Оглавление
- Ключевые моменты
- Введение: оспаривание традиционных взглядов
- Является ли очаговая алопеция одним заболеванием или множеством различных состояний?
- Аутоиммунная и неаутоиммунная очаговая алопеция
- Критическая необходимость в улучшении биомаркеров
- Почему прогноз так сильно различается у разных пациентов
- Выход за рамки CD8+ Т-клеток: другие участники иммунного ответа
- Центральная роль иммунной привилегии волосяного фолликула
- Что это означает для будущих методов лечения
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Ключевые моменты
- Очаговая алопеция может быть не одним заболеванием, а стереотипной реакцией на четыре конкретных состояния.
- В статье предлагается различать аутоиммунную очаговую алопецию и неаутоиммунные формы на основе вовлечения CD8+ Т-клеток.
- Необходимы более совершенные биомаркеры для выявления аутоиммунной подгруппы пациентов с целью таргетной терапии.
- Прогноз сильно варьируется; атопия, изменения ногтей и семейный анамнез являются ключевыми клиническими индикаторами.
- Будущие методы лечения должны подбираться индивидуально в зависимости от конкретного патогенетического пути у каждого пациента.
Введение: оспаривание традиционных взглядов
Эта обзорная статья, основанная на обсуждениях, состоявшихся в ходе встречи Национального фонда по лечению очаговой алопеции (National Alopecia Areata Foundation) 2018 года, переосмысливает фундаментальные вопросы о причинах возникновения очаговой алопеции. Автор утверждает, что традиционное представление об АА как об едином нозологическом виде больше не соответствует современным научным данным о ее разнообразных клинических проявлениях и исходах.
Современные исследователи признают, что для развития характерного паттерна выпадения волос при АА необходимо соблюдение четырех специфических условий. Во-первых, вокруг луковичек волосяных фолликулов должно присутствовать воспалительное инфильтративное скопление клеток, секретирующее интерферон-гамма (IFNg). Во-вторых, должна произойти потеря естественного иммунного привилегия волосяного фолликула. В-третьих, должно наступить выраженное поражение волосяных фолликулов, приводящее к выпадению волос. В-четвертых, обычно происходит преждевременная регрессия (инволюция) волосяных фолликулов.
Особенно интересно то, что исследования показывают: данный паттерн выпадения волос при АА может иногда развиваться без специфического аутоиммунного ответа на антигены волосяных фолликулов. Это предполагает, что АА не всегда является отдельным нозологическим видом заболевания, а представляет собой стереотипный ответный паттерн, который могут демонстрировать даже здоровые волосяные фолликулы при совпадении этих четырех условий.
Является ли очаговая алопеция одним заболеванием или множеством заболеваний?
Высокая вариабельность клинических проявлений и прогноза различных типов АА давно намекала на то, что это может быть не одно заболевание. Хотя в научной среде продолжают классифицировать АА в зависимости от распространенности и распределения выпадения волос (локальная, мультифокальная тотальная, универсальная, диффузная), эти клинические классификации могут не отражать лежащие в основе биологические различия.
Исследования показывают, что с увеличением хроничности фенотип АА динамически изменяется. Острая, быстро прогрессирующая АА характеризуется анагеновой алопецией (выпадением волос в фазе роста), тогда как хроническая АА демонстрирует телогеновое выпадение волос (выпадение волос в фазе покоя) с преждевременным экзогеном.
Известно, что сами по себе CD8+ Т-клетки могут провоцировать очаги выпадения волос, характерные для АА, тогда как аутоантитела к антигенам волосяных фолликулов не способны на это. Однако определенные субпопуляции естественных киллеров (NK-клеток) также могут индуцировать поражения при АА без необходимости наличия специфической генетической предрасположенности или аутоантигенов. Это поддерживает идею о том, что в некоторых случаях для запуска АА может быть достаточно неспецифического повреждения волосяных фолликулов.
Аутоиммунная очаговая алопеция против неаутоиммунных форм
В статье предлагается проводить различие между аутоиммунной очаговой алопецией (АОА) и неаутоиммунными формами. Только у пациентов с АОА есть доказательства специфического аутоиммунного ответа, зависимого от CD8+ Т-клеток, при котором исследователи могут выявить аутореактивные Т-клетки к аутоантигенам, ассоциированным с волосяными фолликулами.
