Ингибиторы киназы RET для лечения RET-измененных раков щитовидной железы

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Что такое ген RET и какова его нормальная функция?
• Как RET способствует развитию опухолей щитовидной железы
• Наследственные синдромы рака щитовидной железы: MEN2A и MEN2B
• Спорадический МРЩЖ и слияния RET при папиллярном раке щитовидной железы
• Как врачи выявляют изменения в гене RET
• Лечение первого поколения: мультикиназные ингибиторы
• Кабозантиниб и исследование EXAM
• Вандетаниб и исследование ZETA
• Почему мультикиназные ингибиторы не обеспечивают полного эффекта
• Селективные ингибиторы RET: более точный подход
• Сравнение активности препаратов в лабораторных условиях
• Селперкатиниб: результаты исследований и одобрение
• Пралсетиниб: результаты исследований и одобрение
• Сравнительные данные об эффективности
• Побочные эффекты и переносимость
• Резистентность: почему эти препараты перестают действовать
• Что это означает для пациентов
• Ограничения доказательной базы
• Практические рекомендации
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Руководства рекомендуют проводить генетическое тестирование на мутации в зародышевой линии (germline) гена RET всем пациентам с новым диагнозом медуллярного рака щитовидной железы, поскольку от 1% до 7% случаев, кажущихся спорадическими, на самом деле являются наследственными.
• В исследовании III фазы селперкатиниб в качестве терапии первой линии более чем вдвое увеличил 24-месячную выживаемость без прогрессирования по сравнению с кабозантинибом или вандетанибом (76,4% против 37,2%).
• Селективные ингибиторы RET вызывали меньше побочных эффектов, приводящих к отмене лечения, чем мультикиназные ингибиторы: частота отмены составила 5% против 27% в сравнительном исследовании фазы III.
• Ни один из ингибиторов RET не излечивает продвинутый рак щитовидной железы с изменением гена RET; со временем возникают мутации резистентности, и болезнь прогрессирует.
• Тестирование имеет ограничения: ДНК-секвенирование нового поколения (NGS) может пропустить слияния генов, жидкостная биопсия может давать ложноотрицательный результат, а иммуногистохимия ненадежна для скрининга.

Введение: почему это исследование важно

Ген RET (сокращение от "REarranged during Transfection" — перестроенный во время трансфекции) действует как онкогенный драйвер — изменение гена, которое заставляет клетки становиться раковыми — при нескольких типах рака. Два наиболее распространенных из них: медуллярный рак щитовидной железы (MTC, рак гормональных С-клеток щитовидной железы) и папиллярный рак щитовидной железы (PTC, наиболее распространенный тип рака щитовидной железы).

RET был впервые идентифицирован и клонирован в 1985 году. В течение многих последующих лет у пациентов с продвинутыми опухолями, имеющими изменение гена RET, было мало хороших вариантов лечения. Это изменилось за последние два десятилетия. Исследователи изучили детальную структуру киназного домена белка RET (части белка, передающей сигналы роста) и выяснили механизмы его избыточной активации.

Ключевой поворотный момент произошел в 2012 году, когда слияния гена RET были обнаружены при аденокарциноме легкого (одном из типов рака легкого). Это открытие ускорило разработку препаратов. С тех пор несколько неспецифических мультикиназных ингибиторов и специфических для RET ингибиторов киназы продемонстрировали реальную клиническую пользу при раке щитовидной железы с изменением гена RET.

Тем не менее, ни один из этих препаратов не излечивает заболевание. Ответ на лечение длится ограниченное время, со временем развивается резистентность, и болезнь прогрессирует. Данный обзор, опубликованный через 30 лет после того, как мутации гена RET в зародышевой линии были впервые связаны с синдромом множественной эндокринной неоплазии (MEN) 2 типа, подводит итоги текущего положения дел в лечении и обозначает перспективы.

Что такое ген RET и какую функцию он выполняет в норме?

RET — это трансмембранный гликопротеиновый рецептор тирозинкиназы (RTK), белок, расположенный в клеточной мембране и передающий сигналы роста внутрь клетки. Он играет важную роль в поддержании нормального состояния нервной ткани, гемопоэтической (кроветворной) системы и нейроэндокринных тканей.

Рецептор состоит из двух основных частей. Внеклеточный домен (часть, находящаяся вне клетки) содержит четыре калцие-связывающих повтора типа кадгерина, сайт связывания кальция и богатый цистином домен. Внутриклеточный домен (находящийся внутри клетки) содержит остатки тирозинкиназы — переключатели, запускающие передачу сигнала.

RET работает иначе, чем большинство рецепторов. Он не связывает свою сигнальную молекулу (лиганд) напрямую. Вместо этого белки, называемые лигандами семейства GDNF, сначала присоединяются к ко-рецепторам GFRα. Этот объединенный комплекс затем заставляет две молекулы RET соединяться вместе — процесс, называемый гомодимеризацией.

После объединения RET добавляет фосфатные группы к себе (транс-автофосфорилирование) на остатках тирозина. Это включает сигнальные пути, участвующие в росте и выживании клеток, в частности MAPK и PI3K. При раке этот сигнал застревает в положении «включено».

