Раскрывая секреты старения: прорывы в исследованиях старения и разработке лекарств, объясненные для пациентов

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему эти исследования важны: глобальная проблема стареющего населения
• От лаборатории к клинике: трудности разработки средств против старения
• Клеточные пути регуляции продолжительности жизни: как стареют наши клетки
• Омоление старых стволовых клеток: восстановление строительных блоков организма
• Разработка лекарств в исследованиях старения: новые стратегии, старые препараты и искусственный интеллект
• Что эти выводы значат для пациентов
• Ограничения исследования: чего эта работа не смогла доказать
• Практические рекомендации для здорового старения
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Метформин, фелодипин, рапамицин и гуанабенз — это одобренные препараты, которые изучаются на предмет возможности их применения в качестве вмешательств против старения.
• Исследования по омоложению стволовых клеток направлены на клетки крови, мышц, кишечника и мозга с целью восстановления способности организма к восстановлению.
• Половые различия имеют значение: снижение уровня C/EBPβ-LIP продлило продолжительность жизни самок мышей, но не самцов.
• Искусственный интеллект создал кандидата в лекарства для мишени при фиброзе всего за 21 день, ускорив процесс открытия.
• На данный момент надежных биомаркеров старения не существует, а клинические испытания геропротекторов на людях все еще отсутствуют.

Почему это исследование важно: глобальная проблема стареющего населения

Наш мир быстро стареет. Растущее число пожилых людей создает серьезную проблему для обществ по всему миру. По мере того как люди живут дольше, бремя возрастных заболеваний, таких как сердечные заболевания, диабет, деменция, рак и хрупкость, продолжает расти. Для эффективного лечения этих состояний исследователям необходимо лучше понимать молекулярные, клеточные, тканевые, физиологические, психологические и даже социологические изменения, происходящие по мере старения.

Область исследований старения расширяется с невероятной скоростью, при этом значительные достижения происходят во многих ранее разрозненных областях науки. Осознавая этот потенциал, несколько крупных фармацевтических, биотехнологических и потребительских компаний сделали исследования старения своим приоритетом. Они создают внутреннюю экспертизу, интегрируют исследования старения в традиционные бизнес-модели и исследуют новые стратегии вывода препаратов на рынок.

Для ускорения этих усилий Центр здорового старения Копенгагенского университета и компания искусственного интеллекта Insilico Medicine создали сообщество лидеров мнений (Key Opinion Leaders) и запустили ежегодную серию конференций под названием «Исследования старения и открытие лекарств (ARDD)». 6-я ежегодная встреча прошла в Базеле, Швейцария — столице фармацевтической промышленности — в рамках Недели наук о жизни в Базеле. Она была совместно организована Мортеном Шейбье-Кнудсеном из Копенгагенского университета и Алексом Жавороновым из Insilico Medicine.

Эта встреча исследовала последние механизмы старения и новые вмешательства для возрастных заболеваний. 7-я ежегодная выставка ARDD уже была запланирована на 2–4 сентября 2020 года в Базеле, что демонстрирует быстрый импульс этой области.

От лаборатории к клинике: проблемы разработки препаратов для лечения старения

Хотя был достигнут большой прогресс в понимании того, как работает старение на биологическом уровне, эффективные лекарственные вмешательства все еще отсутствуют для большинства возрастных заболеваний. Доктор Нир Барзайлаи из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке выделил одну фундаментальную проблему: традиционный подход к медицине — «одно заболевание, один препарат». Нацеливание на сам процесс старения бросает вызов этой модели и требует полного изменения мышления.

Исследование TAME: тестирование метформина для воздействия на старение

Одним из самых обсуждаемых событий на конференции стало исследование «Нацеливание на старение с помощью метформина» (TAME), инициированное доктором Барзайлаи. Это выдающееся исследование может стать доказательством концепции, которое проложит путь к клиническим испытаниям, ведущим к здоровому старению. Метформин — это препарат, который уже широко используется для лечения диабета 2 типа, и он имеет замечательную историю в исследованиях старения:

• Сообщалось, что метформин продлевает продолжительность жизни в исследованиях на животных
• Ретроспективное клиническое исследование методов лечения диабета 2 типа связало использование метформина с долголетием
• Недавно опубликованное клиническое испытание на людях подчеркнуло его широкое воздействие, выявив изменения экспрессии генов в метаболических и неметаболических путях, связанных со старением

Доктор Барзайлаи подчеркнул, что политическое внимание необходимо усилить, выделив клинические и экономические преимущества вмешательств против старения. Однако он отметил, что ни одна сторона не будет покрывать стоимость вмешательства без показаний — а для этого все еще отсутствуют простые и надежные биомаркеры (биологические индикаторы старения). Это критический пробел, который необходимо заполнить.