Пациенты с положительным личным или семейным анамнезом других аутоиммунных заболеваний, часто рецидивирующей АА или быстро прогрессирующей АА могут быть наиболее вероятными кандидатами на наличие варианта АОА. Только в этой субпопуляции имеет смысл поиск патогенных аутоантигенов и аутореактивных Т-клеток.
Для неаутоиммунных форм ответный паттерн АА может быть результатом неспецифического повреждения волосяных фолликулов, которое приводит к потере иммунного привилегия и достаточному поражению волосяных фолликулов. Это различие имеет серьезные последствия для подходов к лечению, как обсуждается далее в данной статье.
Критическая необходимость в улучшении биомаркеров
Выявление надежных биомаркеров для различения подгруппы АОА от других типов АА имеет критическое клиническое значение. Только при аутоиммунной АА целесообразно разрабатывать терапевтические методы, направленные на восстановление толерантности к аутоантигенам волосяных фолликулов или элиминацию аутореактивных CD8+ Т-клеток, для достижения стойкого успеха лечения.
Для неаутоиммунных форм АА может быть достаточно симптоматической терапии, направленной на восстановление и поддержание иммунного привилегия волосяных фолликулов. Научному сообществу необходимы молекулярные биомаркеры, которые могли бы надежно отличать пациентов с АОА от пациентов с неаутоиммунными формами, имеющими лучший прогноз.
В настоящее время наиболее надежную прогностическую информацию предоставляют клинические индикаторы. К ним относятся:
- Распространенность, распределение и прогрессирование очагов выпадения волос
- Наличие офиазиса (полосовидный паттерн по линии роста волос)
- Дистрофия ногтей или их исчерченность
- Наличие атопии (аллергических тенденций)
- Возраст первого проявления АА
- Семейный анамнез очаговой алопеции или сопутствующих аутоиммунных заболеваний
Любые предлагаемые молекулярные биомаркеры должны демонстрировать, что они более информативны, надежны и экономически эффективны по сравнению с этими клиническими показателями.
Почему прогноз так сильно различается у разных пациентов
Исследования очаговой алопеции должны объяснить, почему не только распространенность и локализация поражений, но и прогноз заболевания существенно различаются у разных людей. Вероятность спонтанного роста волос варьируется от относительно высокой у пациентов без атопии, у которых первый эпизод произошел после полового созревания и отсутствует дистрофия ногтей или семейный анамнез, до низкой у пре-пубертатных пациентов с атопией и семейным анамнезом очаговой алопеции или других аутоиммунных заболеваний.
Мы по-прежнему не имеем удовлетворительных объяснений того, почему определенные паттерны поражений (например, офиазис) или поражение ногтей являются надежными прогностическими маркерами, или почему такие коморбидности, как синдром Дауна и системная красная волчанка, ассоциируются с неблагоприятным прогнозом. Молекулярная основа "атопии" остается плохо изученной и может включать нейрофизиологические нарушения, такие как дефектная сигнализация бета-2-адренорецепторов, обнаруживаемая у многих пациентов с атопическим дерматитом.
Тучные клетки и эозинофилы (иммунные клетки, связанные с аллергиями) могут играть важную роль в понимании того, почему пациенты с атопической формой очаговой алопеции имеют худший прогноз. Исследования показывают:
- Количество перифолликулярных эозинофилов и тучных клеток значительно увеличено во многих образцах кожи с поражениями при очаговой алопеции
- Эти классические иммунные клетки, ассоциированные с атопией, могут играть более важную роль в развитии очаговой алопеции, чем считалось ранее
- Дефекты сигнализации бета-2-адренорецепторов в тучных клетках и/или эозинофилах могут способствовать худшему прогнозу у пациентов с атопической формой очаговой алопеции
Выход за рамки CD8+ Т-клеток: другие участники иммунного ответа
Хотя многие исследования были сосредоточены на CD8+ Т-клетках, другим иммунным клеткам также следует уделить внимание. Количество и процент дегранулированных перифолликулярных тучных клеток значительно выше в коже с поражениями по сравнению с кожей без поражений при очаговой алопеции. Эти клетки аномально пролиферируют, демонстрируют увеличенные физические контакты с CD8+ Т-клетками и переходят от иммуносупрессивного к провоспалительному фенотипу, способствующему аутоиммунитету.
