Определение абскопального эффекта при немелкоклеточном раке легкого в эпоху иммунотерапии и лечения абляцией легких: повествовательный обзор.

Содержание

• Ключевые моменты
• Введение: Что такое абскопальный эффект?
• Как врачи измеряют ответ опухоли: RECIST и iRECIST
• Цель данного обзора
• Как лучевая терапия может запустить иммунную атаку далеко от обработанной опухоли
• Реальные клинические случаи: абскопальный эффект после лучевой терапии
• Как абляция легких запускает системные иммунные реакции
• Реальные клинические случаи: абскопальный эффект после абляции
• Сочетание лучевой терапии с иммунотерапией
• Что показывают проспективные клинические испытания
• Что означают эти данные для пациентов
• Предлагаемое рабочее определение
• Ограничения текущих данных
• Рекомендации и дальнейшие шаги
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Абскопальный эффект — это ситуация, при которой нелеченые опухоли уменьшаются после лечения в другом участке тела; он был впервые описан в 1953 году и до сих пор считается редким явлением.
• Облучение может запускать иммунную активацию, которая распространяется на отдаленные опухоли, но оно также может подавлять иммунитет, что ограничивает частоту возникновения этого эффекта.
• Методы абляции, такие как криоабляция и микроволновая абляция, могут высвобождать опухолевые антигены и стимулировать иммунные реакции, однако доказательства наличия абскопального эффекта по-прежнему ограничиваются клиническими случаями.
• Стандартные критерии RECIST v1.1 могут не выявлять уменьшение опухолей вне зоны облучения; критерии iRECIST помогают оценивать особенности ответа на иммунотерапию, но все еще не предусматривают систематической регистрации абскопальных ответов.
• Предложенное определение для немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) требует регрессии нелокализованных поражений по критериям iRECIST, подтвержденной методами визуализации через 4–8 недель после локальной терапии.

Введение: что такое абскопальный эффект?

Абскопальный эффект — это явление, при котором опухоли, которые никогда не подвергались прямому лечению, начинают уменьшаться после того, как лечение проводится в другом участке тела. Этот термин был впервые введен в 1953 году исследователем по имени Моул (Mole), который наблюдал регрессию отдаленных нелокализованных опухолей после локальной лучевой терапии (облучения, направленного на одну конкретную область).

С тех пор первого сообщения абскопальный эффект был задокументирован при нескольких типах рака, включая рак молочной железы, меланому и рак легкого. На протяжении десятилетий он считался медицинским курьезом. Ситуация изменилась, когда иммунотерапия вошла в рутинную практику лечения распространенного НМРЛ. Иммунотерапия означает лечение, которое помогает иммунной системе бороться с раком. В рутинную практику также вошли новые стратегии локального лечения, такие как абляция легочных опухолей. Абляция легочных опухолей использует экстремально высокие или низкие температуры или электрические импульсы для уничтожения опухолей.

Несмотря на растущий интерес, абскопальный эффект по-прежнему встречается редко. Авторы данного обзора указывают на ключевой нерешенный вопрос: действительно ли этот эффект редок, или врачи просто не распознают его? В рутинной практике уменьшение нелеченой опухоли может быть объяснено другими причинами или вовсе не фиксироваться формально. Эта неопределенность является центральной проблемой, которую решает данный обзор.

Как врачи измеряют ответ опухоли: RECIST и iRECIST

Чтобы понять, почему абскопальные эффекты могут оставаться незамеченными, необходимо понимать, как клинические испытания измеряют эффективность лечения рака. Стандартным инструментом являются критерии RECIST версии 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors — критерии оценки ответа при солидных опухолях).

Вот как работают критерии RECIST v1.1 на практике:

• До начала лечения врачи выбирают «целевые поражения» — не более пяти в общей сложности, при этом не более двух на один орган.
• Эти целевые поражения должны отражать общую опухолевую нагрузку пациента.
• Некоторые поражения не могут служить целями. Например, опухоли в областях, ранее подвергшихся локальной или регионарной терапии, считаются «неизмеримыми».
• Все остальные опухоли классифицируются как «нецелевые поражения».
• Врачи все же могут констатировать прогрессирование заболевания на основании данных о нецелевых поражениях, если есть четкие доказательства роста рака.

