Активное вещество куркумы (куркумин) и его потенциальная роль в лечении парапротеинемии и плазмоклеточных дискретий

Оглавление

• Основные положения
• Что такое парапротеинемия?
• Понимание плазмоклеточных дискретий
• МГНЗ: состояние, требующее «наблюдения и ожидания»
• Риск прогрессирования в множественную миелому
• Понимание множественной миеломы
• Выявление пациентов с наибольшим риском
• Куркума и куркумин: натуральное вещество с древней историей
• Как куркумин действует на клеточном уровне
• Пилотное исследование: как проводилось исследование
• Основные выводы: результаты пилотного исследования
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения исследования: чего эта работа не смогла доказать
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• При МГУС не рекомендуется никакого лечения, кроме наблюдения с осмотром каждые 4–6 месяцев.
• Пилотное исследование с участием 25 пациентов показало, что куркумин снижает уровень парапротеина на 5–30% в течение недели.
• Сниженный уровень парапротеина оставался подавленным в течение 3 месяцев в группе, принимавшей куркумин.
• Куркумин кажется безопасным; испытания фазы 1 показывают переносимость дозировок до 8 граммов в сутки.
• Клиническая польза от снижения уровня парапротеина не доказана; сейчас проводятся более крупные двойные слепые исследования.

Что такое парапротеинемия?

Чтобы понять это исследование, полезно начать с базового определения. Парапротеин — это аномальный моноклональный иммуноглобулин — или его фрагмент, называемый легкой цепью иммуноглобулина (также известным как белок Бенс-Джонса) — который обнаруживается в крови или моче. Он развивается, когда один клон зрелых B-лимфоцитов (чаще всего плазматических клеток или В-клеток) неконтролируемо размножается и начинает вырабатывать идентичные антитела.

Вы также можете услышать, что парапротеины называют «моноклональным белком» или «М-пиком» или «М-белком». Их наличие является отличительным признаком группы заболеваний крови, объединенных общим названием дисплазии плазматических клеток.

Понимание дисплазий плазматических клеток

Дисплазии плазматических клеток — это разнообразная группа заболеваний, объединенных одной общей чертой: аномальным ростом клеток, вырабатывающих иммуноглобулины. В эту группу входят несколько различных состояний:

• Множественная миелома — прогрессирующий рак плазматических клеток
• Макроглобулинемия Вальденстрема — редкий рак, затрагивающий В-лимфоциты
• Болезнь тяжелых цепей — заболевание, связанное с аномальными тяжелыми цепями иммуноглобулинов
• Моноклональная гаммапатия неопределённого значения (МГНЗ) — предшествующее состояние, которое мы обсудим подробно
• Иммуноцитарный амилоидоз — состояние, при котором аномальные белки накапливаются в тканях

Эти расстройства удивительно распространены, и их частота возрастает с возрастом. Около 1% людей старше 25 лет и 4% людей старше 70 лет имеют ту или иную форму дисплазии плазматических клеток. Парапротеинемия также связана с некоторыми заболеваниями неходжкинской лимфомы, включая ХЛЛ (хронический лимфолейкоз) и ЛПЛ (лимфоплазмоцитарную лимфому).

МГНЗ: состояние, характеризующееся стратегией «наблюдай и жди»

МГНЗ (моноклональная гаммапатия неопределённого значения) может предшествовать множественной миеломе, и она диагностируется, когда пациент соответствует определенным лабораторным и клиническим критериям:

• Значение сывороточного М-белка менее 30 г/л
• Менее 10% плазматических клеток в костном мозге
• Отсутствие или лишь незначительное количество M-белка в моче
• Отсутствие остеолитических поражений костей, анемии, гиперкальциемии или почечной недостаточности, связанных с плазмоцитарным процессом

МГНЗ связана с рядом других заболеваний, и вот самая важная часть для пациентов: в настоящее время лечение не рекомендуется. Вместо этого стандартом ведения является «активное наблюдение» — то есть пациенты находятся под наблюдением для выявления любых изменений их клинического и иммунохимического статуса с интервалами 4–6 месяцев.

Такой подход может вызывать у пациентов сильное беспокойство. Вам сообщают, что в вашей крови есть аномальный белок, но при этом говорят, что пока ничего с этим делать не нужно. Именно поэтому исследователи, стоящие за этим исследованием, хотели изучить, может ли натуральное соединение, такое как куркумин, предложить безопасное раннее вмешательство для снижения нагрузки парапротеином до того, как у заболевания появится шанс прогрессировать.