Другие перспективные препараты и вмешательства в образ жизни

Доктор Брайан Кеннеди из Национального университета Сингапура обобщил известные вмешательства в образ жизни и малые молекулы, которые показали способность продлевать продолжительность жизни. Его исследовательская группа недавно сделала захватывающее открытие: α-кетоглутарат (также известный как альфа-кетоглутарат), промежуточная молекула в цикле трикарбоновых кислот (TCA) — ключевой части клеточного производства энергии — увеличивает продолжительность жизни мышей.

Примечательно, что эффект α-кетоглутарата был еще более выраженным на продолжительность здоровой жизни (период жизни, свободный от заболеваний), чем на продолжительность жизни у мышей, которые получали диету начиная с 18-месячного возраста (примерно средний возраст для мышей). Улучшение продолжительности здоровой жизни указывалось снижением уровня воспалительных факторов в крови, а также снижением индекса хрупкости — показателя общей физической уязвимости.

Однако остается важная загадка: действительно ли эти вмешательства против старения улучшают продолжительность здоровой жизни у людей, не всегда ясно. Необходимы дополнительные исследования, чтобы заполнить этот пробел.

Проект Dog Aging Project: мост между мышами и людьми

Так как же нам заполнить пробел между исследованиями на лабораторных животных — которые традиционно останавливались на исследованиях на мышах — и клиническими испытаниями на людях? Доктор Мэтт Кэберлайн из Университета Вашингтона в Сиэтле и его коллеги несколько лет назад инициировали инновационный проект: Dog Aging Project.

Домашние животные, такие как собаки, предлагают уникальное преимущество в качестве модельных организмов, потому что они:

• Быстрее стареют по сравнению с людьми, что позволяет исследователям наблюдать за процессами старения в более сжатые сроки
• Обладают высоким генетическим разнообразием, отражающим разнообразие, наблюдаемое в человеческих популяциях
• Делят общую среду обитания с людьми, что делает полученные результаты более применимыми к реальным условиям

Проект по изучению старения собак направлен на исследование того, как генетические и средовые факторы влияют на продолжительность жизни и здоровье домашних собак. Это осуществляется посредством анкетирования, секвенирования ДНК, биохимического анализа крови и сбора обширных данных «омикс»-технологий (изучения генов, белков и других биологических молекул). Проект также предоставляет возможность тестировать вмешательства, направленные на замедление старения, первым из которых стал рапамицин — препарат, ингибирующий путь мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR), являющийся главным регулятором роста и старения.

Примечательно, что завершенный этап 1 испытания вмешательства с использованием рапамицина на собаках выявил отсутствие побочных эффектов и улучшение функции сердца у собак, получавших препарат. Это обнадеживающий результат, подтверждающий целесообразность тестирования препаратов против старения на более крупных и долгоживущих животных.

Подход SENS: Акцент на продолжительности здоровой жизни, а не только на продолжительности жизни

Доктор Обри де Грей из Фонда исследований SENS в Маунтин-Вью, Калифорния, подчеркнул важный момент: смещение фокуса на продолжительность здоровой жизни, а не только на продолжительность жизни, поможет опровергнуть общественные опасения по поводу исследований долголетия. Он также обсудил, как возраст-ассоциированные заболевания, распространенность которых возрастает с возрастом, следует лечить и изучать иначе, чем инфекционные заболевания.

Он представил концепцию «поддержания» Фонда исследований SENS: нацеливание на механизмы, смягчающие клеточные повреждения, накапливающиеся в процессе старения. Примечательно, что терапии возраст-ассоциированных заболеваний, разрабатываемые спин-аут компаниями Фонда исследований SENS, направлены на улучшение продолжительности здоровой жизни пожилых людей, при этом увеличение продолжительности жизни рассматривается как положительный побочный эффект, а не как основная цель.

Клеточные пути регуляции продолжительности жизни: как стареют наши клетки

Старение включает функциональное снижение нескольких клеточных путей, необходимых для поддержания клеточного гомеостаза — хрупкого баланса, обеспечивающего здоровье наших клеток. Несколько лет назад ученые классифицировали девять признаков старения: ключевые биологические процессы, которые изменяются по мере нашего взросления. Однако то, как именно регулируются и взаимосвязаны эти клеточные механизмы, остается плохо изученным. На конференции несколько исследователей пролили свет на эти вопросы.

Ядрышко: центр клеточного стресса при старении

Доктор Адам Антби из Института биологии старения Макса Планка в Кёльне, Германия, предоставил увлекательные данные о том, как ядрышко — структура внутри ядра клетки, где собираются рибосомы (машина для синтеза белка) — функционирует как центр сигнализации клеточного стресса в процессе старения.