Вот в чем суть проблемы. Хотя явное прогрессирование при нецелевых поражениях учитывается, явное улучшение при нецелевых поражениях — то, что именно происходит при абскопальном эффекте, — может вообще не фиксироваться в рамках критериев RECIST v1.1. Уменьшение отдаленной опухоли само по себе может быть просто пропущено.

Для учета необычных паттернов ответа исследователи разработали критерии iRECIST (immune Response Evaluation Criteria in Solid Tumors — критерии оценки иммунного ответа при солидных опухолях). Эта система была специально создана для иммунотерапии, которая может вызывать запутанный паттерн, называемый псевдопрогрессированием — начальным увеличением размера опухоли или появлением новых поражений, за которым впоследствии следует стабилизация или уменьшение.

Псевдопрогрессирование происходит потому, что иммунные клетки массово проникают в опухоль, из-за чего на снимках она выглядит больше, прежде чем фактически начнет уменьшаться. В рамках критериев RECIST v1.1 это немедленно классифицируется как прогрессирующее заболевание (PD). В рамках iRECIST оно классифицируется как неподтвержденное прогрессирующее заболевание (iUPD). Прогрессирование должно быть подтверждено на контрольном снимке не ранее чем через 4 недели, прежде чем врачи могут констатировать подтвержденное прогрессирующее заболевание (iCPD).

Авторы отмечают, что критерии iRECIST частично решают эту проблему, но не полностью. Безоговорочная регрессия опухоли вне зоны лечения все еще не систематически регистрируется в большинстве клинических исследований.

Цель данного обзора

Авторы поставили перед собой задачу, которую никто ранее не выполнял систематически: разработать консенсусное определение абскопального эффекта специально для немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Они опирались на данные исследований с применением одного вида лечения и многокомпонентных схем терапии, чтобы направлять будущие исследования и повседневные клинические решения.

Почему определение имеет значение? Без него исследователи не могут сравнивать результаты разных работ, врачи не могут надежно распознавать этот эффект, а пациенты могут не получить заслуженного признания за ответ на лечение, который фактически происходит. Общий словарь — это первый шаг к интеграции абскопальных ответов в рутинную практику.

Как лучевая терапия может спровоцировать иммунную атаку далеко от обработанной опухоли

Лучевая терапия оказывает два противоположных действия на микроокружение опухоли (смесь клеток, кровеносных сосудов и сигнальных молекул, окружающих опухоль). Она активирует иммунную систему — но также может ее подавлять.

Активирующая сторона: Ионизирующее излучение вызывает иммуногенную гибель клеток, форму клеточной гибели, которая предупреждает иммунную систему, а не скрывается от нее. Гибнущие опухолевые клетки экспонируют на своей поверхности белок калретикулин и высвобождают ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны (DAMP), включая HMGB1 и белки теплового шока. Эти сигналы включают цитокины (сигнальные белки иммунной системы), такие как TNF-α, IL-6, TGF-β и IL-8. Эти сигналы также включают активные формы кислорода и азота. Эти сигналы активируют дендритные клетки, макрофаги и естественные киллеры (NK-клетки) внутри опухоли.

Затем DAMP связываются с рецепторами, такими как TLR4 на дендритных клетках. Это стимулирует презентацию антигена через молекулы MHC-I и способствует созреванию дендритных клеток. В то же время усиление экспрессии MHC-II помогает активировать CD4+ Т-клетки. Лучевое повреждение ДНК также активирует путь cGAS-STING, который усиливает выработку интерферона I типа, кросс-презентацию опухолевых антигенов и праймирование CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) — убийц иммунной системы.

Эти CTL затем могут перемещаться по кровотоку к отдаленным, необлученным опухолям. Там они инфильтрируют микроокружение опухоли и атакуют раковые клетки, несущие те же неоантигены (уникальные белки, обнаруживаемые на опухолевых клетках). Результатом является уменьшение отдаленных опухолей — отличительный признак абскопального эффекта.