Риск прогрессирования в множественную миелому

В целом риск того, что МГНЗ прогрессирует в миелому или связанное с ним заболевание, составляет около 1% в год. Хотя это звучит незначительно, со временем эта вероятность накапливается.

Один важный вывод, который необходимо понять: хотя МГНЗ становится более распространенной по мере старения, годовой риск прогрессирования не зависит от возраста, если учитывать уровень M-белка. Иными словами, 80-летний пациент с определенным уровнем M-белка и 50-летний пациент с таким же уровнем сталкиваются со схожими годовыми шансами на прогрессирование.

Тем не менее, у более молодых пациентов выше пожизненный риск развития рака — не потому, что их годовой риск выше, а просто потому, что у них больше лет, в течение которых этот риск существует. В настоящее время невозможно предсказать течение МГНЗ у конкретного пациента. У некоторых клинически симптомная миелома может не развиться на протяжении 20 лет. У других прогрессирование может быть значительно быстрее.

Понимание множественной миеломы

Когда МГНЗ прогрессирует, она обычно превращается в множественную миелому, прогрессирующее неопластическое (злокачественное) заболевание. Миелома часто сопровождается серьезными осложнениями:

• Множественные остеолитические поражения — участки кости, разрушенные заболеванием
• Гиперкальциемия — опасно высокий уровень кальция в крови
• Анемия — низкий уровень эритроцитов
• Повреждение почек — нарушение функции почек
• Повышенная восприимчивость к бактериальным инфекциям

Наиболее тревожным является то, что миелома имеет высокий уровень смертности. Именно поэтому выявление пациентов с наивысшим риском прогрессирования и поиск способов раннего вмешательства являются столь важной целью.

Выявление пациентов с наивысшим риском

Врачи в настоящее время используют несколько параметров для определения того, какие пациенты с МГНЗ находятся под наибольшим риском развития прогрессирования заболевания:

1. Размер M-белка — более высокие уровни парапротеина коррелируют с повышенным риском
2. Тип M-белка — пациенты с парапротеинами IgA и IgM сталкиваются с более высоким риском по сравнению с теми, у кого есть парапротеины IgG
3. Процент плазматических клеток в костном мозге — более высокие проценты вызывают большее беспокойство
4. Аномальное соотношение свободных легких цепей сыворотки крови — дисбаланс, сигнализирующий об increased риске

Учитывая неопределенность прогрессирования заболевания при МГСП, исследователи пришли к выводу, что раннее вмешательство, направленное на снижение нагрузки парапротеином, могло бы стать инновационным терапевтическим инструментом. И здесь на сцену выходит куркумин.

Куркума и куркумин: природное соединение с древними корнями

Curcuma longa, более известная как куркума, — это тропическое растение, происходящее из южных и юго-восточных тропических регионов Азии. Это многолетнее травянистое растение, принадлежащее к семейству имбирных. На протяжении веков куркума была незаменимой приправой в кулинарии — и в последнее время стала звездой научных исследований.

Наиболее активным компонентом куркумы является куркумин (также называемый диферулоилметаном), который содержится в экстрактах корневища растения. Этот ненутритивный фитохимический агент имеет впечатляющую историю безопасности: люди потребляют его в качестве пищевой приправы в дозах до 100 мг/день на протяжении веков без видимого вреда.

Современные клинические исследования подтверждают этот профиль безопасности. Недавние клинические испытания фазы 1 показывают, что люди могут переносить дозы до 8 г в день без побочных эффектов (Sharma et al., 2004). Это в 80 раз больше количества, потребляемого при обычном приеме пищи с куркумой —remarkable запас безопасности для терапевтического соединения.

Помимо этих испытаний, поиск в Medline выявляет более 1500 публикаций, описывающих различные активности этого полифенола. И примечательно, что на сегодняшний день сообщалось о девяти различных исследованиях безопасности и эффективности куркумина у людей. В последние годы многочисленные исследования были профинансированы Национальными институтами здравоохранения (NIH) для изучения роли куркумина и его производных в лечении рака.

Несколько крупных онкологических центров также серьезно относятся к куркурмину. Онкологический центр M.D. Anderson при Техасском университете участвует доклинических и клинических исследованиях, изучающих противораковые механизмы и применения куркуминоидов в таких состояниях, как рак легких, молочной железы, множественная миелома, поджелудочной железы, миелодиспластический синдром, толстой кишки, предстательной железы, головы и шеи.

Как куркумин работает на клеточном уровне

Терапевтические эффекты куркумина еще не полностью понятны, но растущее количество исследований указывает на несколько механизмов. Считается, что его эффекты частично обусловлены антиоксидантными и противовоспалительными действиями, но вероятно, что куркумин действует и через другие пути.