Исследователи также описали косвенный путь к развитию рака. Активация пути MAPK, опосредованная RET, может подавлять экспрессию комплекса гистосовместимости I класса (MHC I) на раковых клетках. Это важно, потому что MHC I класса необходим цитотоксическим CD8+ Т-клеткам для распознавания и атаки опухолевых клеток.

Как RET стимулирует развитие опухолей щитовидной железы

Онкогенная активация RET происходит через три основных механизма:

1. Мутации, вызывающие лиганд-независимую димеризацию — рецептор объединяется и активируется без какого-либо сигнала.
2. Мутации, напрямую и аномально активирующие киназный домен — переключатель роста постоянно находится во включенном состоянии.
3. Хромосомные перестройки, создающие химерные (слиянные) белки с постоянно активным киназным доменом RET.

Все три механизма приводят к лиганд-независимой активации нижележащих сигнальных путей, что в конечном итоге способствует образованию опухоли.

Наследственные синдромы рака щитовидной железы: MEN2A и MEN2B

Около четверти случаев медуллярного рака щитовидной железы (MTC) являются наследственными. Они возникают из-за зародышевых (наследственных, присутствующих во всех клетках) мутаций с усилением функции в гене RET и входят в состав синдромов MEN2A и MEN2B.

MEN2A вызывает MTC практически у всех пациентов. Другие проявления варьируются. К другим проявлениям могут относиться феохромоцитома (опухоль надпочечника). К другим проявлениям могут относиться первичный гиперпаратиреоз (гиперфункция паращитовидных желез). К другим проявлениям иногда относится кожный лихеноидный амилоидоз (зудное заболевание кожи). К другим проявлениям иногда относится болезнь Гиршпрунга (нарушение моторики кишечника). Тяжесть заболевания зависит от конкретного генотипа, как с точки зрения пенетрантности (вероятности появления состояния), так и по степени агрессивности MTC.

Большинство зародышевых мутаций, вызывающих MEN2A, находятся во внеклеточном богатом цистеином домене (CRD), чаще всего в остатке цистеина C634 в экзоне 11. Эти мутации создают аномальные межмолекулярные дисульфидные связи между свободными остатками цистеина. Это позволяет рецепторам объединяться без лиганда и активировать киназу RET.

MEN2B встречается реже, составляя всего 5% наследственных случаев MTC. Однако MTC у этих пациентов часто появляется в младенчестве и является высокоагрессивным. MEN2B почти всегда вызывается зародышевой мутацией RET M918T в экзоне 16, которая заменяет аминокислоту метионин на треонин внутри киназного домена. Это увеличивает связывание АТФ и автофосфорилирование, позволяя активации происходить без димеризации. Менее чем у 5% пациентов с MEN2B присутствует мутация A883F в экзоне 15 или двойные мутации, включающие V804M.

Помимо MTC, отличительными чертами MEN2B являются феохромоцитома, генерализованная ганглионевроматоз дыхательных путей (разрастание нервной ткани в дыхательных и пищеварительных путях), аномалии глаз и скелетные деформации, такие как марафоидное телосложение (необычно высокий, худой рост с длинными конечностями).

Спорадический MTC и слияния RET при папиллярном раке щитовидной железы

Мутации RET также являются отличительной чертой спорадического MTC (рак без наследственной мутации), встречающимся примерно в 55–65% случаев. RET M918T является наиболее частой соматической мутацией (мутация, приобретенная в течение жизни, а не унаследованная). Менее распространенные точечные мутации встречаются в остатках C634, A883 и C630. Также иногда сообщается о делециях и небольших инсерциях.

PTC ведет себя иначе. Здесь онкогенным драйвером действуют слияния RET, а не мутации, особенно у детей и после воздействия радиации. Слияния RET встречаются в 5–10% случаев PTC. Наиболее частыми партнерами являются CCDC6-RET и NCOA4-RET, образующиеся при неправильном восстановлении двунитевого разрыва ДНК.

Слияния активируют нижележащие сигнальные пути одним из двух способов. Либо ген-партнер вносит домен димеризации, который заставляет RET объединяться и активироваться без лиганда. Либо ген-партнер экспрессируется повсеместно в организме, заставляя RET производиться в клетках, где он обычно не вырабатывается.

Как врачи проводят тестирование на изменения RET

Тестирование имеет значение, потому что от 1% до 7% пациентов, у которых, как кажется, имеется спорадический медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ), на самом деле имеют наследственное заболевание. По этой причине эксперты руководств рекомендуют тестирование на зародышевые мутации RET всем пациентам с новым диагнозом МРЩЖ. Если зародышевая мутация не выявлена, рекомендуется тестирование на соматические изменения RET при распространенном медуллярном и дифференцированном раке щитовидной железы, когда рассматривается системная терапия.

