (иммунных клеток, убивающих аномальные клетки)
• Повышением плотности макрофагов (макрофаги — это иммунные клетки, которые иногда могут способствовать росту опухолей), особенно в областях высокой степени
• Общим увеличением экспрессии маркеров иммунных контрольных точек, включая PD-L1, TIM3 и VISTA — белков, действующих как «тормоза» для иммунной системы

В совокупности эти данные указывают на реальную возможность: иммуномодулирующие подходы — методы лечения, направленные на усиление или переобучение иммунной системы — могут быть использованы для перехвата внутрипротоковых папиллярных муцинозных новообразований на ранней стадии, когда они имеют низкую степень злокачественности и иммунная среда остается благоприятной. Это та же логика, что лежит в основе современной иммунологической терапии рака, но применяемая гораздо раньше в процессе развития заболевания.

Перехват рака до его начала

Кого следует обследовать?

Рак поджелудочной железы относительно редко встречается в общей популяции. Оценочная частота составляет 13,5 новых случаев на 100 000 человек в Соединенных Штатах каждый год — примерно 1 из 7400 человек в год. Из-за этой низкой частоты рутинный скрининг для всех не рекомендуется. Большинство случаев выявления рака поджелудочной железы или его предшественников происходит одним из двух способов: по поводу симптомов у пациента или случайно обнаруживается при визуализации, проведенной по другим причинам.

Однако известно, что определенные группы высокого риска (ГВР) развивают рак поджелудочной железы с более высокой частотой, чем общая популяция. Статус высокого риска определяется либо:

• Наличием семейного анамнеза как минимум у 2 родственников первой степени родства (родителей, братьев, сестер или детей) с раком поджелудочной железы, или
• Зародышевыми мутациями (наследственными изменениями генов) в генах, связанных с репарацией ДНК, включая BRCA1, BRCA2, PALB2 и ATM

Для этих лиц Американская гастроэнтерологическая ассоциация рекомендует скрининговое наблюдение с помощью МРТ и/или эндоскопической ультрасонографии (ЭУС). Рекомендуемый возраст начала зависит от клинической ситуации:

• 40 лет
• 50 лет
• Или на 10 лет моложе возраста самого молодого члена семьи в момент постановки диагноза

Эти рекомендации поддерживаются исследованиями, показывающими значительное преимущество для выживаемости от скрининга рака поджелудочной железы у лиц высокого риска. Но есть важный компромисс: хирургические вмешательства на поджелудочной железе несут значительный риск осложнений, а современные методы визуализации в основном вообще не могут выявить внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования низкой степени злокачественности (PanIN). Это означает, что даже у пациентов высокого риска может присутствовать опасный PanIN, который не виден при обследовании.

Почему перехват PanIN так сложен

Сложности перехвата PanIN сводятся к фундаментальному несоответствию: низкая степень злокачественности PanIN встречается крайне часто, но лишь очень немногие из них прогрессируют в рак. Одно исследование выявило в среднем 13 образований PanIN на кубический сантиметр нормальной ткани поджелудочной железы — это означает, что типичная поджелудочная железа может содержать сотни таких образований. Однако высокозлокачественные PanIN, которые имеют значение, встречаются менее чем в 5% случаев доброкачественных заболеваний поджелудочной железы.

Это создает две совершенно разные возможные стратегии:

Стратегия 1: Нацеливание на начало. Поскольку низкая степень злокачественности PanIN встречается так часто, а мутации KRAS являются почти универсальными ранними событиями, можно представить себе подход «широкой сети» — например, вакцину или препарат, нацеленный на мутантный белок KRAS, который можно было бы широко применять для предотвращения прогрессирования. Однако такой подход означал бы лечение миллионов людей с безвредными поражениями ради предотвращения рака у ничтожной доли пациентов. Практическая полезность такого подхода будет полностью зависеть от побочных эффектов терапии. Учитывая, как часто встречается низкая степень злокачественности PanIN и как редко она прогрессирует, даже легкие побочные эффекты могут перевесить пользу.