Подавляющая сторона: Лучевая терапия также может дать обратный эффект. Она может вызывать накопление миелоидных супрессорных клеток (MDSC) и увеличивать экспрессию PD-L1 на опухолевых клетках, что оба фактора сдерживают активность Т-клеток в микроокружении опухоли. Это, вероятно, одна из причин, по которой абскопальный эффект встречается не чаще. Это также одна из причин, по которым сочетание лучевой терапии с ингибиторами иммунных контрольных точек биологически обосновано. Ингибиторы иммунных контрольных точек — это препараты, которые снимают тормоза с Т-клеток.

Реальные клинические случаи: абскопальный эффект после лучевой терапии

Несколько индивидуальных отчетов о пациентах описывают абскопальный эффект при НМРЛ после монотерапии лучевой терапией. Вместе они показывают, что этот феномен может возникать даже без системной терапии.

• Rees et al. опубликовали один из самых ранних случаев. У пациента с метастатическим аденокарциномой легкого необработанные легочные метастазы регрессировали через 20 месяцев после проведения лучевой терапии на поражение пищевода.
• Vilinovszki et al. описали 81-летнюю женщину с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным НМРЛ, которая отказалась от системной терапии. После паллиативной лучевой терапии на основную массу медиастинальной опухоли появилась стойкая регрессия как в зоне лечения, так и в костных метастазах, которые не подвергались облучению. Через 25 месяцев после лечения она оставалась в ремиссии во всех очагах.
• Sakaguchi et al. сообщили о абскопальной регрессии позвоночного метастаза после паллиативного облучения поражения правой подвздошной кости у 94-летнего пациента с НМРЛ, имеющим мутацию EGFR, который не подходил для химиотерапии.
• Случай 2009 года описал 60-летнего мужчину с НМРЛ IV стадии (дикий тип KRAS и EGFR — то есть без мутаций, на которые можно воздействовать таргетными препаратами). Он underwent удаление метастаза в мозжечке (головном мозге), облучение всего мозга и стереотаксическую радиохирургию (SRS, высоко точная форма лучевой терапии), за которыми последовала химиотерапия. Позже у него произошло прогрессирование в надпочечниках, легких, печени и головном мозге. Метастазы в головном мозге были обработаны SRS. После завершения облучения при контрольной визуализации было показано полное разрешение всех экстракраниальных заболеваний без какой-либо дополнительной системной терапии. Он оставался свободным от заболевания более 5 лет.
• Hamilton et al. описали полное разрешение плевральной легочной массы через 3 месяца после стереотаксической радиохирургии одиночного метастаза в головном мозге.
• Takayama et al. наблюдали регрессию легочных и медиастинальных поражений после облучения всего мозга и позвоночника у пациента с НМРЛ IV стадии.
• Kuroda et al. описали 76-летнюю женщину с НМРЛ, имеющим мутацию EGFR, у которой торакальная иррадиация метастаза в лимфатическом узле ворота легкого привела к полному исчезновению легочных метастазов.

Выделяются два важных момента. Во-первых, абскопальный эффект может возникать после монотерапии лучевой терапией, без какой-либо иммунотерапии. Во-вторых, абскопальный эффект может возникать даже после облучения метастаза в головном мозге. Это примечательно, потому что гематоэнцефалический барьер обычно ограничивает то, что проходит между мозгом и остальной частью тела. Гематоэнцефалический барьер — это защитный фильтр вокруг мозга.

Как абляция легких запускает системные иммунные ответы

Абляция локально уничтожает опухоли с помощью экстремального холода, тепла или электрических импульсов. Каждая из этих техник вызывает несколько различный иммунный профиль.

Криодеструкция (замораживание)

Криодеструкция убивает клетки опухоли путем их замораживания, но также стимулирует иммунную систему. Некротические (мертвые) клетки опухоли высвобождают провоспалительные цитокины, включая IL-12, IFN-γ и TNF-α, а также опухолевые антигены, которые захватываются антиген-презентирующими клетками и используются для активации Т-клеточного и В-клеточного ответов. Однако в ткани, подвергнутой лишь частичному замораживанию, апоптоз (программируемая клеточная гибель) может высвобождать иммуносупрессивные сигналы, такие как IL-10 и TGF-β.