Существует несколько методов тестирования, и лучший выбор зависит от того, что именно ищут, а также от качества и количества доступной ткани:

• Иммуногистохимия — ненадежна для скрининга, поскольку избыточная продукция белка RET также наблюдается при доброкачественных (незлокачественных) поражениях.
• Флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) — выявляет слияния RET с хорошей чувствительностью и специфичностью, но не позволяет определить партнера по слиянию, а успех сильно зависит от качества ткани.
• Количественная ПЦР ДНК (Q-PCR) — скрининг на определенные мутации в «горячих точках», но ограничен количеством доступных праймеров и не может выявлять слияния.
• Обратная транскрипционная ПЦР на основе РНК (RT-PCR) — может выявлять слияния, но только тех партнеров, для которых существуют специфические праймеры.
• Секвенирование нового поколения (NGS) — позволяет одновременно тестировать множество генетических изменений с относительно высокой чувствительностью и специфичностью. ДНК-основанный NGS хорошо выявляет мутации даже в образцах с небольшим количеством опухолевых клеток. Однако ДНК-основанный NGS имеет ограниченную чувствительность к слияниям. ДНК-основанный NGS не дает информации о том, транскрибируется ли перестроенный ген RET фактически в белок. Это частично связано с тем, что точки разрыва могут находиться внутри интрона 11 и иногда интронов 7 и 10, которые представляют собой большие регионы для покрытия.
• NGS на основе РНК — более специфичен и чувствителен к слияниям, поскольку интроны вырезаются из РНК, что устраняет проблему покрытия. Он также может подтвердить, является ли слияние «в рамке считывания», то есть приводит ли оно к образованию функционирующего белка. Компромисс заключается в том, что РНК хрупкая.
• Жидкостная биопсия (циркулирующая бесклеточная ДНК) — вариант, когда опухолевая ткань недоступна. Она обладает высокой чувствительностью, но имеет биологические и технические ограничения, поэтому отрицательный результат следует подтверждать тестированием на опухолевой ткани.

В 2021 году Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) выпустило рекомендации. Для МРЩЖ начните с тестирования зародышевой линии с использованием Q-PCR или NGS на крови или мокроте. Если семейная мутация RET уже известна, можно выполнить ДНК-секвенирование по Сэнгеру на циркулирующих лейкоцитах. Когда зародышевая мутация RET не выявлена, тестом выбора является NGS на образце ткани, фиксированной в формалине и залитой в парафин (FFPE). Этот тест предназначен для спорадического МРЩЖ и других раков, которые могут нести изменения RET.

Препараты первого поколения: мультикиназные ингибиторы

Поскольку RET является рецептором тирозинкиназы, ее киназный домен похож на домены других тирозинкиназ. В результате несколько мультикиназных ингибиторов (MKI) — препаратов, блокирующих несколько мишеней одновременно, обладают активностью против RET, хотя и разной силы.

Только два MKI в настоящее время одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения распространенного метастатического МРЩЖ независимо от статуса мутации RET: кабозантиниб и вандетаниб. Ленватиниб, кабозантиниб и сорафениб одобрены для лечения распространенного радиоактивным йодом рефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы (RR-DTC), то есть раков, которые больше не реагируют на радиоактивный йод, — включая те, что имеют изменения RET.

Кабозантиниб и исследование EXAM

Кабозантиниб блокирует MET (рецептор фактора роста гепатоцитов) и VEGFR-2 (рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста 2), а также RET. Как MET, так и VEGFR-2/VEGFR-3 гиперактивны при МРЩЖ и способствуют его росту, что и послужило причиной изучения препарата при этом заболевании.

Раннее исследование фазы I показало обнадеживающие результаты, что привело к плацебо-контролируемому исследованию фазы III. В исследовании EXAM 330 пациентов с прогрессирующим метастатическим МРЩЖ были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения кабозантинибa или плацебо.

• Выживаемость без прогрессирования (PFS, время до ухудшения состояния рака) составила 11,2 месяца при приеме кабозантинибa против 4,0 месяцев при приеме плацебо (отношение рисков [HR] 0,28; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,19–0,40; P<0,001).
• Преимущество в отношении PFS наблюдалось независимо от опухолевой нагрузки, локализации опухоли, предшествующего лечения ингибиторами тирозинкиназ (TKI) или статуса мутации RET.
• Запланированный промежуточный анализ не выявил статистически значимой разницы в общей выживаемости (OS, время до смерти от любой причины) между двумя группами (HR 0,98; 95% ДИ, 0,63–1,52).
• Поданализ выживаемости на основе генотипа опухоли действительно выявил значимое преимущество у пациентов, чей МРЩЖ нес мутацию RET M918T: 44,3 месяца против 18,9 месяцев при приеме плацебо (HR 0,60; 95% ДИ, 0,38–0,94; P=0,03).

Побочные эффекты, зарегистрированные более чем у 40% пациентов, получавших кабозантиниб, включали диарею, ладонно-подошвенную эритродизестезию (синдром «кисть-стопа»), снижение веса и аппетита, тошноту и усталость. Нежелательные явления 3–4 степени тяжести (достаточно серьезные, чтобы требовать медицинского вмешательства) наблюдались у 69% пациентов. Наиболее частыми были диарея (16%), ладонно-подошвенная эритродизестезия (13%) и усталость (9%).