Недавние работы его группы выявили корреляцию между уменьшением размера ядрышка, снижением экспрессии белка нуклеолярного фибриллярина и увеличением продолжительности жизни у микроскопического круглого червя C. elegans. В подтверждение этих наблюдений:

• Мутантный штамм ncl-1 с увеличенными ядрышками имел сокращенную продолжительность жизни в различных генетических моделях долголетия
• Напротив, снижение экспрессии нуклеолярного фибриллярина (что уменьшает его активность) привело к уменьшению размера ядрышка и увеличению продолжительности жизни

Наряду с уменьшением размера ядрышка, долгоживущие генотипы C. elegans показали снижение биогенеза рибосом (процесса производства рибосом). Примечательно, что та же корреляция между размером ядрышка и продолжительностью жизни была также обнаружена у плодовых мушек (Drosophila), мышей и в изолированных мышечных клетках пожилых людей, которые прошли кратковременный период ограничения калорийности питания в сочетании с физическими упражнениями.

Еще более примечательно, что ядрышко, по-видимому, играет роль в иммунной системе. Исследователи наблюдали уменьшение размера ядрышка и экспрессии фибриллярина при бактериальных инфекциях, что указывает на связь между ядрышком, контролем качества белков (называемым протеостазом), иммунной функцией и процессом старения.

МикроРНК mir-71: как мозг общается с кишечником для контроля старения

Доктор Торстен Хоппе из Кёльнского университета представил свои последние исследования о том, как микроРНК (крошечные молекулы РНК, регулирующие экспрессию генов) контролируют контроль качества белков и долголетие.

Его группа использовала in vivo репортерный анализ (технику, позволяющую ученым визуализировать биологические процессы в живых организмах) для выявления дефектов деградации белка у мутантов C. elegans, лишенных микроРНК mir-71. Исследование выявило, что mir-71 регулирует то, как черви воспринимают запахи пищи. В частности, она контролирует экспрессию молекулы tir-1 mRNA в специфических обонятельных (обоняние) нейронах, называемых AWC (нейроны крыла амфиды C).

При нарушении этого пути снижается качество контроля белков в кишечнике и преждевременное старение у червей. Это исследование выделило сигнальную ось между мозгом и кишечником, реагирующую на запах пищи — механизм, который может иметь большое значение для нейродегенеративных заболеваний, связанных со старением, таких как болезнь Паркинсона, где центральную роль играют неправильное сворачивание белков и их агрегация.

C/EBPβ-LIP: потенциальный имитатор ограничения калорийности

Доктор Корнелис Ф. Калкховен из Европейского исследовательского института биологии старения в Гронингене, Нидерланды, представил свои последние исследования транскрипционного фактора (белка, контролирующего активность генов) под названием C/EBPβ-LIP, который активируется путем обнаружения питательных веществ mTORC1.

Исследования его группы показали, что снижение экспрессии C/EBPβ-LIP в модели на мышах привело к:

• Снижению возрастного физического упадка
• Снижению иммунного старения
• Снижению заболеваемости опухолями
• Улучшению метаболической функции

Примечательно, что увеличение продолжительности жизни наблюдалось у самок, но не у самцов мышей — половые различия, подчеркивающие сложность биологии старения.

В стремлении перевести эти результаты в терапевтические средства исследователи использовали библиотеку соединений из препаратов, одобренных FDA, в люциферазном репортерном анализе (метод, использующий светящиеся ферменты для измерения активности генов), чтобы выявить препараты, снижающие экспрессию LIP. В долгосрочной перспективе фармакологическое ингибирование экспрессии LIP потенциально может использоваться для имитации полезных эффектов ограничения калорийности — без необходимости фактически ограничивать потребление пищи.

Омоложение старых стволовых клеток: восстановление строительных блоков организма

Стволовые клетки являются ремонтными клетками организма — они обладают замечательной способностью делиться и производить специализированные типы клеток, позволяя тканям регенерировать и поддерживать себя. Истощение стволовых клеток (потеря этих ремонтных клеток с течением времени) считается общей чертой процесса старения в нескольких тканях. Поэтому омоложение стволовых клеток обещает большие возможности для лечения возрастных заболеваний за счет усиления собственной способности организма к восстановлению.

Сиртуины: митохондриальный контрольный пункт в стволовых клетках крови

Доктор Данича Чен из Калифорнийского университета в Беркли подчеркнула роль сиртуинов, семейства NAD+-зависимых ферментов класса белковых деацетилаз, как ключевых игроков в процессе старения и как перспективных мишеней для омоложения стволовых клеток. Сиртуины изначально были идентифицированы как белки, увеличивающие продолжительность жизни у дрожжей. У млекопитающих гомологи Sirt2, Sirt3 и Sirt7 показали снижение (уменьшение активности) в старых гемопоэтических стволовых клетках (ГСК) — стволовых клетках, производящих все клетки крови.

Доктор Чен и ее команда обнаружили митохондриальный метаболический контрольный пункт, охраняемый сиртуинами, который обеспечивает здоровье митохондрий в ГСК. Этот контрольный пункт нарушается в ГСК старых мышей, что приводит к потере поддержания ГСК из-за активации инфламмасомы NLRP3 (воспалительного белкового комплекса). Поразительно, нацеливание на сигнальный путь Sirtuins-NLRP3 улучшило функцию и способность к восстановлению старых ГСК — значительный шаг в направлении использования омоложения стволовых клеток в качестве терапии.

