Терапия CAR T-клетками (ide-cel) эффективно действует на пожилых пациентов с множественной миеломой: многоцентровое исследование в условиях реальной клинической практики

Оглавление

• Основные положения
• Введение: почему это исследование важно
• Методы исследования: как проводилось изучение
• Ключевые результаты: что обнаружили исследователи
• Профиль безопасности: побочные эффекты у пожилых и молодых пациентов
• Ответ на лечение: насколько хорошо сработал ide-cel?
• Результаты выживаемости: выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость
• Хрупкость организма и гериатрические характеристики
• Сопутствующие заболевания и критерии отбора для клинических испытаний
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения: чего не смогло доказать это исследование
• Рекомендации: советы для пациентов и лиц, осуществляющих уход
• Часто задаваемые вопросы
• Сведения об источнике

Основные положения

• В исследовании в условиях реальной клинической практики с участием 156 пациентов ide-cel оказался столь же безопасным и эффективным для пациентов в возрасте 65 лет и старше, как и для более молодых.
• У пожилых пациентов общая частота ответа составила 86,7%, частота полного ответа — 56%, а медиана общей выживаемости — 26,5 месяца.
• Тяжелый синдром высвобождения цитокинов возник у 1%, а тяжелая нейротоксичность — у 4% пожилых пациентов, что сопоставимо с показателями у более молодых пациентов.
• 77,3% пожилых пациентов не соответствовали бы критериям включения в ключевое клиническое исследование, однако они все равно достигли отличных результатов лечения.
• Сам по себе возраст не должен служить основанием для исключения пожилых пациентов из терапии иде-цел, но индивидуальные факторы здоровья и мониторинг сердечной функции остаются важными.

Введение: почему это исследование важно

Множественная миелома (ММ) — это рак плазматических клеток костного мозга. В основном она поражает пожилых людей, медианный возраст на момент постановки диагноза составляет 69 лет. Среди пациентов с впервые выявленным диагнозом примерно две трети старше 65 лет, а одна треть — старше 75 лет. Прогнозы показывают, что в течение 15 лет почти 3 из 4 человек с впервые выявленной множественной миеломой будут находиться в возрасте от 65 до 84 лет.

Исследования последних двух десятилетий привели к появлению нескольких новых вариантов лечения множественной миеломы, что существенно улучшило результаты терапии. Однако эти преимущества распределялись неравномерно, принося большую пользу более молодым пациентам по сравнению с пожилыми. Результаты применения новых подходов были хуже у пациентов septuagenarians (возраст 75 лет и старше) и еще хуже у octogenarians (возраст 80 лет и старше). Действительно, Программа «Наблюдение, эпидемиология и конечные результаты» (SEER) Национального института рака сообщила, что около 19% смертей, связанных с миеломой, происходят у пациентов младше 65 лет, в то время как примерно 80% — у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Более плохие результаты у пожилых пациентов могут быть многофакторными, включая возрастные изменения. Увеличение хрупкости (frailty), количества сопутствующих заболеваний и физических ограничений с возрастом делает ведение множественной миеломы у пожилых пациентов сложной задачей. Применение новых иммунотерапевтических методов, таких как химерная антигенная рецепторная (CAR) Т-клеточная (CART) терапия, представляет особую сложность для этой группы пациентов.

Терапия CAR T-клетками — это персонализированное лечение, при котором собственные иммунные клетки пациента (Т-клетки) собираются, генетически модифицируются для распознавания и атаки раковых клеток, а затем возвращаются пациенту. Идекабтаген вилеуцел (ide-cel, продаваемый под торговой маркой Abecma) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы на основе ключевых результатов клинического исследования фазы 2 KarMMa. В этом исследовании сообщалось об общей частоте ответа (ORR) примерно 70% у более молодых пациентов (младше 65 лет; n=83) и 85% у пожилых пациентов (возраст 65 лет и старше; n=45). Частота полной ремиссии (CR) составила около 30% для обеих возрастных групп.