Благодаря своей антиангиогенной активности (способности блокировать рост кровеносных сосудов) кабозантиниб также был связан с артериальной гипертензией (33%), геморрагией или кровотечением (25%), перфорацией желудочно-кишечного тракта (3%) и образованием фистул (5%).

Вандетаниб и исследование ZETA

Вандетаниб блокирует EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), VEGFR-2/3 и RET. Как и кабозантиниб, он противодействует чрезмерной стимуляции роста кровеносных сосудов и путей роста при медуллярном раке щитовидной железы, но его антиангиогенный эффект слабее, чем у кабозантиниба.

Два исследования фазы II показали приемлемый профиль токсичности и противоопухолевую активность. Это привело к проведению исследования фазы III ZETA, в котором вандетаниб сравнивали с плацебо у 333 пациентов с локально распространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы, рандомизированных в соотношении 2:1. После медианы наблюдения в 24 месяца:

• Выживаемость без прогрессирования была значительно дольше при приеме вандетаниба: 30,5 месяца против 19,3 месяца (ОШ 0,46; 95% ДИ, 0,31–0,69; P<0,001).
• Частота объективного ответа (ОРР, процент пациентов, у которых опухоли уменьшились измеримо) была значительно лучше: 45% против 13% (P<0,001).
• Общую выживаемость не удалось адекватно оценить, поскольку пациентам с прогрессированием заболевания на фоне плацебо разрешили перейти на прием вандетаниба.

Наиболее распространенными побочными эффектами были диарея, сыпь и тошнота. У 24% пациентов наблюдались нежелательные явления 3 степени тяжести или выше, включая диарею (11%) и артериальную гипертензию (9%). Наиболее серьезным побочным эффектом было удлинение интервала QTc (аномальный показатель сердечного ритма на электрокардиограмме), зарегистрированное у 19 пациентов (8%). Случаев полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (опасного нарушения сердечного ритма) не было.

Важное отличие в дизайне: для включения в исследование ZETA пациентам не требовалось наличие прогрессирующего заболевания, тогда как в исследовании EXAM требовалось прогрессирование в течение предыдущих 14 месяцев. Это ставит вопрос о том, отражает ли более длительная выживаемость без прогрессирования при приеме вандетаниба менее агрессивную популяцию пациентов. Постхок-анализ исследования ZETA, специально проведенный для подгруппы из 184 пациентов с прогрессирующим и симптомным заболеванием, выявил аналогичные преимущества по выживаемости без прогрессирования в этой подгруппе (ОШ 0,43; 95% ДИ, 0,28–0,64; P<0,0001).

Почему ингибиторы мультикиназ не обеспечивают полного эффекта

Несмотря на свою эффективность, ингибиторы мультикиназ имеют серьезные недостатки.

Во-первых, хотя они действуют на RET, их антиангиогенная активность доминирует при концентрациях препарата, которые можно безопасно достичь у пациентов. На практике эти препараты воздействуют на VEGFR-2 гораздо сильнее, чем на RET.

Во-вторых, антиRET-активность варьируется в зависимости от мутации. Кабозантиниб и вандетаниб эффективно ингибируют RET M918T, но имеют ограниченную активность против мутаций «стража ворот» RET V804, при этом значения IC50 в 100–10 000 раз выше, чем против нормальной (дикого типа) RET. (IC50 — это концентрация, необходимая для ингибирования роста на 50% в лабораторных условиях; более низкое число означает более мощный препарат.)

В-третьих, активность вне цели — особенно против VEGFR — вызывает ограничивающие дозу побочные эффекты, которые дополнительно снижают эффективность этих препаратов.

В-четвертых, ни один из этих агентов не приводит к полному ответу, и их польза ограничена по времени. Большинство пациентов в конечном итоге развивают резистентность, и их заболевание прогрессирует. Известные механизмы резистентности включают приобретенные мутации «стража ворот» RET V804L/M, которые блокируют доступ препаратов к гидрофобному АТФ-связывающему карману RET. К известным механизмам резистентности также относятся миссенс-мутации S904F, которые увеличивают активность аутофосфорилирования киназы.

Ленватиниб и сорафениб также изучались в небольших группах пациентов с прогрессирующим RET-мутированным медуллярным раком щитовидной железы, причем оба препарата показали лишь умеренную эффективность.

Для RET-измененных рецидивирующих или метастатических дифференцированных карцином ни одно из исследований, приведших к одобрению ленватиниба, кабозантиниба или сорафениба, не рассматривало специально подгруппу пациентов с слияниями RET. Также исследования сунитинибом или вандетанибом не рассматривали специально подгруппу пациентов с слияниями RET. Экстраполяция данных из немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с перестройками RET показывает, что ингибиторы мультикиназ обеспечивают ограниченное удлинение выживаемости без прогрессирования и более низкую частоту ответа по сравнению с таргетной терапией при НМРЛ со слияниями ALK или мутациями EGFR. Это предполагает, что активность вне цели ограничивает эффективность ингибиторов мультикиназ в опухолях с положительными слияниями RET по сравнению с более специфичными препаратами.

Селективные ингибиторы RET: более точный подход

Чтобы преодолеть эти ограничения, исследователи разработали два препарата с мощной и высоко селективной антиRET-активностью: селперкатиниб и пралсетиниб.