Доклинические исследования (лабораторные и животные эксперименты) показывают, что криодеструкция генерирует специфический против опухолевый иммунитет. У животных развивалась защита против ранее подвергнутых абляции линий опухолей, а рост опухолей на противоположной стороне тела подавлялся — что согласуется с абскопальным эффектом. На механизмном уровне криодеструкция активирует IFN-γ, IL-2/STAT5, IL-6/JAK/STAT3 и пути интерферона I типа. Транскриптомика единичных клеток (детальное профилирование активности генов) выявляет усиленную презентацию антигенов и переходное состояние Т-клеток, стимулируемых интерфероном, которое продлевает эффекторную активность CD8+ Т-клеток. Сигнальный путь STING-TBK1 способствует системному ответу, а блокирование интерферонов I типа снижает его.

У пациентов криодеструкция увеличивает циркуляцию CD8+ Т-клеток. Криодеструкция также повышает отношение CD8+ клеток к регуляторным Т-клеткам (Tregs, которые обычно подавляют иммунные ответы). Криодеструкция снижает количество FoxP3+ Tregs. Криодеструкция ремоделирует микроокружение опухоли, благоприятствуя иммунной инфильтрации.

Микроволновая абляция (MWA)

Микроволновая абляция опухолей легких вызывает измеримые иммунные изменения: увеличение количества цитотоксических CD8+ Т-клеток и уменьшение Treg-клеток. Сдвиг в субпопуляциях хелперных Т-клеток менее очевиден. Одно исследование выявило значительное повышение цитокинов, ассоциированных с Th1 — IL-2, IFN-γ, TNF-α и IL-12p70, в то время как цитокины, ассоциированные с Th2 (IL-4 и IL-10), остались без изменений. Другое исследование показало, что уровень IL-2 снизился у 59,1% пациентов через один месяц после чрескожной MWA, что авторы предлагают рассматривать как механизм подавления Treg-клеток. Необходимы дополнительные исследования IL-2 для получения окончательного ответа.

Терапия импульсным электрическим полем (PEF)

Терапия PEF использует короткие электрические импульсы для уничтожения клеток опухоли. Она высвобождает DAMP, такие как HMGB1, которые стимулируют дендритные клетки и специфические к опухоли CD8+ Т-клетки. PEF также увеличивает активность антиген-презентирующих клеток, снижает количество Treg-клеток и макрофагов M2-типа, а также модулирует иммунные сигнальные пути, включая IL-6, JAK–STAT и Th17/IL-17, с ранней активацией, за которой следует последующее подавление. Важно отметить, что PEF сохраняет внеклеточный матрикс и локальные кровеносные сосуды. Это сохраняет опухолевые антигенты нетронутыми и облегчает проникновение иммунных клеток — преимущество перед абляцией на основе тепла.

Реальные клинические случаи: абскопальный эффект после абляции

Доказательства наличия абскопального эффекта после абляции опухолей при метастатическом НМРЛ скудны. На данный момент литература состоит в основном из изолированных клинических случаев.

Шао и соавт. описали 69-летнего мужчину с продвинутым плоскоклеточным НМРЛ, который уже получил четыре различные линии системной терапии. У него развился олигопрогресс (рост только в нескольких очагах) с увеличением первичной опухоли легкого и лимфатических узлов 4R и 7 средостения. Из-за тяжелой ХОБЛ (хронической обструктивной болезни легких) он не мог перенести лучевую терапию на оба участка. Под контролем КТ была проведена микроволновая абляция только первичной опухоли. Последующая визуализация показала постепенное рассасывание абляционного поражения легкого и — одновременно — уменьшение размеров необлученных лимфатических узлов средостения, что согласуется с абскопальным эффектом.

Абскопальный эффект от микроволновой абляции также был описан при легочных метастазах других типов рака, включая рак эндометрия и колоректальный рак, хотя часть этих данных получена из доклинических моделей.

Авторы четко обозначают ограничения здесь. Эти наблюдения предполагают, что абляция может запускать системную иммунную активацию через высвобождение антигенов и воспалительную сигнализацию. Однако текущий уровень доказательств остается ограниченным. В отличие от стратегий на основе радиации, которые изучались в нескольких клинических испытаниях, иммуномодулирующие эффекты техник абляции не были хорошо определены.