Нейрональные стволовые клетки: пробуждение спящего мозга

Доктор Ана Мартин-Вильяльба из Немецкого центра исследования рака в Гейдельберге, Германия, познакомила аудиторию с миром регенерации нейрональных стволовых клеток. С возрастом количество нейрональных стволовых клеток (НСК) во субвентрикулярной зоне мозга снижается. Недавно группа доктора Мартин-Вильяльбы обнаружила, что быстрое снижение всех субпопуляций НСК происходит от молодых до средневозрастных мышей; однако у старых мышей это снижение замедляется.

Самое важное заключается в том, что оставшаяся популяция нейрональных стволовых клеток поддерживается в устойчивом, кватесцентном (спящем) состоянии воспалительными сигналами. Тем не менее,一旦 эти старые НСК активируются, они демонстрируют функциональное сходство с молодыми НСК. Этот вывод подчеркивает потенциал реактивации НСК в стареющем мозге для противодействия возрастному неврологическому упадку.

Стволовые клетки мышц и секрет WISP1

Доктор Жером Фейж из исследовательского центра Nestlé в Лозанне, Швейцария, обсудил стратегии повышения способности к восстановлению старых стволовых клеток мышц. Потеря мышечной массы и функции может начаться уже на этапе молодой взрослости и привести к состоянию, называемому саркопенией — возрастной потерей мышечной массы и силы, которая в значительной степени способствует снижению качества жизни у пожилых людей.

Целостность мышечных стволовых клеток зависит не только от внутренних (внутренних по отношению к клетке) механизмов, но и от разнообразной микроокружающей среды, которая их окружает, включая клетки, называемые фибро-адипогенными прогениторными клетками (FAP). Недавние работы его группы показали, что воздействие на «нишу» мышечных стволовых клеток (их поддерживающую среду) является перспективной стратегией вмешательства. В частности, транскриптомный профильный анализ (анализ всей экспрессии генов) выявил белок WISP1 — матриккулярный белок, секретируемый FAP, как важный фактор поддержания целостности мышечных стволовых клеток. Экспрессия WISP1 снижается с возрастом, а восстановление ее экспрессии противодействует потере способности мышц к регенерации.

Стебловые клетки кишечника: ингибитор Notum ABC99

Доктор Пекка Катаджисто из Института биотехнологии Хельсинкского университета (Финляндия) и Каролинского института обсудил воздействие на нишу стволовых клеток для омоложения стволовых клеток кишечника (СКК). Эти клетки поддерживаются клетками Панета, специализированными эпителиальными клетками, расположенными в нише стволовых клеток кишечника.

Исследования показали, что ограничение калорийности ингибирует сигнальный путь mTORC1 в клетках Панета, что, в свою очередь, способствует функции СКК через паракринный механизм (межклеточную коммуникацию), тем самым улучшая регенеративную способность эпителия кишечника после облучения у мышей.

В процессе старения функциональность как СКК, так и клеток Панета снижается у людей и у мышей. Исследования доктора Катаджисто показали, что эта потеря функции частично вызвана увеличением количества белка Notum, который секретируется клетками Панета. Notum является деацилазой, которая инактивирует лиганды Wnt — сигнальные молекулы, необходимые для поддержания и функции СКК.

Примечательно, что ингибитор Notum под названием ABC99 усилил сигнальный путь Wnt в СКК и восстановил функциональность стареющих СКК in vivo (в живых организмах). Это представляет собой конкретную фармакологическую стратегию для омоложения стареющего эпителия кишечника.

Открытие лекарств в исследованиях старения: новые стратегии, старые препараты и искусственный интеллект

Конференция также затронула практический вопрос о том, как выявлять вмешательства против старения. Были обсуждены две основные стратегии: de novo открытие лекарств (создание совершенно новых препаратов) и репозиционирование существующих лекарств (поиск нового применения для уже одобренных для других состояний препаратов). В частности, репозиционирование препаратов, одобренных FDA, обеспечивает множество преимуществ, включая более низкие затраты и сокращение сроков в конвейере разработки лекарств.

Краткая история геропroteкции

Доктор Алексей Москалев из Московского физико-технического института подошел к вопросу о том, становится ли открытие лекарств против старения реальностью. Концепция геропroteкции (защиты от старения) не нова — она привлекла внимание еще в 1950-х годах, когда Денхам Харман предложил свободнорадикальную теорию старения и потенциал антиоксидантов для замедления старения. С тех пор более 250 соединений показали способность увеличивать продолжительность жизни у модельных организмов старения путем воздействия на клеточные процессы, такие как аутофагия (клеточное самоочищение), клеточное старение (состояние, при котором клетки перестают делиться), и репарация ДНК.