Селперкатиниб, ранее известный как LOXO-292, является конкурентным АТФ-связывающим высокоизбирательным низкомолекулярным ингибитором киназ с измененным геном RET. Лабораторные исследования показали мощную противоопухолевую активность в мышиных моделях опухолей с измененным геном RET, высокую избирательность по отношению к RET, активность против мутаций V804 «воротника» (gatekeeper) и некоторую активность в головном мозге (внутричерепную активность).

Пралсетиниб, ранее известный как BLU-667, также был разработан как мощный высокоизбирательный ингибитор активирующих изменений гена RET. Лабораторные исследования показали субнаномолярную potency (IC50 0,4 нмоль/л) по отношению к распространенным онкогенным изменениям гена RET, включая мутации V804M/L «воротника» и различные слияния. Он как минимум в 100 раз более избирателен по отношению к RET, чем к другим киназам, при этом ингибирование VEGFR-2 ограничено.

Сравнение potency препаратов в лабораторных условиях

В приведенной ниже таблице показано количество препарата (в наномолях на литр, нМ), необходимое для ингибирования роста на 50% (IC50). Более низкие значения указывают на большую potency. Обратите внимание на две закономерности. Избирательные ингибиторы RET требуют значительно более низких концентраций по сравнению с ингибиторами тирозинкиназ (MKI) при воздействии на изменения гена RET. Избирательные ингибиторы RET требуют гораздо более высоких концентраций для ингибирования VEGFR-2, что объясняет их лучший профиль побочных эффектов.

Селперкатиниб: результаты испытаний и одобрение

Исследование LIBRETTO-001 фазы I/II подтвердило клиническую эффективность селперкатиниба при продвинутом раке щитовидной железы с мутациями RET. Обновленные результаты, представленные на конгрессе ESMO 2022 года, включали 142 пациента, ранее не получавших таргетную терапию (MKI), и 151 пациента, ранее леченных вандетанибом и/или кабозантинибом. Более ранние результаты, представленные на ежегодном конгрессе ASCO 2021 года, также включали 22 пациента с раком щитовидной железы, имеющим транслокации гена RET.

• Частота объективного ответа: 81,0% (95% ДИ, 73,6–87,1) у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ), ранее не получавших лечение
• Частота объективного ответа: 73,5% (95% ДИ, 65,7–80,4) у пациентов с МРЩЖ, ранее получавших лечение
• Частота объективного ответа: 77,3% (95% ДИ, 54,6–92,2) при раке щитовидной железы с транслокацией гена RET
• Ответы были стойкими: через 2 года ответ продолжался у 84% пациентов с МРЩЖ, ранее не получавших лечение, и у 65% пациентов с МРЩЖ, ранее получавших лечение
• Медиана длительности ответа составила 18,4 месяца в группе пациентов с раком щитовидной железы с транслокацией гена RET

Препарат в целом хорошо переносился. Только 7% пациентов (23 из 319) прекратили лечение из-за побочных эффектов, связанных с приемом препарата. Наиболее частыми побочными эффектами 3-й степени тяжести или выше были артериальная гипертензия (у 22% пациентов) и повышение уровня печеночных ферментов, отражающее повреждение клеток (повышение уровня аланинаминотрансферазы у 8%, аспартатаминотрансферазы у 7%).

Эти результаты эффективности и безопасности привели к одобрению FDA в 2020 году для пациентов с продвинутым дифференцированным раком щитовидной железы с транслокацией гена RET и МРЩЖ с мутацией гена RET, которым требуется системная терапия.

Затем появились данные прямых сравнительных исследований. Многоцентровое рандомизированное исследование III фазы LIBRETTO-531 сравнивало таргетную терапию первой линии селперкатинибом с выбором врача между кабозантинибом и вандетанибом у пациентов с продвинутым МРЩЖ с мутацией гена RET, ранее не получавших таргетную терапию. Через 24 месяца выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 76,4% (95% ДИ, 66,5–83,8) при приеме селперкатиниба против 37,2% (95% ДИ, 21,9–52,6) при приеме таргетных препаратов (отношение рисков прогрессирования заболевания или смерти — 0,28; 95% ДИ, 0,16–0,48; P<0,001). Селперкатиниб также лучше переносился: 5% против 27% пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов, а для коррекции дозы потребовалось вмешательство у 39% против 77%. Это исследование установило селперкатиниб в качестве предпочтительного препарата первой линии для лечения продвинутого и/или метастатического МРЩЖ с мутацией гена RET, что повлияет на решения об одобрении препаратов и их возмещении во многих странах.

Пралсетиниб: результаты испытаний и одобрение

Исследование фазы I/II ARROW подтвердило клиническую эффективность пралсетиниба и его благоприятный профиль токсичности при локально продвинутом или метастатическом раке щитовидной железы с мутациями гена RET, включая 134 случая МРЩЖ с мутацией гена RET и 25 случаев рака щитовидной железы с транслокацией гена RET, ранее получавших лечение.