Однако из-за строгих критериев включения популяция пациентов в исследовании KarMMa представляла собой высоко селективную группу, и эти результаты могут не отражать то, что происходит в реальной клинической практике. В частности, пожилые пациенты могут быть исключены из клинических исследований из-за сопутствующих заболеваний, дисфункции органов или плохого функционального статуса. Это исследование было разработано для заполнения этого пробела путем изучения результатов в реальной практике у пожилых пациентов, получавших коммерчески доступный ide-cel, включая детальную оценку хрупкости и гериатрических характеристик.

Методы исследования: как проводилось исследование

Это было многоцентровое ретроспективное исследование, проведенное в 5 медицинских учреждениях США. Участвующие учреждения включали: Университетский онкологический центр MD Anderson (Техас), Онкологический центр и исследовательский институт H. Lee Moffitt, Медицинская школа Стэнфордского университета, Онкологический центр Taussig Кливлендской клиники, Институт Levine Cancer (Atrium Health/Медицинская школа Университета Уэйк Форест) и Медицинский центр Университета Канзаса.

Данные собирались для всех пациентов, прошедших лейкоферез (процесс сбора белых кровяных клеток для производства CAR T-клеток), за которым следовало введение ide-cel, по состоянию на 31 августа 2022 года. Последующее наблюдение после введения продолжалось до ноября 2023 года. Медианная длительность наблюдения составила 14,2 месяца.

Исследователи собирали исходные характеристики, включая демографические данные, характеристики заболевания, предыдущие виды лечения, время между постановкой диагноза и введением CAR T-клеток, функциональный статус (мера способности пациента выполнять повседневные дела), а также другие переменные, связанные с пациентом и лечением. Они также собирали данные о безопасности, эффективности, выживаемости, хрупкости, гериатрических атрибутах и соответствовали ли пациенты критериям включения в клиническое исследование KarMMa.

Для оценки статуса хрупкости на момент лейкофереза исследователи использовали упрощенную шкалу хрупкости Факона, основанную на трех факторах: возрасте, Индексе коморбидности Шарльсона (CCI, мера бремени сопутствующих заболеваний) и функциональном статусе Восточной онкологической кооперативной группы (ECOG). Вся информация о гериатрических атрибутах и критериях включения в KarMMa собиралась на момент лейкофереза.

Всего с 12 мая 2021 года по 31 августа 2022 года было проведено введение ide-cel 156 пациентам. Среди 8 пациентов, прошедших лейкоферез, но не получивших введение ide-cel, у 2 произошла ошибка производства, а 6 умерли до введения (5 из-за прогрессирования заболевания и 1 из-за сепсиса). Из 75 пожилых пациентов (возраст ≥65 лет) 36 были в возрасте 70 лет и старше.

Для оценки тяжести синдрома высвобождения цитокинов (CRS) и синдрома нейротоксичности, связанного с эффекторными клетками иммунной системы (ICANS), использовались критерии Американского общества трансплантации крови и костного мозга. Для оценки всех гематологических (связанных с кровью) токсичностей применялись Общие терминологические критерии неблагоприятных явлений версии 5.0. Каждая участвующая организация оценивала ответ на терапию согласно критериям Международной рабочей группы по миеломе. Исследование получило одобрение комитета по этике или институционального наблюдательного совета в каждом участвующем учреждении.

Ключевые результаты: что обнаружили исследователи

Исследование разделило пациентов на две группы для сравнения: более молодых пациентов (возраст <65 лет, n=81) и пожилых пациентов (возраст ≥65 лет, n=75). Медианный возраст на момент введения CAR T-клеток составил 58 лет (диапазон 42–64) для более молодых пациентов и 69 лет (диапазон 65–83) для пожилых пациентов (P<.001).

Исходные характеристики были в значительной степени схожи между двумя возрастными группами. Плохой функциональный статус ECOG ≥2 (что означает, что пациент как минимум частично прикован к постели) на момент проведения лимфодеплетирующей химиотерапии составил 13% для обеих возрастных групп. В группу пожилых пациентов вошли:

• 61% мужчин
• 28% пациентов не белой расы
• 60% с заболеванием подтипа иммуноглобулина G (IgG)
• 41% с экстрамедуллярным поражением (рак вне костного мозга)
• 23% с высокой опухолевой нагрузкой в костном мозге (≥50% плазматических клеток в биоптате костного мозга до CAR T-клеточной терапии)
• 25% с заболеванием стадии III по Revised International Staging System (R-ISS)
• 39% с любыми цитогенетическими факторами высокого риска (генетические аномалии, включая del17p, t[4;14] и t[14;16])
• 71% получали бридж-терапию (лечение, назначаемое в период ожидания производства CAR T-клеток)

Медианное число предыдущих линий терапии составляло 6 для обеих групп, а медиана времени от постановки диагноза до инфузии CAR T-клеток — 7 лет. Однако молодые пациенты чаще имели рефрактерность к препаратам трех основных классов (заболевание не отвечает на лечение тремя основными классами препаратов против миеломы) — 95% по сравнению с 84% у пожилых пациентов (P<.05).