На клеточном уровне было показано, что куркумин:

• Подавляет пролиферацию широкого спектра опухолевых клеток
• Снижает (подавляет) ключевые транскрипционные факторы — белки, контролирующие активность генов, — включая NF-KB (ядерный фактор каппа B), AP-1 (активирующий белок 1) и ген раннего ответа роста-1
• Подавляет экспрессию циклооксигеназы-2 (COX-2) и липоксигеназы — ферментов, участвующих в воспалении
• Ингибирует NO синтазу — фермент, производящий оксид азота
• Блокирует матриксную металлопротеиназу-9 (MMP-9) и уркиназный тип активатора плазминогена — ферменты, участвующие в разрушении ткани и распространении опухоли
• Снижает фактор некроза опухоли (TNF), хемокины и молекулы адгезии на поверхности клеток — все они участвуют в воспалении и росте рака
• Ингибирует циклин D1 — белок, регулирующий клеточный цикл, который часто гиперактивен при раке
• Ингибирует рецепторы факторов роста, включая рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2)
• Блокировать активность JNK (c-Jun N-терминальной киназы), протеинтирозинкиназ и нескольких других протеинсерин/треонинкиназ

Особенно важно для данного исследования то, что куркумин, как было показано, ингибирует пролиферацию клеток множественной миеломы специфически за счет снижения экспрессии интерлейкина-6 (IL-6) — сигнальной молекулы, от которой клетки миеломы зависят для роста и выживания.

Этот полифенол также обладает задокументированной антиоксидантной и противовоспалительной активностью, и было установлено, что он подавляет инициирование опухолей, их прогрессирование и метастазирование. Многочисленные отчеты свидетельствуют о том, что куркумин обладает как химиопрофилактическим (предотвращающим рак), так и химиотерапевтическим (лечащим рак) эффектом.

Пилотное исследование: как проводилось исследование

Авторы провели одинарное слепое, рандомизированное, контролируемое пилотное исследование с участием 25 пациентов с парапротеинемией. Вот что это означает простым языком:

• Одинарное слепое — исследователи знали, какие пациенты получали куркумин, а какие плацебо, но пациенты не знали об этом
• Рандомизированное — пациенты случайным образом распределялись в группы лечения или плацебо
• Контролируемое — одна группа получала куркумин, а другая — неактивное плацебо для сравнения

Критерии включения были специфическими. Пациенты должны были иметь диагноз МГНЗ, определенный для данного исследования как наличие сывороточного парапротеина более 8 г/л и менее 40 г/л, при исключении множественной миеломы. Это гарантировало, что исследователи изучали эффект куркумина на предраковой стадии, а не при развернутом раке.

Пациенты наблюдались в течение 6 месяцев терапии куркумином или плацебо. Куркумин (или плацебо) вводился перорально в виде дозы 2 грамма дважды в день — то есть общая суточная доза составляла 4 грамма.

Ключевые результаты: итоги пилотного исследования

Результаты были поразительными. Уже через одну неделю приема куркумина у некоторых пациентов наблюдалось снижение уровня сывороточного парапротеина на 5–30% по сравнению с контрольной группой. Цифры в статье иллюстрируют эти изменения за четыре визита.

В группе куркумина пациенты демонстрировали устойчивое снижение уровня парапротеина (измеряемого в г/л) при каждом визите. Например:

• Пациент 1 снизил уровень с 44 г/л до 35 г/л
• Пациент 9 снизил уровень с 34 г/л до 27 г/л
• Пациент 11 снизил уровень с 24 г/л до 22 г/л
• Пациент 14 снизил уровень с 17 г/л до 10 г/л
• Пациент 17 снизил уровень с 19 г/л до 14 г/л

Контрольная группа, напротив, демонстрировала в основном стабильный или лишь незначительно колеблющийся уровень парапротеина. Некоторые пациенты контрольной группы также испытали умеренное снижение (например, один пациент снизил уровень с 41 г/л до 39 г/л, а другой — с 29 г/л до 25 г/л), в то время как у одного пациента контрольной группы уровень оставался на отметке 24 г/л на протяжении всех четырех визитов. Ключевое различие заключалось в величине и постоянстве снижения в группе куркумина.

Возможно, самое обнадеживающее заключается в том, что после 3 месяцев терапии куркумином эти сниженные уровни парапротеина оставались подавленными. Снижение не было временным колебанием — оно сохранялось с течением времени.

Эти захватывающие результаты побудили исследовательскую группу начать двойное слепое, рандомизированное, контролируемое исследование — считающееся золотым стандартом клинических исследований — для подтверждения результатов в более крупном и строго контролируемом формате.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Если у вас или ваших близких есть МГСП, вы знаете, каково это — слышать фразу «мы просто будем наблюдать». Это исследование дает надежду на то, что в будущем может появиться безопасный естественный способ более проактивного подхода.