Роль микробиома волосяного фолликула и его потенциального дисбиоза (дисбаланса) в поддержании или повреждении иммунной привилегии волосяного фолликула представляет собой по сути неизведанную область в исследованиях очаговой алопеции. Потенциальный терапевтический эффект трансплантации фекальной микробиоты и обсуждаемая роль кишечного дисбиоза при очаговой алопеции дополнительно подтверждают необходимость изучения микробиологических факторов.
Другие иммунные клетки, помимо CD8+ Т-клеток, вносят вклад в развитие очаговой алопеции:
- CD4+ Т-клетки определяют тяжесть и распространенность заболевания
- Регуляторные Т-клетки могут играть важную модулирующую роль
- Тканерезидентные память-Т клетки могут быть вовлечены в рецидивы очаговой алопеции в тех же самых местах
- NK-клетки (естественные киллеры) играют ключевую функциональную роль в патофизиологии очаговой алопеции
- Гамма и/или дельта Т-клетки, по-видимому, играют важную, неспецифичную для антигена роль в запуске коллапса иммунной привилегии
Центральная роль иммунной привилегии волосяного фолликула
Все данные свидетельствуют о том, что паттерн выпадения волос при очаговой алопеции не развивается без предварительного коллапса относительной физиологической иммунной привилегии волосяного фолликула. С терапевтической точки зрения основная проблема остается в предотвращении коллапса иммунной привилегии (чтобы остановить прогрессирование) и ее долгосрочном восстановлении (чтобы обеспечить рост волос без немедленного повторного атаки).
Ингибиторы JAK, вероятно, эффективно достигают этого — хотя и не у всех пациентов, обычно лишь временно и с потенциальными побочными эффектами. Главным приоритетом должна стать разработка универсально эффективных, хорошо переносимых и экономически выгодных «стражей иммунной привилегии», а также понимание того, как волосяные фолликулы производят такие агенты.
Перспективными кандидатами в терапевтические средства являются топический FK506 (такролимус) в составе носителей, обеспечивающих доставку эффективной концентрации препарата к волосяным луковицам, а также системные «суперпотентные» аналоги альфа-меланоцитстимулирующего гормона. Наиболее привлекательной стратегией может стать разработка топических средств, повышающих выработку эндогенных «стражей иммунной привилегии», таких как альфа-МСГ, TGFb1/2, IL-10 и VIP (вазоактивный интестинальный пептид).
Что это означает для будущих методов лечения
Это новое понимание предполагает, что будущее управление аутоиммунной очаговой алопецией (АОА) должно быть адаптировано к специфическому патогенетическому пути у каждого пациента. Для этого потребуются диагностические биомаркеры, позволяющие выявлять различные пути, лежащие в основе реакции АОА у отдельных пациентов.
Поскольку АОА имеет выраженный территориальный характер (зависит от локализации), это, вероятно, потребует биопсии кожи, при этом биомаркеры крови/сыворотки будут служить вспомогательными параметрами. Конечная цель — овладеть методами защиты и восстановления иммунной привилегии волосяных фолликулов, что станет значительным достижением в лечении АОА.
Ключевые последствия для лечения включают:
- Для аутоиммунной очаговой алопеции могут потребоваться терапии, восстанавливающие толерантность к специфическим аутоантигенам
- Неаутоиммунные формы могут реагировать на лечение, направленное на поддержание иммунной привилегии без воздействия на конкретные иммунные пути
- Краткие курсы ингибиторов Jak могут быть оправданы даже у пациентов с не-АОА, страдающих от обширной, устойчивой к терапии потери волос
- Долгосрочная системная терапия может быть неоправданной для подгруппы пациентов с не-АОА из-за рецидивов после прекращения приема препарата
- Лечение должно быть персонализировано на основе специфического патогенетического пути у каждого пациента
Часто задаваемые вопросы
Что вызывает очаговую алопецию?
Для развития очаговой алопеции необходимо четыре условия: инфильтрация воспалительными клетками вокруг волосяных фолликулов, секретирующих интерферон-гамма; коллапс иммунной привилегии волосяного фолликула; выраженная дистрофия волосяного фолликула, приводящая к выпадению волос; и преждевременная регрессия волосяных фолликулов. Эта картина может возникать без специфического аутоиммунного ответа, что предполагает, что это стереотипная реакция, а не одно заболевание.