Стратегия 2: Нацеливание на переход. Более логичной точкой вмешательства, особенно для терапий с высокой стоимостью или большим количеством побочных эффектов, является переход от низкой степени злокачественности к высокой. Считается, что большинство высокозлокачественных PanIN прогрессируют в инвазивный рак, поэтому эта группа пациентов меньше и более четко нуждается в лечении. Но этот подход требует клинически осуществимого способа выявления высокозлокачественных PanIN у живых пациентов — измеримого, специфического биомаркера диагностики, который еще не перешел в стадию рака. В рутинной практике такого биомаркера в настоящее время не существует.

Новая надежда для диагностики

Хотя радиология еще не доказала свою полезность для рутинной диагностики PanIN, несколько линий доказательств указывают на то, что это может измениться:

• Лобулоцентрическая атрофия. Многочисленные исследования продемонстрировали воспроизводимый паттерн усадки ткани (атрофии) вокруг PanIN, организованный в долевом паттерне. Этот паттерн можно обнаружить с помощью эндоскопической ультрасонографии (ЭУС), особенно у лиц высокого риска, которые, как правило, имеют более высокую нагрузку по PanIN.
• Крупные ПАН могут быть видны на КТ. Кеймен и коллеги использовали CODA — новый конвейер, сочетающий гистологию и машинное обучение для 3D-реконструкции тканей, а затем повторно оценили предыдущие КТ-сканы тех же пациентов. Они показали, что крупные поражения ПАН действительно видны при визуализации. Стоит отметить, что многие из этих поражений технически превышают определение ПАН размером более 1,0 см при измерении по их самой длинной оси в 3D — это ставит под вопрос клиническую значимость текущего определения размера.
• Радиологические критерии для ПАН высокой степени. Несколько недавних исследований пытались определить признаки визуализации, указывающие на то, что ПАН имеет высокую степень. КТ- и МРТ-признаки, связанные с ПАН высокой степени, включают резкие изменения в главном поджелудочном протоке с атрофией поджелудочной железы дистальнее этого участка, усиливающиеся узелки стенки размером 5 мм (около 0,2 дюйма) и более, а также ретенционные кисты или микрокисты. Однако данные о том, может ли последний признак надежно отличать ПАН низкой степени от высокой, противоречивы.

К этим радиологическим исследованиям применима важная оговорка: они проводились у пациентов, у которых уже были ВПМК или другие опухоли поджелудочной железы, требующие визуализации. Это потенциально ограничивает применимость полученных результатов для скрининга изолированных ПАН высокой степени у здоровых людей.

Клинические последствия для пациентов

Это исследование имеет несколько прямых последствий для пациентов, особенно тех, кто находится в группе повышенного риска рака поджелудочной железы.

Если вы находитесь в группе среднего риска: Рутинный скрининг предраковых состояний поджелудочной железы не рекомендуется, и данный обзор подтверждает эту позицию. Цифры делают обоснование очевидным — примерно 1 из 7400 американцев ежегодно заболевает раком поджелудочной железы, тогда как предшественники низкой степени встречаются почти у всех. Скрининг всех людей привел бы к ненужным процедурам по поводу поражений, которые никогда не причинят вреда.

Если в семье есть случаи заболевания или имеются наследственные мутации: Картину это меняет. Люди из группы высокого риска имеют значительно больше ПАН — до 17-кратного увеличения в одном из исследований — и существенно больше поражений высокой степени, с почти 5-кратным увеличением частоты семейного по сравнению со спорадическим раком поджелудочной железы. Если у вас есть два или более родственников первой линии родства с раком поджелудочной железы, или вы носите мутации в таких генах, как BRCA1, BRCA2, PALB2 или ATM, текущие рекомендации рекомендуют скрининг с помощью МРТ или ЭУС, начиная с 40 лет, 50 лет или за 10 лет до диагноза самого молодого заболевшего родственника.