Комбинирование лучевой терапии с иммунотерапией

Добавление ингибитора иммунных контрольных точек (препарата, снимающего тормоза с иммунных клеток) к лучевой терапии, по-видимому, усиливает абскопальный эффект. Это сочетание поддерживается множеством доклинических моделей.

Вэй и соавт. изучали противоопухолевую активность как в зоне лечения, так и в отдаленных участках опухоли. Они обнаружили, что сила абскопального ответа зависела от того, когда вводился анти-PD-1 антитело по отношению к облучению. Когда блокада PD-1 следовала за локальным облучением, она расширяла полифункциональные CD8+ Т-клетки внутри опухоли, уменьшала дисфункциональные CD8+ Т-клетки и вызывала сильные абскопальные эффекты.

Хуанг и соавт. изучали стереотаксическую лучевую терапию тела (SBRT, высокоточную высокодозную радиацию), за которой следовало введение пембролизумаба (анти-PD-1 иммунотерапии) у пациентов с метастатическим НМРЛ. У пациентов с иммунологически «холодными» опухолями (опухолями, которые иммунные клетки в основном игнорируют) наблюдалось улучшение выживаемости без прогрессирования, когда SBRT предшествовала иммунотерапии. Уровни IFN-γ, IFN-α и наборов генов, связанных с процессингом и презентацией антигенов, были значительно выше в необлученных участках опухоли после SBRT. Исследователи также наблюдали значительное расширение как новых, так и ранее существовавших клонов Т-клеток в необлученной опухоли (абскопальном участке) и в крови (системный ответ).

Что показывают проспективные клинические испытания

Множество проспективных клинических исследований (исследований, в которых пациенты наблюдаются в динамике) изучали комбинацию лучевой терапии и иммунотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Они значительно различаются по сочетаниям методов лечения, объему выборки и оцениваемым показателям — что отражает их различные цели.

Конечные точки в этих испытаниях включали выживаемость без прогрессирования (время без ухудшения состояния рака), общую выживаемость, время до развития метастатического заболевания, локальный и регионарный рецидив, а также безопасность. В качестве конечных точек также использовались показатели системного иммунного ответа, такие как абскопальный эффект. Методы оценки ответа также различались. Некоторые испытания использовали критерии RECIST v1.1; другие применяли iRECIST для выявления нетипичных паттернов, таких как псевдопрогрессия. Только в двух исследованиях в качестве конечной точки была включена регрессия вне зоны облучения.

Вот основные характеристики ключевых испытаний:

• I-SABR — рандомизированное исследование фазы II, 156 пациентов, ниволумаб плюс SABR (стереотаксическая абляционная лучевая терапия). Основной конечной точкой была выживаемость без событий.
• NCT03223155 — рандомизированное исследование фазы I, 37 пациентов, ниволумаб плюс ипилимумаб плюс SBRT. Основными конечными точками были выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость. Модифицированная версия критериев RECIST v1.1 позволяла использовать как облученные, так и необлученные метастазы в качестве целевых и нецелевых поражений.
• ASTEROID — рандомизированное исследование фазы II (проводится), 47 пациентов, дурвалумаб плюс SBRT. Основной конечной точкой было время до прогрессирования.
• PACIFIC — рандомизированное исследование фазы III, 713 пациентов, дурвалумаб плюс химиолучевая терапия (ХЛТ). Основными конечными точками были выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость, оцененные по критериям RECIST v1.1.
• LUN14-179 — одногрупповое исследование фазы II, 93 пациента, пембролизумаб плюс химиолучевая терапия. Основной конечной точкой было время до развития метастатического заболевания.
• DETERRED — исследование фазы II, 40 пациентов, атезолизумаб плюс химиолучевая терапия. Основными конечными точками были безопасность и переносимость.
• DOLPHIN — одногрупповое исследование фазы, 74 пациента, дурвалумаб плюс лучевая терапия. Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования. Использовались критерии RECIST v1.1 без корректировок на абскопальный эффект.
• PACIFIC-6 — одногрупповое исследование фазы II, 117 пациентов, дурвалумаб плюс химиолучевая терапия. Основной конечной точкой была токсичность. Использовались критерии RECIST v1.1 без корректировок на абскопальный эффект.
• KEYNOTE-001 — исследование фазы I, 98 пациентов, пембролизумаб плюс лучевая терапия. Основными конечными точками были выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость. Использовались критерии iRECIST 4.0.
• SICI — исследование фазы I, 15 пациентов, дурвалумаб плюс тремелимумаб плюс SBRT. Основной конечной точкой была безопасность. Использовались критерии RECIST v1.1 без корректировок.
• SWORD trial — исследование фазы II, 55 пациентов, синтилимаб (анти-PD1 антитело) плюс SBRT плюс гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Основными конечными точками были объективная частота ответа и частота ответа вне зоны облучения (ASR). Абскопальный эффект был вторичной конечной точкой.
• Pembro-RT — проспективное рандомизированное исследование фазы I/II, 148 пациентов, пембролизумаб плюс лучевая терапия. Основными конечными точками были частота абскопального ответа, частота абскопального контроля, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость. Критерии RECIST v1.1 применялись независимым рецензентом, при этом облученное поражение исключалось из измерений. Псевдопрогрессия не учитывалась как прогрессирование заболевания для основной конечной точки.
• Schoenfeld et al. — рандомизированное исследование фазы II, 78 пациентов, дурвалумаб плюс тремелимумаб, по отдельности или в комбинации с лучевой терапией в низкой дозе или гипофракционированной. Основной конечной точкой была объективная частота ответа. Использовались критерии RECIST v1.1 с исключением облученного поражения. Локальный контроль в пределах зон облучения и частота абскопального ответа собирались не единообразно, поэтому не сообщались.
• Welsh et al. — проспективное рандомизированное исследование фазы I/II, 100 пациентов, SBRT плюс пембролизумаб. Основными конечными точками были токсичность и лучший ответ вне зоны облучения, оцененный с использованием иммунно-ассоциированных критериев ответа.