В популяции пациентов с МРЩЖ по принципу намерения лечить (ITT), включающей всех зарегистрированных пациентов, обновленные результаты показали:

• Частота объективного ответа 52,2% (95% ДИ, 39,7–64,6) у пациентов, ранее получавших кабозантиниб и/или вандетаниб (n=67)
• Частота объективного ответа 71,6% (95% ДИ, 59,3–82,0) у пациентов, ранее не получавших лечение (n=67)

Среди пациентов с раком щитовидной железы с транслокацией гена RET, ранее получавших лечение, частота объективного ответа составила 84,0% (95% ДИ, 63,9–95,5), включая 4 полных ответа (отсутствие обнаруживаемого рака) и 17 частичных ответов (уменьшение размера опухоли).

Ответы были стойкими. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 25,8 месяца (95% ДИ, 19,7–35,0) у пациентов с МРЩЖ, ранее получавших лечение, и 25,4 месяца (95% ДИ, 17,0 — не достигнута) при раке щитовидной железы с транслокацией гена RET. Медиана выживаемости без прогрессирования не была достигнута в группе пациентов с МРЩЖ, ранее не получавших лечение, однако частота выживаемости без прогрессирования через 18 месяцев составила 79,4% (95% ДИ, 69,4–89,5).

Пралсетиниб в целом хорошо переносился. Наиболее частыми побочными эффектами 3-й степени тяжести были артериальная гипертензия (у 17% пациентов) и снижение количества клеток крови — нейтропения (снижение уровня нейтрофилов, 13%), лимфопения (снижение уровня лимфоцитов, 11%) и анемия (снижение уровня эритроцитов, 10%). Наиболее частым серьезным побочным эффектом, связанным с лечением, был пневмонит (воспаление легких), возникший у 5 пациентов (3%). В одном случае через 44 дня после начала терапии развился пневмоцистный пневмонит Pneumocystis jirovecii 5-й степени тяжести (с летальным исходом). Частота снижения дозы и прекращения лечения была низкой: только 10 из 175 пациентов (6%) прекратили терапию из-за токсичности препарата.

В 2020 году пралсетиниб получил ускоренное одобрение FDA для лечения продвинутого рака щитовидной железы с мутациями гена RET. Однако показание к применению при МРЩЖ с мутацией гена RET было добровольно отозвано спонсором препарата в конце июня 2023 года.

Сравнительные данные об эффективности

В приведенной ниже таблице систематизированы ключевые результаты описанных выше клинических исследований. «Медиана периода наблюдения» показывает, как долго в среднем пациенты находились под наблюдением. Показатели PFS (выживаемости без прогрессирования) представляют собой значения на фиксированную точку времени — процент пациентов, у которых не было прогрессирования заболевания к этому моменту.

Побочные эффекты и переносимость

Переход от ингибиторов тирозинкиназы к селективным ингибиторам RET существенно изменил профиль побочных эффектов. Для контекста: 69% пациентов, получавших кабозантиниб, испытывали побочные эффекты 3–4 степени тяжести. И 27% пациентов, принимавших кабозантиниб или вандетаниб, прекратили лечение из-за побочных эффектов в ходе сравнительного исследования III фазы. При приеме селперкатинибов этот показатель отмены лечения составил всего 5%.

Тем не менее, селективные ингибиторы RET не лишены побочных эффектов. Наиболее частыми проблемами являются:

• Артериальная гипертензия — 22% случаев степени тяжести 3 и выше при приеме селперкатинибов; 17% при приеме пралсетинибов
• Повышение уровня печеночных ферментов — 8% (АЛТ) и 7% (АСТ) степени тяжести 3 и выше при приеме селперкатинибов
• Снижение показателей крови — нейтропения 13%, лимфопения 11%, анемия 10% при приеме пралсетинибов
• Пневмонит (воспаление легких) — 3% при приеме пралсетинибов, включая один летальный случай пневмонии Pneumocystis jirovecii после 44 дней лечения

Регулярный мониторинг артериального давления, анализы крови и своевременное сообщение о появлении новой одышки или кашля являются важными частями ухода при приеме этих препаратов.

Резистентность: почему эти препараты перестают действовать

Ни один из существующих ингибиторов RET не способен вылечить продвинутый рак щитовидной железы с мутациями в гене RET. Ответ на терапию ограничен по времени, и в конечном итоге происходит прогрессирование заболевания.

Резистентность проявляется в различных формах. При прогрессировании заболевания у пациентов могут возникать новые мутации, которые препятствуют связыванию препарата с RET. Приобретенные «воротарные» мутации V804L/M в гене RET мешают препарату проникать в АТФ-связывающий карман. Миссенс-мутации S904F увеличивают аутофосфорилирование киназы, что приводит к резистентности по отношению к кабозантинибам и вандетанибу.

Приведенная выше таблица активности объясняет клиническое значение этого факта. Пралсетиниб и селперкатиниб сохраняют относительную активность по отношению к мутации V804L (IC50 1,8 и 17 нМ) и V804M (17 и 56 нМ), тогда как для вандетаниба требуются концентрации 3597 нМ и 726 нМ соответственно. Однако по отношению к более поздним мутациям, таким как G810C и G810R, всем четырем препаратам требуются концентрации в сотни и тысячи раз выше, что означает возможность преодоления текущей терапии этими мутациями.