Поскольку старение является многогранным процессом, недавние исследования указывают на то, что комбинированное использование препаратов, ведущих к здоровому старению, может увеличить пользу по сравнению с одиночными вмешательствами. Однако клинические испытания геропротекторов все еще отсутствуют из-за отсутствия надежных биомаркеров и классификации полезных препаратов — той же проблемы, о которой упомянул доктор Барзайла.

Новые данные о mTOR и восприятии лейцина

Доктор Дэвид Рубинштейн из Кембриджского института медицинских исследований при Кембриджском университете (Великобритания) обсудил сенсор питательных веществ mTOR — одну из первых и наиболее изученных мишеней против старения. Однако его регуляторный механизм до сих пор не полностью понятен. Изучение того, как регулируется mTOR, может помочь выявить новые вмешательства в будущем.

Недавние работы группы доктора Рубинштейна выделили конкретный регуляторный механизм: как аминокислота лейцин осуществляет контроль над сигнальным путем mTOR. Интересно, что в большинстве изученных типов клеток этот сигнальный путь обеспечивался метаболитом лейцина ацетил-КоА (молекулой, центральной для метаболизма) и не зависел от какого-либо рецептора лейцина, выявленного на данный момент. Однако восприятие лейцина, по-видимому, опосредуется сенсорами лейцина в некоторых типах клеток, таких как клетки HEK293, что предполагает, что разные клетки могут воспринимать лейцин через различные механизмы.

Фелодипин: препарат от артериальной гипертензии с нейропротекторным потенциалом

Доктор Рубинштейн также подчеркнул потенциал репозиционирования препаратов для выявления индукторов аутофагии при заболеваниях мозга. Скрининг одобренных FDA блокаторов L-типа кальциевых каналов (класса препаратов, используемых для лечения артериальной гипертензии) выявил фелодипин как сильный индуктор аутофагии. Фелодипин показал нейропротекторные эффекты в модели болезни Паркинсона у мышей при плазменных концентрациях, аналогичных тем, которые наблюдаются у людей, принимающих препарат от высокого артериального давления.

Селективное ингибирование фосфатаз: усиление контроля качества белков

Доктор Энн Бертолетти из лаборатории молекулярной биологии MRC в Кембридже (Великобритания) обсудила свои исследования по селективному ингибированию фосфатаз — ферментов, которые удаляют фосфатные группы с других белков — для усиления системы контроля качества белков при нейродегенеративных заболеваниях.

Ее группа выявила, что препарат гуанабенз селективно ингибирует белок-фосфатазу под названием PPP1R15A. Это ингибирование предотвращает дефосфорилирование ключевой молекулы elF2alpha. Длительная активация elF2alpha снижает стресс ЭР (стресс эндоплазматического ретикулума), вызванный неправильно свернутыми белками, регулируя скорость трансляции белка и доступность шаперонов.

Основываясь на многообещающих эффектах гуанабенза, его производное Sephin1 показало способность предотвращать молекулярные и физиологические изменения в моделях болезни Шарко-Мари-Тута 1B (наследственное нервное заболевание) и бокового амиотрофического склероза (БАС, также известного как болезнь Лу Герига). Для расширения этого подхода группа доктора Бертолетти разработала платформу для скрининга дополнительных ингибиторов фосфатаз. В качестве доказательства концепции Raphin1 был выявлен как новый ингибитор PPP1R15B, который смягчает неврологическое ухудшение в модели болезни Гентингтона у мышей.

Путь cGAS-STING: мишень для борьбы с воспалением

Доктор Андреа Аблассер из Института глобального здравоохранения Федеральной политехнической школы Лозанны (EPFL) обсудила потенциал таргетинга пути цитозольного распознавания ДНК, называемого cGAS-STING, при человеческих заболеваниях. Путь cGAS-STING запускает воспалительный ответ при обнаружении ДНК вне ядра (в цитозоле), что делает его перспективной мишенью для лечения воспалительных заболеваний.

Её группа выявила соединения C-176, C-178 и их производные в качестве ингибиторов STING малой молекулярной массы. Трехмесячное лечение C-176 в мышиной модели воспалительного заболевания привело к сильному снижению воспалительных параметров. Примечательно, что таргетинг пути cGAS-STING может быть также актуален для заболеваний, обусловленных клеточным старением, поскольку недавно было показано, что путь cGAS-STING является ключевым регулятором клеточного старения.

Повреждение ДНК и репарация ДНК: ключ к долголетию?

Доктор Мортен Шейбье-Кнудсен из Центра здорового старения в Копенгагене подчеркнул разнообразие признаков старения, что согласуется со сложностью самого процесса старения. Он представил доказательства центральной роли повреждения ДНК в старении:

• Утрата репарации ДНК приводит к синдромам преждевременного старения
• Новые данные, указывающие на то, что стимуляция репарации ДНК может значительно продлить продолжительность жизни модельных организмов

Важно отметить, что в сотрудничестве с компанией Insilico Medicine его команда обнаружила множество малых молекул, способных стимулировать репарацию ДНК — еще один пример того, как искусственный интеллект ускоряет открытие потенциальных вмешательств, направленных на борьбу со старением.