Эта вариабельность в методах оценки ответа подчеркивает сложность стандартизации результатов в испытаниях, сочетающих лучевую терапию с иммунотерапией. Это также подчеркивает важность выбора правильных критериев — тех, которые учитывают как локальный ответ на лечение, так и абскопальные эффекты.

Что означают эти данные для пациентов

Общая картина: абскопальный эффект, который ранее считался редким курьезом, стал гораздо более значимым в эпоху комбинированного лечения и ингибиторов иммунных контрольных точек.

Несколько исследований, рассмотренных в этом обзоре, указывают на то, что локальная лучевая терапия может усиливать системный противоопухолевый иммунный ответ организма при сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек. Лучевая терапия индуцирует иммуногенную клеточную гибель и способствует высвобождению опухолеассоциированных антигенов, что поддерживает презентацию антигенов и активацию цитотоксических Т-клеток. В сочетании с ингибиторами контрольных точек этот процесс может усиливать системные иммунные ответы и повышать вероятность регрессии отдаленных неосвещенных очагов.

Некоторые исследования пытались напрямую зафиксировать эти системные эффекты. В исследовании Pembro-RT освещенные очаги были исключены из измерений по критериям RECIST для более точной оценки системных противоопухолевых ответов. В исследовании SWORD частота ответа вне зоны облучения была включена в качестве вторичной конечной точки. Напротив, крупные исследования, такие как PACIFIC, были сосредоточены преимущественно на показателях выживаемости и применяли стандартные критерии RECIST, что может приводить к недооценке частоты возникновения абскопального эффекта.

Авторы подчеркивают важный момент: способность выявлять и подсчитывать абскопальные ответы полностью зависит от метода оценки регрессии опухоли. Стандартные критерии RECIST v1.1 часто не позволяют зафиксировать всю степень регрессии опухолей вне зоны облучения, что приводит к недооценке системных эффектов. Критерии iRECIST частично устраняют эти ограничения, но их используют не во всех исследованиях иммунотерапии. Кроме того, однозначная регрессия очагов вне зоны облучения все еще не включена в качестве стандартного критерия.

Предлагаемое рабочее определение

На основе имеющихся данных авторы предлагают рабочее определение абскопального эффекта при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Это является их основным вкладом.

Абскопальный эффект определяется как:

1. Регрессия — либо полный, либо частичный ответ по критериям iRECIST — одного или более неосвещенных очагов.
2. Эти очаги должны находиться на расстоянии от основного места лечения.
3. Регрессия должна происходить после локальной терапии, с системным лечением или без него.
4. Она должна быть подтверждена прицельной визуализацией в течение 4–8 недель.