Обзор также подчеркивает будущие терапевтические направления, включая возможность применения ингибиторов RET до операции (неоадъювантное лечение) и разработку препаратов следующего поколения, преодолевающих резистентность. Это остается активной областью исследований.

Что это означает для пациентов

Если у вас продвинутый медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) или рак щитовидной железы с положительным результатом по слиянию гена RET, тестирование на RET больше не является необязательным — оно определяет выбор лечения. Поскольку от 1% до 7% случаев apparently спорадического МРЩЖ на самом деле являются наследственными, всем пациентам с новым диагнозом МРЩЖ следует пройти генетическое тестирование зародышевой линии. Положительный результат влияет не только на лечение, но и на скрининг членов семьи.

При продвинутом МРЩЖ с мутацией RET, у которого ранее не применялись ингибиторы тирозинкиназы (MKI), селперкатиниб теперь является предпочтительным препаратом первой линии. Это основано на данных фазы III, показавших выживаемость без прогрессирования 76,4% против 37,2% через 24 месяца, меньшее количество прекращений лечения (5% против 27%) и меньшее количество снижений дозы (39% против 77%).

Для пациентов, которые уже получали кабозантиниб или вандетаниб, селективные ингибиторы RET все еще обеспечивают значимый ответ: частота ответа составила 73,5% для селперкатиниба при ранее леченном МРЩЖ и 52,2% для пралсетиниба. При раке щитовидной железы с положительным результатом по слиянию гена RET частота ответа составила от 77,3% до 84,0%.

Выбор лечения также должен учитывать текущий статус регуляторного одобрения. Селперкатиниб имеет полное одобрение для рака дифференцированной щитовидной железы (ДРЩЖ) с положительным результатом по слиянию гена RET и МРЩЖ с мутацией RET, требующего системной терапии. Показание пралсетиниба при МРЩЖ с мутацией RET было добровольно отозвано в июне 2023 года, поэтому доступность может различаться в зависимости от страны и показания.

Ограничения доказательной базы

Понимание того, что данные могут и не могут показать, помогает пациентам принимать обоснованные решения.

• Нет методов излечения. Все обсуждаемые препараты не являются лечебными. Даже при лучших показателях ответа со временем развивается резистентность, и рак прогрессирует.
• Сравнение данных разных исследований несовершенное. Критерии включения различались между исследованиями. В исследовании ZETA не требовалось прогрессирование заболевания, тогда как в EXAM требовалось прогрессирование в течение 14 месяцев, поэтому прямое сравнение выживаемости без прогрессирования вандетаниба (30,5 месяца) с выживаемостью без прогрессирования кабозантинибa (11,2 месяца) является вводящим в заблуждение.
• Данные об общей выживаемости неполные. В исследовании EXAM промежуточный анализ общей выживаемости не показал значимой разницы между группами (HR 0,98), хотя подгруппа с мутацией RET M918T показала преимущество (44,3 против 18,9 месяцев). В исследовании ZETA общую выживаемость нельзя было правильно оценить, потому что пациенты переходили с плацебо на активный препарат.
• Малые выборки для заболеваний со слиянием гена RET. Группы пациентов с раком щитовидной железы и положительным результатом по слиянию гена RET в испытаниях селективных ингибиторов насчитывали всего 22 и 25 пациентов, поэтому оценки имеют широкие доверительные интервалы.
• Нет специализированных испытаний для слияния гена RET для старых препаратов. Ни в одном из регистрационных исследований ленватиниба, кабозантинибa, сорафениба, сунитинибa или вандетаниба при дифференцированном раке щитовидной железы не анализировалась подгруппа со слиянием гена RET. Поэтому выводы там основаны на экстраполяции данных из исследований рака легкого.
• Тестирование имеет слепые зоны. ДНК-основанное секвенирование нового поколения (NGS) может пропустить слияния, жидкостная биопсия может давать ложноотрицательные результаты, а иммуногистохимия ненадежна. Отрицательный результат теста на одной платформе не всегда исключает наличие изменения гена RET.

Практические рекомендации

1. Запросите генетическое тестирование зародышевой линии гена RET при постановке диагноза. Всем пациентам с новым диагнозом МРЩЖ следует пройти тестирование, поскольку от 1% до 7% случаев apparently спорадического течения являются наследственными, а результаты направляют скрининг членов семьи.
2. Обеспечьте соматическое тестирование перед началом системной терапии. Когда планируется лечение продвинутого медуллярного или дифференцированного рака щитовидной железы, следует провести тестирование опухоли (предпочтительно RNA-основанное NGS для выявления слияний или NGS на образце FFPE).
3. Подтвердите отрицательный результат жидкостной биопсии тестированием ткани. Тестирование свободной ДНК чувствительно, но имеет технические ограничения.
4. Обсудите селперкатиниб как терапию первой линии при продвинутом МРЩЖ с мутацией RET, если вы ранее не получали ингибиторы множественных тирозинкиназ, основываясь на результатах исследования фазы III LIBRETTO-531.
5. Планируйте мониторинг. При приеме селективных ингибиторов RET необходимы контроль артериального давления, тестирование ферментов печени и общий анализ крови. Немедленно сообщайте о новом кашле или одышке, поскольку пневмонит наблюдался у 3% пациентов, получавших пралсетиниб.
6. Спросите о клинических испытаниях. Поскольку мутации резистентности, такие как G810C, G810R и S904F, могут преодолевать действие текущих препаратов, испытания ингибиторов следующего поколения и неоадъювантных (предоперационных) подходов могут предложить дополнительные варианты.