Если вам поставлен диагноз ВПМК: Тип и локализация вашего ВПМК имеют огромное значение для вашего риска. ВПМК главного протока несет риск злокачественной трансформации до 65% — цифру, которая оправдывает хирургическое удаление в большинстве случаев. Напротив, общий риск для всех типов ВПМК составляет всего 33 на 100 000 человек, а ветвистые протоковые ВПМК желудочного типа чаще всего имеют низкую степень. Ваши врачи будут взвешивать тревожные признаки — расширение главного протока, узелки стенки размером 5 мм и более, сопутствующие образования, злокачественная цитология, желтуха или панкреатит — при решении вопроса о рекомендации хирургии или наблюдения.

Иммунная система имеет значение даже на предраковой стадии. Одним из самых обнадеживающих сообщений в этом обзоре является то, что иммунная система активно борется с этими предшественниками. Поражения низкой степени богаты иммунными клетками, атакующими аномальную ткань, и лишены регуляторных T-клеток, подавляющих иммунные реакции. Только по мере прогрессирования поражений среда становится иммуносупрессивной. Это означает наличие терапевтического окна — времени, когда собственные защитные силы организма еще активны и потенциально могут быть усилены или направлены медицинским вмешательством для устранения поражения до того, как оно изменит ситуацию.

Ограничения исследования

Эта статья является обзором существующих исследований, а не одним новым клиническим исследованием, поэтому ее выводы опираются на качество исходных работ. Следует обратить внимание на несколько ограничений.

Исследования ПАН у людей ограничены фиксированными временными точками. Поскольку ПАН являются микроскопическими и почти никогда не биопсируются у живых пациентов, исследователи могут изучать их только после хирургического удаления или в донорских поджелудочных железах. Это означает, что естественное течение отдельных ПАН — какие из них прогрессируют, в какие сроки и почему — невозможно напрямую наблюдать у людей. Модель прогрессирования в основном выводится путем сравнения поражений разной степени, найденных у разных людей.

Радиологические критерии нуждаются в валидации на более широких популяциях. Исследования, определяющие КТ- и МРТ-признаки ПАН высокой степени, проводились у пациентов с сопутствующими ВПМК или другими опухолями поджелудочной железы. Применимы ли эти признаки к изолированным ПАН высокой степени у людей без других известных поражений, неизвестно.

Определение размера ПАН неопределенно. Недавние 3D-реконструкции поставили под сомнение биологическую значимость порога в 0,5 см, определяющего ПАН. Некоторые поражения, которые кажутся маленькими на 2D-срезах ткани, оказываются гораздо больше в 3D, и некоторые из них могут быть видны при визуализации. Это создает возможность того, что текущие системы классификации могут потребовать пересмотра.

Мышиные модели не полностью отражают человеческую болезнь. Хотя исследования на мышах определили два различных пути инициации рака поджелудочной железы, их релевантность для человеческого заболевания — и как часто каждый из этих путей работает у людей — остается недостаточно изученной.

Разработка биомаркеров все еще находится на ранних стадиях. Молекулярное понимание, описанное в этом обзоре, еще не перешло в клинически доступные тесты крови или методы визуализации, которые могли бы надежно выявлять предшественники высокой степени до того, как они станут инвазивным раком. Большая часть доказательств получена из анализа тканей после удаления, а не из неинвазивного тестирования у живых пациентов.

Исходная статья сама была усечена в конце. В последних разделах обсуждается отсутствие симптомов, связанных с ранними ПАН, и текст продолжается за пределами того, что было доступно для этой сводки для пациентов.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на этом обзоре, пациентам может быть полезна следующая информация при обсуждении риска рака поджелудочной железы со своими врачами:

1. Знайте свою семейную историю. Самый важный фактор, определяющий необходимость скрининга, — наличие у вас как минимум двух родственников первой линии родства с раком поджелудочной железы. Если это так, попросите своего врача направить вас в центр, обладающий опытом в скрининге рака поджелудочной железы.
2. Рассмотрите возможность генетического тестирования, если вы соответствуете критериям. Мутации в генах BRCA1, BRCA2, PALB2 и ATM повышают риск развития рака поджелудочной железы и могут влиять на решения о скрининге. Если у вас есть тревожный семейный анамнез, генетический консультант поможет определить целесообразность тестирования. Знание о наличии мутации важно не только для оценки риска рака поджелудочной железы, но и для других видов онкологических заболеваний.
3. Понимайте разницу между обнаружением патологии и необходимостью хирургического вмешательства. Если у вас обнаружена киста поджелудочной железы, не делайте автоматических выводов о необходимости ее удаления. Подавляющее большинство внутрипротоковых папиллярных муцинозных новообразований никогда не перерождается в рак, а общий риск злокачественной трансформации составляет 33 случая на 100 000 человек. Уточните локализацию кисты (главный проток или ветвистый проток), ее гистологический подтип (если известен) и наличие признаков высокого риска, таких как пристеночные узелки.
4. Если у вас внутрипротоковое папиллярное муцинозное новообразование главного протока, относитесь к риску серьезно. Риск злокачественной трансформации для таких новообразований может достигать 65%, что является совершенно иной клинической ситуацией. Хирургическое вмешательство, хотя и является серьезным, может быть самым безопасным вариантом.
5. Соблюдайте рекомендованные интервалы скрининга, если вы относитесь к группе высокого риска. Американская гастроэнтерологическая ассоциация рекомендует начинать МРТ и/или ЭУС с 40 лет, с 50 лет или за 10 лет до возраста начала заболевания у самого молодого заболевшего члена семьи. Эти интервалы установлены, поскольку исследования показывают пользу для выживаемости лиц из группы высокого риска, проходящих скрининг.
6. Обращайте внимание на симптомы, требующие срочной оценки. Желтуха и клинический панкреатит относятся к числу симптомов, которые могут указывать на необходимость вмешательства при внутрипротоковом папиллярном муцинозном новообразовании. Появление сахарного диабета, необъяснимая потеря веса и боль в животе, отдающая в спину, также должны стать поводом для обсуждения с врачом, хотя эти симптомы могут иметь множество причин.
7. Будьте в курсе новых исследований. Технологии, описанные в этом обзоре — жидкостная биопсия (анализ крови или жидкости на наличие опухолевой ДНК), пространственная мультиомика, визуализация с помощью машинного обучения — развиваются очень быстро. То, что сегодня недоступно в клинической практике, может стать стандартом через несколько лет. Если вы относитесь к группе высокого риска, спросите своего специалиста о возможности участия в любых исследовательских программах, что может дать вам доступ к новейшим методам диагностики.

Основной посыл этого обзора — осторожный оптимизм. Рак поджелудочной железы является разрушительным заболеванием, а его предшественники представляют собой реальные трудности: они распространены, часто невидимы и расположены в органе, где вмешательство сопряжено с риском. Однако исследователи теперь с поразительной детализацией понимают молекулярный ландшафт этих предшественников. Они знают, какие гены управляют прогрессированием, как реагирует иммунная система и где находятся терапевтическое окно. Путь к перехвату предраковых процессов в поджелудочной железе еще не завершен, но карта этого пути уже чертится.

Часто задаваемые вопросы

Кому следует проходить скрининг на рак поджелудочной железы?

Скрининг не рекомендуется всем подряд, поскольку рак поджелудочной железы встречается редко — около 13,5 новых случаев на 100 000 человек ежегодно. В группу высокого риска входят лица с как минимум двумя родственниками первой степени родства, больными раком поджелудочной железы, или с наследственными мутациями в генах BRCA1, BRCA2, PALB2 или ATM. Для этих людей Американская гастроэнтерологическая ассоциация рекомендует наблюдение с помощью МРТ и/или эндоскопической ультрасонографии.

В чем разница между ПанИН и внутрипротоковым папиллярным муцинозным новообразованием?

ПанИН представляют собой микроскопические поражения в мелких протоках поджелудочной железы размером менее 0,5 см и не видны при визуализации. Внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования крупнее, часто представляют собой кистообразные образования более 1 см, видимые на КТ или МРТ. Считается, что около 85% раков поджелудочной железы развиваются из ПанИН, тогда как внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования дают начало менее чем 10% случаев рака поджелудочной железы.