Ретротранспозоны LINE1: прыгающие гены как драйверы старения

Доктор Андрей Гудков из Комплексного онкологического центра имени Розуэлла и его спин-офф биотехнологической компании Genome Protection, Inc. (GPI) в Буфало, штат Нью-Йорк, обсудил свою текущую работу по генотоксическому стрессу (повреждению генетического материала) как драйверу клеточного старения и старения в целом.

Недавнее исследование показало, что реактивация ретротранспозонных элементов (иногда называемых «прыгающими генами» — участков ДНК, способных перемещаться по геному) может быть источником повреждения ДНК в процессе старения. Ингибирование обратной транскриптазы, кодируемой LINE1 (фермента, необходимого этим элементам для копирования самих себя), значительно снизило системное воспаление, связанное с возрастом, и накопление маркеров повреждения ДНК. Этот подход может предоставить мишень как для антивозрастных, так и для противоопухолевых вмешательств.

Доктор Гудков также кратко обсудил проблему оценки состояния здоровья таких организмов, как мыши. Для упрощения этой задачи его команда разработала физиологический индекс хрупкости — неинвазивный метод определения биологического возраста мышей, аналогичный оценкам хрупкости, используемым в гериатрической медицине человека.

Прионы: уроки нейродегенерации

Доктор Адриано Агуцци из Института нейропатологии Цюрихского университета обсудил последние достижения в исследовании прионных заболеваний. Прионные заболевания — это группа нейродегенеративных заболеваний, вызванных неправильным сворачиванием и агрегацией нормального белка, называемого прионным белком (PrPC). Доктор Агуцци поделился недавними результатами относительно механизма развития болезни и возможных вмешательств. Примечательно, что прионные заболевания имеют некоторые клинические и молекулярные особенности, общие с возрастными нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, что означает, что выводы из исследований прионов могут быть полезны для более широкой области нейродегенерации.

Искусственный интеллект: новый ускоритель открытия лекарств

Искусственный интеллект, особенно такие методы глубокого обучения, как генеративное обучение и обучение с подкреплением, возглавляет многие усилия по открытию лекарств. Доктор Квентин Ванхелен из Insilico Medicine представил недавнюю работу, демонстрирующую, как ИИ для генеративной химии может ускорить открытие лекарств.

В качестве примера его группа продемонстрировала, что эффективные лекарства могут быть разработаны всего за 21 день для новой мишени. В частности, в этот удивительно короткий срок был получен эффективный ингибитор рецептора 1 с доменом дискоидина (DDR1), мишени киназы, связанной с фиброзом (рубцеванием тканей).

Очевидно, что открытие лекарств на основе ИИ достигло такого уровня, когда дизайн малых молекул может осуществляться быстрее и точнее, чем когда-либо прежде. Технология генеративной химии в сочетании с другими методами вычислительной химии применяется для разработки специфических и селективных модуляторов для нескольких мишеней, связанных со старением и возрастными заболеваниями.

Кроме того, исследователи обсудили, как ИИ может помочь анализировать данные об экспрессии генов. Публично доступные наборы данных об экспрессии генов могут быть объединены с непроверенными данными пользователя для выявления измененных путей и возможных лекарственных молекул из фармацевтического отдела искусственного интеллекта компании Insilico Medicine. Примечательно, что этот набор инструментов предоставляет информацию о возможных патентах и других сведениях, которые могут помочь отраслям принимать решения относительно того, какие именно малые молекулы стоит развивать.

Что означают эти результаты для пациентов

Исследования, представленные на конференции ARDD 2019, имеют несколько важных последствий для пациентов и широкой публики:

• Перепрофилирование препаратов — это жизнеспособный путь к терапии старения. Тот факт, что такие препараты, как метформин, фелодипин, гуанабенз и рапамицин — все они уже применяются у людей для лечения других состояний — демонстрируют перспективы в качестве вмешательств против старения, означает, что сроки вывода новых методов лечения на рынок могут быть значительно короче, чем для совершенно новых препаратов.
• Половые различия имеют значение в исследованиях старения. Обнаружение того, что снижение уровня C/EBPβ-LIP продлевает продолжительность жизни самок мышей, но не самцов, подчеркивает важность изучения обоих полов и разработки подходов к лечению с учетом половых особенностей.
• Омоложение стволовых клеток может восстановить функцию органов. Открытия, связанные с сиртуинами в гемопоэтических стволовых клетках, WISP1 в мышечных стволовых клетках, ингибитором Notum ABC99 в кишечных стволовых клетках и активацией старых нейрональных стволовых клеток, указывают на то, что будущие методы лечения смогут усиливать собственные системы восстановления организма.
• Миметики ограничения калорийности находятся на горизонте. Соединения, имитирующие эффекты ограничения калорийности (например, ингибиторы экспрессии LIP), могут обеспечить преимущества голодания для здоровья без необходимости реального ограничения рациона.
• Искусственный интеллект ускоряет открытия. Возможность создания эффективных кандидатов в препараты за 21 день означает, что методы лечения возрастных заболеваний могут разрабатываться гораздо быстрее и с меньшими затратами по сравнению с традиционным поиском лекарств, который обычно занимает 10–15 лет.