Размер M-белка является известным фактором риска прогрессирования заболевания. Поэтому идея о том, что куркумин — натуральное соединение из пряностей, хорошо переносимое организмом, может снижать нагрузку парапротеином, поистине захватывает дух. Это открывает возможность раннего вмешательства у людей с МГСП, потенциально замедляя или даже предотвращая прогрессирование в множественную миелому.

Однако исследователи осторожно отмечают, что польза от снижения уровня парапротеина неопределенна. Тот факт, что уровень M-белка снижается, не означает автоматически, что заболевание не будет прогрессировать. И мы пока не знаем:

• Как долго эти сниженные уровни будут оставаться подавленными
• Приведет ли снижение к снижению риска прогрессирования
• Может ли куркумин помочь пациентам с другими дисплазиями плазматических клеток

Поскольку куркумин является натуральным продуктом с сильным профилем безопасности, потенциал здесь значителен. Но ключевое слово — «потенциал» — необходимы более крупные и длительные исследования для ответа на эти вопросы.

Ограничения исследования: что эта работа не смогла доказать

Важно рассматривать эти результаты с соответствующей осторожностью. Это было пилотное исследование, то есть оно было разработано прежде всего для того, чтобы увидеть, заслуживает ли куркумин дальнейшего изучения, а не для предоставления окончательных ответов. Его ограничения включают:

• Малый размер выборки — в исследование были включены только 25 пациентов, что ограничивает статистическую мощность и обобщаемость результатов
• Однослепой дизайн — хотя пациенты не знали, получают ли они куркумин или плацебо, исследователи знали об этом, что может ввести тонкие искажения
• Неопределенная клиническая польза — исследование показало снижение уровня парапротеина, но не смогло подтвердить, приводит ли это снижение к меньшему количеству осложнений или лучшему выживанию
• Неизвестная продолжительность эффекта — период наблюдения был относительно коротким, и исследователи признают, что «как долго эти сниженные уровни будут оставаться подавленными и каковы клинические преимущества, еще предстоит увидеть»
• Специфическая группа пациентов — участники имели МГСП с уровнями парапротеина от 8 до 40 г/л; результаты могут не применяться к людям с более высокими уровнями парапротеина или другими заболеваниями плазматических клеток

Именно эти ограничения заставляют команду подчеркивать, что результаты «захватывающие», но предварительные, и именно поэтому сейчас проводится двойное слепое исследование.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на этих исследованиях и более широком медицинском консенсусе на момент публикации, вот что пациентам следует иметь в виду:

1. Не пропускайте свои контрольные визиты. Если у вас есть МГСП, регулярные осмотры каждые 4–6 месяцев необходимы. Врачам нужно отслеживать ваши уровни парапротеина и следить за признаками прогрессирования.
2. Определите свой индивидуальный профиль риска. Обсудите с врачом уровень и тип вашего M-белка, процент плазматических клеток в костном мозге и соотношение свободных легких цепей сыворотки. Эти факторы помогают определить ваш личный риск.
3. Обсудите с врачом прием добавок куркумина перед началом. Хотя куркумин имеет отличную репутацию безопасности — его употребляют в качестве специи на протяжении веков, и в испытаниях он хорошо переносился в дозах до 8 граммов в день — добавки не регулируются так строго, как рецептурные препараты. Ваш врач поможет вам оценить потенциальную пользу и риски, проверить взаимодействие с принимаемыми вами лекарствами и порекомендовать подходящую дозировку.
4. Рассмотрите возможность участия в клинических испытаниях. Авторы запустили двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование для подтверждения этих результатов. Клинические испытания дают пациентам доступ к новым методам лечения под тщательным медицинским контролем. Ищите текущие исследования MGUS и куркумина на сайте ClinicalTrials.gov.
5. Сохраняйте перспективу. Это пилотное исследование предполагает, что куркумин может снизить уровень парапротеина, но мы еще не знаем, приводит ли это к улучшению долгосрочных результатов. Будьте в курсе событий по мере публикации более крупных исследований.

Тем временем добавление куркумы в качестве специи в кулинарию считается generally безопасным и приятным занятием — хотя дозы, используемые в исследованиях (4 грамма куркумина ежедневно), значительно выше того количества, которое можно получить только из пищи.

Часто задаваемые вопросы

Что такое MGUS и почему применяется стратегия «наблюдай и жди»?