Часто задаваемые вопросы

У меня только что диагностировали медуллярный рак щитовидной железы. Нужно ли мне проходить генетическое тестирование?

Да. Руководства рекомендуют проводить геномное тестирование RET у всех пациентов с новым диагнозом MTC, поскольку от 1% до 7% пациентов, у которых заболевание выглядит как спорадическое, на самом деле имеют наследственную мутацию. Положительный результат поможет определить тактику вашего лечения и подскажет, следует ли также протестировать членов семьи.

Что означает наличие мутации RET в моей опухоли?

Мутация RET — это изменение гена, которое может стимулировать рост рака щитовидной железы. При медуллярном раке щитовидной железы мутации RET обнаруживаются примерно у 55–65% пациентов со спорадическими случаями и при наследственных синдромах MEN2. Знание вашего статуса по RET помогает врачу выбрать лечение, направленное на эту конкретную мутацию.

В чем разница между мультикиназным ингибитором и селективным ингибитором RET?

Мультикиназные ингибиторы, такие как кабозантиниб и вандетаниб, блокируют не только RET, но и другие белки, например VEGFR, что вызывает больше побочных эффектов. Селективные ингибиторы RET, такие как селперкатиниб и пралсетиниб, воздействуют на RET гораздо более точно. В клинических испытаниях селективные ингибиторы демонстрировали более высокую частоту ответов и значительно реже приводили к прекращению лечения из-за побочных эффектов.

Насколько эффективен селперкатиниб при продвинутом медуллярном раке щитовидной железы?

В исследовании III фазы у пациентов, не получавших ингибиторы мультикиназ, через 24 месяца прогрессирование отсутствовало у 76,4% пациентов, получавших селперкатиниб, по сравнению с 37,2% пациентов, получавших кабозантиниб или вандетаниб. Частота объективного ответа составила 81% у пациентов, не получавших предшествующего лечения, и 73,5% у ранее леченных пациентов с медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ). Препарат не излечивает заболевание, и со временем развивается резистентность.

Какие побочные эффекты следует контролировать при приеме селективного ингибитора RET?

Распространенные побочные эффекты включают повышение артериального давления (22% случаев 3-й степени тяжести или выше при приеме селперкатиниба, 17% при приеме пралсетиниба), повышение уровня печеночных ферментов и снижение показателей крови. Пралсетиниб вызывал воспаление легких у 3% пациентов, включая один летальный исход. Немедленно сообщайте о появлении нового кашля или одышки и регулярно посещайте запланированные приемы.

Если мой первый ингибитор RET перестает действовать, есть ли другие варианты?

Да. После применения кабозантинибa или вандетаниба селективные ингибиторы RET по-прежнему демонстрировали эффективность: 73,5% для селперкатинибa и 52,2% для пралсетинибa у пациентов с ранее леченным медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ). При тиреоидных опухолях с положительными слияниями RET частота ответов составила от 77,3% до 84,0%. Обсудите с вашим врачом возможность участия в клинических исследованиях, поскольку мутации устойчивости могут ограничивать эффективность существующих препаратов.

У меня прогрессирующий медуллярный рак щитовидной железы с мутацией в гене RET, и мой врач рекомендует начать лечение с кабозантинибом или вандетанибом. Когда мне стоит получить второе мнение по этому выбору лечения?

При продвинутой мутантной по RET МЩЖ, не получавшей ранее ингибиторы множественных киназ, селперкатиниб в качестве терапии первой линии более чем вдвое увеличил 24-месячную выживаемость без прогрессирования по сравнению с кабозантинибом или вандетанибом (76,4% против 37,2%), при этом реже возникали случаи прекращения лечения (5% против 27%) и снижения дозы препарата (39% против 77%). Вторая консультация может подтвердить адекватность вашего тестирования на RET, поскольку ДНК-ориентированное NGS может пропускать слияния генов, и отрицательный результат жидкостной биопсии следует подтвердить тканевым исследованием. Вторая консультация также поможет оценить, подходит ли вам селективный ингибитор RET или участие в клиническом исследовании. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: RET kinase inhibitors for the treatment of RET-altered thyroid cancers

Authors: Sarah Hamidi and Mimi I. Hu, Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 77030, USA

Publication: Annales d'Endocrinologie, volume 85 (2024), pages 118–126. Published by Elsevier Masson SAS as an open-access article under a CC BY-NC license.

Article type: Review article, published in 2024 to mark the 30th anniversary of the discovery linking germline RET proto-oncogene mutations to the multiple endocrine neoplasia (MEN) type 2 syndromes.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена только для образовательных целей и не заменяет персонализированные медицинские рекомендации вашего лечащего врача.