Установление стандартизированной терминологии и критериев оценки будет иметь решающее значение для точного выявления и интеграции потенциальных абскопальных ответов в будущих исследованиях НМРЛ и клинической практике.

Ограничения текущих данных

Авторы открыто признают недостатки в этой области. Несколько ограничений влияют на то, насколько уверенно можно делать какие-либо выводы.

• Большинство данных получено из доклинических моделей и исследований ранних фаз, а не из крупных рандомизированных испытаний, специально разработанных для проверки абскопального эффекта.
• Дизайны исследований сильно различаются, включая комбинации лечения, конечные точки и методы оценки ответа. Это затрудняет прямое сравнение результатов между исследованиями.
• Очень мало исследований были спроектированы специально для оценки регрессии опухолей вне зоны облучения. Большинство из них были направлены на измерение выживаемости или безопасности, а не абскопальных ответов.
• Данные об абскопальном ответе часто собирались неоднородно — как в исследовании Schoenfeld et al., где частота абскопального ответа не была сообщена из-за неполноты данных.
• Доказательная база для аблативного индуцированного абскопального эффекта особенно слаба, опираясь преимущественно на отдельные клинические случаи. Иммунномодулирующие эффекты методов абляции остаются плохо определенными по сравнению с лучевой терапией.
• Частота возникновения абскопального эффекта при НМРЛ, вероятно, недооценена, поскольку стандартные критерии ответа не позволяют его зафиксировать.

Рекомендации и дальнейшие шаги

Авторы предлагают четкий путь вперед. Основная рекомендация заключается во внедрении стандартизированного определения и объективных критериев оценки абскопального эффекта при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Без них реальные ответы на лечение будут продолжать оставаться незамеченными.

Стандартизация позволит исследователям:

1. Надежно распознавать абскопальные ответы, а не пропускать их.
2. Систематически оценивать их в рамках различных исследований.
3. Сравнивать результаты между разными клиническими испытаниями и комбинациями методов лечения.
4. Интегрировать абскопальные эффекты в процесс принятия реальных клинических решений.

Для пациентов практический вывод заключается в следующем. Если вы получаете лучевую терапию или абляцию одного опухолевого очага, а другие опухоли начинают уменьшаться, это является значимым сигналом. Этот сигнал стоит обсудить с вашей онкологической командой. Спросите, оцениваются ли ваши результаты визуализации с использованием критериев, позволяющих выявить ответ за пределами зоны облучения, таких как iRECIST, и может ли абскопальный эффект объяснить то, что показывают ваши снимки.

Авторы также призывают к проведению дополнительных исследований иммунных эффектов методов абляции, которые отстают от лучевой терапии по уровню доказательности. Их надежда заключается в том, что единый терминологический аппарат позволит области наконец измерить частоту возникновения абскопального эффекта — и использовать его для помощи большему числу пациентов.

Часто задаваемые вопросы

Что такое абскопальный эффект?

Абскопальный эффект возникает, когда опухоли, которые никогда не подвергались прямому лечению, начинают уменьшаться после того, как лечение было проведено в другом участке тела. Он был впервые описан в 1953 году и наблюдался при нескольких видах рака, включая рак легкого. Он по-прежнему считается редким явлением, хотя эксперты полагают, что он может оставаться недостаточно распознанным.

Как облучение одного опухолевого очага может привести к уменьшению другого?

Лучевая терапия может вызывать иммуногенную гибель клеток, высвобождая сигналы, которые активируют дендритные клетки и Т-киллеры. Эти Т-клетки могут перемещаться через кровоток к отдаленным, не подвергшимся лечению опухолям и атаковать раковые клетки, несущие те же самые белки. Лучевая терапия также может подавлять иммунную активность, что является одной из причин, по которым этот эффект встречается не так часто.

Может ли абляция опухолевого очага в легком спровоцировать абскопальный эффект?