Почему очаговая алопеция возвращается после лечения?
Рецидив может возникать потому, что такие методы лечения, как ингибиторы JAK, временно восстанавливают иммунную привилегию, но не устраняют первопричины. При неаутоиммунных формах долгосрочная системная терапия может быть неоправданной из-за рецидивов после прекращения приема препарата. Резидентные Т-клетки памяти также могут способствовать рецидивам в тех же местах.
Чем аутоиммунная очаговая алопеция отличается от неаутоиммунной?
Аутоиммунная очаговая алопеция включает специфический аутоиммунный ответ, зависимый от CD8+ Т-клеток, против антигенов волосяного фолликула. Неаутоиммунные формы возникают в результате неспецифического повреждения волосяных фолликулов, приводящего к коллапсу иммунной привилегии. Это различие влияет на лечение: аутоиммунные формы могут нуждаться в терапиях, восстанавливающих толерантность, тогда как неаутоиммунные формы могут реагировать на поддержание иммунной привилегии.
Каковы четыре условия, необходимые для развития потери волос при очаговой алопеции?
Для развития потери волос при очаговой алопеции необходимо четыре условия: инфильтрация воспалительными клетками вокруг волосяных луковиц, секретирующих интерферон-гамма; коллапс иммунной привилегии волосяного фолликула; выраженная дистрофия волосяного фолликула, приводящая к выпадению волос; и преждевременная регрессия волосяных фолликулов. Эта картина может возникать даже без специфического аутоиммунного ответа.
Может ли очаговая алопеция возникать без аутоиммунного ответа?
Да, исследования показывают, что очаговая алопеция иногда может развиваться без специфического аутоиммунного ответа на антигены волосяных фолликулов. Паттерн выпадения волос может представлять собой стереотипную реакцию, которую могут проявлять здоровые волосяные фолликулы при совпадении четырех необходимых условий. Это подтверждает необходимость различать аутоиммунные и неаутоиммунные формы.
Какие клинические признаки помогают прогнозировать течение очаговой алопеции?
Клинические индикаторы, помогающие прогнозировать исход, включают степень, распределение и прогрессирование выпадения волос, наличие офиазиса (полосовидный паттерн), дистрофии ногтей или ямок на ногтях, наличие атопии (аллергических тенденций), возраст первого проявления и семейный анамнез очаговой алопеции или аутоиммунных заболеваний. В настоящее время это наиболее надежные прогностические инструменты.
Почему у некоторых пациентов с очаговой алопецией прогноз хуже?
Пациенты с началом заболевания до пубертата, наличием атопии, семейным анамнезом очаговой алопеции или аутоиммунных заболеваний, поражением ногтей или паттерном офиазиса, как правило, имеют более неблагоприятный прогноз. Молекулярная основа атопии может включать дефекты бета-2-адренергической сигнализации, а увеличение количества тучных клеток и эозинофилов вокруг волосяных фолликулов связано с худшими исходами.
Стоит ли мне получить второе мнение по поводу очаговой алопеции, если мой врач говорит, что она аутоиммунная?
Второе мнение может помочь прояснить, является ли ваша очаговая алопеция истинно аутоиммунной или неаутоиммунной формой. Это различие важно, потому что аутоиммунные случаи могут нуждаться в терапиях, восстанавливающих иммунную толерантность, тогда как неаутоиммунные формы могут реагировать на лечение, поддерживающее иммунологическое привилегированное состояние волосяных фолликулов. Поскольку клинические признаки, такие как атопия, изменения ногтей и семейный анамнез, помогают прогнозировать исход, второе мнение может оценить эти факторы и подтвердить диагноз. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Информация об источнике
Original Article Title: The Evolving Pathogenesis of Alopecia Areata: Major Open Questions
Author: Ralf Paus
Publication: Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings (2020) 20, S6-S10
DOI: 10.1016/j.jisp.2020.04.002
Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в ведущем дерматологическом журнале. Оригинальная обзорная статья была опубликована в качестве дополнения, спонсируемого Национальным фондом очаговой алопеции (National Alopecia Areata Foundation) после их встречи-саммита в 2018 году.