MGUS — это предшественник множественной миеломы, диагностируемый при наличии низкого уровня аномального белка (M-белка) в крови, отсутствии или небольшом количестве плазматических клеток в костном мозге и отсутствии повреждения органов, связанных с этим заболеванием. В настоящее время лечение не рекомендуется, поэтому врачи наблюдают за вашим состоянием каждые 4–6 месяцев, вместо того чтобы вмешиваться.

Какое исследование куркумина проводилось и кто мог в нем участвовать?

В пилотном исследовании 25 пациентов с парапротеинемией и MGUS — то есть с уровнем сывороточного парапротеина от 8 до 40 г/л, исключая множественную миелому — были случайным образом распределены на получение либо 4 граммов куркумина ежедневно (по 2 грамма дважды в день), либо плацебо в течение 6 месяцев. Исследование было одинарным слепым, поэтому исследователи знали о назначении, но пациенты нет.

Каковы основные выводы об уровне куркумина и парапротеина?

Уже через одну неделю у некоторых пациентов, принимавших куркумин, наблюдалось снижение уровня сывороточного парапротеина на 5–30%. Эти снижения сохранялись после 3 месяцев. Напротив, в группе плацебо уровни оставались в основном стабильными или лишь незначительно колебались. Исследование было небольшим, поэтому результаты являются предварительными, но многообещающими.

Должен ли я начать принимать добавки куркумина, если у меня MGUS?

В статье говорится, что перед началом приема добавок куркумина следует проконсультироваться с врачом. Хотя куркумин имеет отличную репутацию безопасности, добавки не регулируются так строго, как рецептурные препараты. Ваш врач может проверить взаимодействие с лекарствами, помочь оценить пользу и риски, а также порекомендовать подходящую дозу. Не пропускайте регулярные приемы для мониторинга.

Каковы ограничения этого исследования куркумина?

Это было пилотное исследование всего с 25 пациентами, поэтому статистическая мощность ограничена. Оно было одинарным слепым, что может внести предвзятость. В нем не удалось доказать, что снижение уровня парапротеина снижает осложнения или улучшает выживаемость. Период наблюдения был коротким, и результаты могут не применяться к людям с более высоким уровнем парапротеина или другими заболеваниями плазматических клеток.

Означает ли снижение уровня парапротеина, что моя MGUS не будет прогрессировать?

Не обязательно. В статье указывается, что польза от снижения уровня парапротеина остается неопределенной. Даже если уровень M-белка снизится, врачи еще не знают, приводит ли это к снижению риска прогрессирования или улучшению долгосрочных результатов. Для ответа на эти вопросы необходимы более крупные и длительные испытания.

У меня MGUS, и мне сказали просто наблюдать и ждать. Должен ли я получить второе мнение о том, стоит ли пробовать куркумин или другие варианты?

В настоящее время для MGUS не рекомендуется лечение, а стандартная помощь заключается в бдительном наблюдении с мониторингом каждые 4–6 месяцев. Поскольку риск прогрессирования составляет около 1% в год и зависит от уровня и типа вашего M-белка, процента плазматических клеток в костном мозге и соотношения свободных легких цепей, второе мнение может помочь прояснить ваш индивидуальный риск. Пилотное исследование показало, что у пациентов, принимавших куркумин, наблюдалось снижение парапротеина на 5–30%, тогда как в группе плацебо этого не произошло, но то, улучшает ли это долгосрочные результаты, не доказано. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: The potential role of curcumin in paraproteinemia

Journal: Biologics: Targets & Therapy, 2008, Volume 2, Issue 1, pages 161–163

Publication Type: Brief Communication (peer-reviewed, Open Access)

Key References Cited in the Original Article:

• Kyle RA, Rajkumar SV. 2006. Моноклональная гаммапатия неопределённого значения. British Journal of Haematology, 34:573–89.
• Cook L, Macdonald DHC. 2007. Ведение пациентов с парапротеинемией. Postgraduate Medical Journal, 83:217–23.
• Aggarwal BB, Kumar A, Aggarwal MS, и др. 2005. Куркумин, полученный из куркумы (Curcuma longa): специя для всех сезонов. В: Bagchi D (ed). Фитопрепараты в химиопрофилактике рака, стр. 349–87.
• Sharma RA, Euden SA, Platton SL, и др. 2004. Клиническое исследование фазы I перорального применения куркумина: биомаркеры системной активности и комплаентность. Clinical Cancer Research, 10:6847–54.

Примечание: Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не должна заменять медицинские консультации вашего лечащего врача. Всегда консультируйтесь с квалифицированным врачом по поводу вашего конкретного состояния здоровья и перед началом приема любых добавок.