Ограничения исследования: чего эта работа не смогла доказать

Хотя результаты, представленные на ARDD 2019, вызывают воодушевление, важно понимать их ограничения:

• Исследования на животных могут не переноситься напрямую на людей. Многие результаты были продемонстрированы на мышах, червях (C. elegans) и мухах. Хотя эти модельные организмы неоценимы для исследований старения, результаты на животных не всегда позволяют предсказать исходы у людей.
• Клинические испытания на людях все еще отсутствуют. Как подчеркнули несколько докладчиков, в настоящее время не существует надежных биомаркеров старения, а клинические испытания геропротекторов (препаратов, защищающих от старения) все еще практически отсутствуют. Исследование TAME с метформином разработано для устранения этого пробела, но на момент доклада оно еще не было завершено.
• Различие между продолжительностью здоровой жизни и общей продолжительностью жизни. Многие вмешательства продлевают продолжительность жизни у животных, но то, действительно ли они улучшают продолжительность здоровой жизни (годы здоровой жизни без заболеваний) у людей, часто остается неизвестным.
• Поло-специфические эффекты. Наблюдение за тем, что некоторые вмешательства по-разному влияют на самцов и самок мышей, подчеркивает, что выводы, сделанные для одного пола, могут не полностью применяться к другому.
• Это отчет о встрече, а не рецензируемое клиническое испытание. Информация представляет собой презентации и обсуждения на научной конференции. Некоторые описанные исследования находятся на ранней стадии, и многие из них еще не опубликованы полностью или не воспроизведены независимыми исследовательскими группами.

Практические рекомендации для здорового старения

Пока мы ждем разработки и одобрения препаратов против старения, исследования, представленные на этой конференции, подтверждают несколько основанных на доказательствах практик, которые пациенты могут рассмотреть уже сегодня:

1. Рассмотрите сбалансированную диету, богатую питательными веществами. Исследования ограничения калорийности и его миметиков (α-кетоглутарат, ингибирование C/EBPβ-LIP) показывают, что то, что и сколько мы едим, значительно влияет на процессы старения. Проконсультируйтесь со своим лечащим врачом перед внесением любых существенных изменений в рацион.
2. Занимайтесь регулярной физической активностью. Обнаружение того, что мышечные клетки пожилых людей, прошедших кратковременное ограничение калорийности и физические упражнения, имели более мелкие нуклеолы (связанные с долголетием), указывает на то, что вмешательства в образ жизни могут оказывать измеримое воздействие на клеточном уровне.
3. Будьте в курсе клинических испытаний. Такие исследования, как TAME (метформин), Dog Aging Project (рапамицин) и другие, активно набирают участников или анализируют результаты. Пациентам может быть полезно обсудить участие в клинических испытаниях, связанных со старением, со своими лечащими врачами.
4. Не занимайтесь самолечением безрецептурными или рецептурными препаратами с целью антивозрастного воздействия. Многие препараты, обсуждавшиеся на этой конференции (например, метформин, рапамицин, фелодипин), являются рецептурными лекарствами с потенциальными побочными эффектами. Долгосрочное применение для предотвращения старения еще не одобрено регуляторными органами и должно осуществляться только в рамках клинических исследований.
5. Относитесь скептически к непроверенным добавкам. Несмотря на перспективы антиоксидантов, впервые предложенные в 1950-х годах, ни одна антивозрастная добавка не была строго доказана как способная продлить продолжительность здоровой жизни у людей. Сосредоточьтесь на вмешательствах в образ жизни с надежными доказательствами эффективности: здоровое питание, физические упражнения, сон и управление стрессом.

Часто задаваемые вопросы

Что такое исследование TAME и что оно проверяет?

Исследование TAME, представленное на конференции, проверяет метформин — препарат для лечения диабета — как возможный способ воздействия на старение. Оно может предоставить доказательство концепции того, что воздействие на сам процесс старения может привести к клиническим испытаниям для здорового долголетия. На момент проведения встречи это исследование еще не было завершено.

Что такое Dog Aging Project и почему для исследований старения используют собак?

Dog Aging Project изучает, как гены и окружающая среда влияют на продолжительность жизни и продолжительность здоровой жизни у домашних собак. Собари стареют быстрее людей, обладают высоким генетическим разнообразием и разделяют среду обитания с людьми, что делает полученные результаты более применимыми. Первое испытание рапамицина на собаках не выявило побочных эффектов и показало улучшение функции сердца.