Методы абляции, такие как криоабляция, микроволновая абляция и терапия импульсным электрическим полем, могут высвобождать опухолевые антигены и стимулировать иммунные ответы. В одном клиническом случае у 69-летнего мужчины с продвинутым плоскоклеточным НМРЛ была проведена микроволновая абляция первичного опухолевого очага в легком, а позже уменьшились необлученные лимфатические узлы средостения. Однако доказательства наличия абскопального эффекта, индуцированного абляцией, по-прежнему ограничиваются изолированными клиническими случаями.

Почему на моих снимках может не быть видно ответа в виде абскопального эффекта?

Стандартные критерии оценки ответа, известные как RECIST v1.1, фокусируются на выбранных целевых поражениях и могут не фиксировать уменьшение размеров нетаргетных или необлученных опухолей. iRECIST был разработан для иммунотерапии и может учитывать псевдопрогрессирование, но он все еще не обеспечивает систематической регистрации регрессии за пределами зоны облучения. Это означает, что абскопальные ответы могут быть пропущены при рутинных оценках.

Какое предложенное определение абскопального эффекта при НМРЛ?

Авторы предлагают определять его как регрессию — полный или частичный ответ по критериям iRECIST — одного или нескольких нетаргетных поражений, расположенных вдали от зоны лечения. Он должен возникать после локальной терапии, с системным лечением или без него, и подтверждаться при повторной визуализации через 4–8 недель. Это определение направлено на стандартизацию способа выявления данного эффекта.

Увеличивает ли комбинация лучевой терапии с иммунотерапией шанс возникновения абскопального эффекта?

Доклинические и ранние клинические исследования показывают, что добавление ингибитора иммунных контрольных точек к лучевой терапии может усиливать абскопальный эффект. Например, в исследовании Хуанга и соавт. у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), получивших стереотаксическую телетерапию перед назначением пембролизумаба, наблюдались иммунные изменения в не облученных опухолях. Однако проспективные исследования сильно различаются по дизайну и подходам к оценке ответа на лечение.

Если я получаю лучевую терапию или абляцию, а другие опухоли уменьшаются, что мне следует делать?

Это значимый сигнал, который стоит обсудить с вашей онкологической командой. Спросите, оценивается ли ваша визуализация по критериям, позволяющим выявить ответ за пределами зоны облучения, таким как iRECIST, и может ли абскопальный ответ объяснить результаты ваших снимков. Авторы рекомендуют стандартизированную оценку, чтобы такие ответы не оставались незамеченными.

Если лучевая терапия или абляция одной опухоли легкого приводят к уменьшению других необработанных опухолей, когда мне следует получить второе мнение по результатам снимков?

Если после лучевой терапии или абляции одной опухоли другие необработанные опухоли кажутся уменьшившимися, это значимый сигнал, который стоит обсудить с вашей онкологической командой. Стандартные критерии RECIST v1.1 часто не позволяют выявить регрессию в необлученных очагах, поэтому абскопальный ответ может остаться незамеченным. Спросите, оценивается ли ваша визуализация по таким критериям, как iRECIST, которые позволяют выявлять ответ за пределами зоны облучения, и может ли абскопальный ответ объяснить результаты ваших снимков. Второе мнение поможет проверить, использовались ли для оценки снимков критерии, способные обнаружить такие ответы. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Defining the abscopal effect in non-small cell lung cancer in the era of immunotherapy and lung ablation treatment: a narrative review.

Authors: Illaa Smesseim, Phillip N. Perez, Abraham Chachoua, Benjamin T. Cooper, and Daniel H. Sterman

Author affiliations: Department of Thoracic Oncology, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Leiden University Medical Center, Leiden, Netherlands; NYU Pulmonary Oncology Research Team (NYU PORT), Division of Pulmonary, Critical Care & Sleep Medicine, Department of Medicine, NYU Langone Health, New York, NY, United States; Department of Medicine, NYU Grossman School of Medicine, New York, NY, United States; Department of Radiation Oncology, NYU Langone Health, New York, NY, United States

Journal: Frontiers in Medicine, volume 13, article 1804711

Article type: Review

Publication date: Published 23 April 2026 (received 05 February 2026; revised 25 March 2026; accepted 30 March 2026)

DOI: 10.3389/fmed.2026.1804711

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and should not replace personalized medical advice from your own oncology team. If you have questions about your treatment or imaging results, speak with your treating physician.