Если у меня внутрипротоковое папиллярное муцинозное новообразование, каков мой риск развития рака?

Общий риск перерождения внутрипротокового папиллярного муцинозного новообразования в рак очень низок и оценивается в 33 случая на 100 000. Однако риск варьируется в зависимости от подтипа и локализации. Внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования главного протока несут риск злокачественной трансформации до 65%, тогда как внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования ветвистого протока желудочного типа чаще всего имеют низкую степень и несут наименьший риск. Ваш врач будет учитывать такие признаки, как расширение главного протока и пристеночные узелки.

Когда рекомендуется хирургическое вмешательство при внутрипротоковом папиллярном муцинозном новообразовании?

Хирургическое вмешательство может быть рекомендовано, если у вас есть расширение главного протока, пристеночные узелки или сопутствующее образование, злокачественные цитологические находки, а также такие симптомы, как желтуха или панкреатит. Для кист размером более 3 см без этих признаков высокого риска обычно рекомендуется визуализация с более короткими интервалами наблюдения. Если киста не увеличивается значительно, вы можете вернуться к стандартному скринингу.

Что означает семейный анамнез рака поджелудочной железы?

Семейный анамнез с как минимум двумя родственниками первой степени родства, больными раком поджелудочной железы, определяет статус высокого риска. Исследования показывают, что лица из группы высокого риска имеют до 17-кратное количество поражений ПанИН и почти в 5 раз больше поражений ПанИН высокой степени по сравнению со спорадическими случаями. Руководства рекомендуют начинать скрининг с помощью МРТ или эндоскопической ультрасонографии в возрасте 40 лет, 50 лет или за 10 лет до диагноза у самого молодого заболевшего родственника.

Есть ли симптомы ранних предраковых состояний поджелудочной железы?

Ранние ПанИН обычно не вызывают никаких симптомов, поэтому они редко обнаруживаются до операции или при аутопсии. Внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования могут вызывать симптомы, если вырастают крупными, но большинство из них выявляется случайно при визуализации по другим причинам. Симптомы, требующие срочной оценки, включают желтуху, панкреатит, новый сахарный диабет, необъяснимую потерю веса и боль в животе, отдающую в спину.

Какие новые технологии могут помочь выявить предраковые состояния поджелудочной железы?

Исследователи изучают возможности жидкостной биопсии, пространственной мультиомики и машинного обучения для более раннего выявления предраковых состояний. Исследования с использованием 3D-реконструкции тканей и машинного обучения показали, что крупные поражения PanIN могут быть видны на предыдущих КТ-сканах. Однако эти технологии еще не доступны в клинической практике, и в настоящее время не существует биомаркера, который можно было бы использовать в рутинной практике для надежного выявления высокодифференцированных поражений PanIN до их перехода в инвазивный рак.

У меня киста поджелудочной железы (IPMN) — когда мне следует получить второе мнение, прежде чем соглашаться на операцию?

Второе мнение стоит получить, когда решение зависит от признаков, определяющих риск. Кисты IPMN с поражением главного протока имеют риск злокачественной трансформации до 65%, в то время как общий риск среди всех IPMN составляет 33 на 100 000 человек, а ветвистые IPMN гастрального типа обычно имеют низкий уровень риска. Следует уточнить, вовлечен ли главный проток, какой гистологический подтип имеет киста, присутствуют ли пристеночные узелки, расширение главного протока, сопутствующее образование, цитология с признаками злокачественности, желтуха или панкреатит. Поскольку операции на поджелудочной железе сопряжены со значительным риском осложнений, подтверждение этих деталей перед операцией имеет важное значение. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Эта статья для пациентов основана на следующей рецензируемой научной публикации:

• Original title: "Early neoplastic lesions of the pancreas: initiation, progression, and opportunities for precancer interception"
• Authors: Pedro BA, Wood LD.