Что означает повторное использование существующих препаратов, таких как фелодипин или метформин, для борьбы со старением?

Повторное использование препаратов означает поиск новых показаний для лекарств, уже одобренных для лечения других заболеваний. Например, фелодипин, препарат от артериальной гипертензии, показал нейропротекторные эффекты в модели болезни Паркинсона на мышах. Повторное использование предлагает более низкие затраты и более короткие сроки по сравнению с созданием совершенно новых препаратов.

Может ли искусственный интеллект действительно разрабатывать новые препараты быстрее?

Исследователи продемонстрировали, что эффективный ингибитор мишени под названием DDR1 был создан всего за 21 день с помощью генеративной химии на основе ИИ. Это предполагает, что кандидаты в препараты для возрастных заболеваний могут разрабатываться значительно быстрее и дешевле, чем при традиционном поиске лекарств, который обычно занимает годы.

Каковы ограничения результатов исследований старения, представленных на этой конференции?

Многие результаты получены на мышах, червях или мухах и могут не переноситься напрямую на людей. Клинические испытания препаратов для старения у людей все еще отсутствуют, а надежные биомаркеры старения пока недоступны. Сам отчет представляет собой резюме встречи, а не рецензируемое клиническое испытание.

Есть ли какие-либо препараты, которые мне следует принимать сейчас, чтобы замедлить старение?

Нет. В статье рекомендуется избегать самолечения рецептурными или безрецептурными препаратами с целью антивозрастного воздействия. Препараты, такие как метформин или рапамицин, имеют потенциальные побочные эффекты, а длительное использование для профилактики старения еще не одобрено регулирующими органами. Образ жизни, включающий здоровое питание и физические упражнения, имеет надежные доказательства эффективности.

Какие рекомендации по образу жизни поддерживаются этими исследованиями?

Исследования подтверждают необходимость сбалансированной диеты, богатой питательными веществами, поскольку ограничение калорийности и соединения, имитирующие его, влияют на старение. Поддерживается регулярная физическая активность: пожилые люди, которые соблюдали кратковременное ограничение калорийности и занимались упражнениями, показали клеточные изменения, связанные с долголетием. Всегда консультируйтесь со своим врачом перед внесением серьезных изменений в рацион.

Мне 60 лет, и я слышал, что метформин и рапамицин могут замедлять старение. Стоит ли мне получить второе мнение, прежде чем просить врача назначить один из этих препаратов для антивозрастного воздействия?

Ни один препарат не одобрен специально для замедления старения у людей. Препараты, такие как метформин и рапамицин, увеличивают продолжительность жизни у животных, но клинические испытания этих препаратов для антивозрастного применения у людей все еще отсутствуют; испытание TAME, проверяющее метформин, на момент публикации еще не было завершено. Надежные биомаркеры старения недоступны, и результаты на животных не всегда предсказывают исходы у людей. Пациентам не следует заниматься самолечением рецептурными препаратами с целью антивозрастного воздействия. Второе мнение может прояснить, целесообразно ли экспериментальное вмешательство или безопаснее присоединиться к клиническому испытанию. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Эта статья для пациентов основана на следующей рецензируемой научной публикации:

Original Title: Latest advances in aging research and drug discovery

Authors: Daniela Bakula, Andrea Ablasser, Adriano Aguzzi, Adam Antebi, Nir Barzilai, Martin-Immanuel Bittner, Martin Borch Jensen, Cornelis F. Calkhoven, Danica Chen, Aubrey D.N.J. de Grey, Jerome N. Feige, Anastasia Georgievskaya, Vadim N. Gladyshev, Tyler Golato, Andrei V. Gudkov, Thorsten Hoppe, Matt Kaeberlein, Pekka Katajisto, Brian K. Kennedy, Unmesh Lal, Ana Martin-Villalba, Alexey A. Moskalev, Ivan Ozerov, Michael A. Petr, Reason, David C. Rubinsztein, Alexander Tyshkovskiy, Quentin Vanhaelen, Alex Zhavoronkov, Morten Scheibye-Knudsen

Publication: AGING (Aging-US), Volume 11, Issue 22, pages 9971–9976 (November 21, 2019)

Article Type: Meeting Report (6th Annual Aging Research and Drug Discovery Conference, Basel, Switzerland, September 10–12, 2019)

DOI/Publisher: www.aging-us.com

Эта статья является публикацией с открытым доступом, распространяемой в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение в любом носителе при условии указания оригинального автора и источника.

Примечание: Эта статья для пациентов была создана с целью перевода оригинального научного отчета о встрече в доступный язык для широкой аудитории. Она не является медицинской консультацией. Всегда обращайтесь к квалифицированному специалисту по вопросам здоровья или перед внесением изменений в прием лекарств, добавок или образа жизни.