Для группы пожилых пациентов ключевые результаты были следующими:

• Лучшая общая частота ответа (ORR): 86,7% — сопоставима с результатами ключевого исследования KarMMa (73%)
• Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 9,1 месяца (время до прогрессирования заболевания)
• Медиана общей выживаемости (OS): 26,5 месяцев
• Синдром высвобождения цитокинов ≥3 степени: 1%
• Нейротоксичность, связанная с иммунными эффекторными клетками, ≥3 степени: 4%

Возможно, самое важное заключается в том, что безопасность и эффективность терапии ide-cel были схожими у молодых и пожилых пациентов. Хрупкость и гериатрические характеристики, такие как полипрагмазия (прием множества препаратов), сопутствующие заболевания и дисфункция органов у пожилых пациентов не приводили к ухудшению общих результатов.

Профиль безопасности: Побочные эффекты у пожилых по сравнению с молодыми пациентами

Известно, что CAR T-клеточная терапия вызывает специфические побочные эффекты, наиболее заметными из которых являются синдром высвобождения цитокинов (системная воспалительная реакция, которая может вызывать лихорадку, низкое артериальное давление и затруднение дыхания) и нейротоксичность, связанная с иммунными эффекторными клетками (неврологические симптомы, включая спутанность сознания, трудности с речью и судороги).

Что касается синдрома высвобождения цитокинов (CRS), общая частота любой степени составила 81,5% у молодых пациентов и 88,0% у пожилых пациентов (P=.53, статистически незначимо). Тяжелый (≥3 степени) CRS был редким явлением: он наблюдался только у 2 молодых пациентов (2,4%) и у 1 пожилого пациента (1,2%). Медиана времени достижения максимальной степени CRS составила 1 день для обеих групп.

Что касается нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS), общая частота любой степени не имела статистически значимых различий в зависимости от возраста (P=.14), хотя она была немного выше у пожилых пациентов (25,3%), чем у молодых (13,6%). Тяжелая (≥3 степени) ICANS наблюдалась у 4 молодых пациентов (4,9%) и у 3 пожилых пациентов (4,0%). Медиана времени достижения максимальной степени ICANS была короче у пожилых пациентов — 1,5 дня по сравнению с 3 днями у молодых пациентов — разница достигла пограничной статистической значимости (P<.1).

Низкий уровень клеточных элементов крови (цитопении) является еще одним распространенным побочным эффектом CAR T-клеточной терапии. Частота тяжелой (≥3 степени) нейтропении (низкий уровень лейкоцитов), анемии (низкий уровень эритроцитов) и тромбоцитопении (низкий уровень тромбоцитов) на 30-й, 60-й и 90-й день после инфузии не имела статистически значимых различий между двумя возрастными группами.

Потребности в поддерживающей терапии также были схожими. В течение третьего месяца (61–90-й день) после CAR T-клеточной терапии количество пациентов, нуждающихся в поддержке факторами роста (препараты для стимуляции выработки лейкоцитов), переливании крови или переливании тромбоцитов, было сопоставимым:

• Поддержка факторами роста: 15,6% молодых пациентов против 15,3% пожилых
• Переливание крови: 11,7% молодых пациентов против 12,5% пожилых
• Переливание тромбоцитов: 7,8% молодых пациентов против 9,7% пожилых

Частота использования внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) — лечения для стимуляции иммунной системы у пациентов с низким уровнем антител — составила 27,2% среди молодых пациентов и 37,3% среди пожилых. Медиана продолжительности госпитализации была одинаковой для обеих возрастных групп и составила 9 дней. Доля пациентов, нуждавшихся в пребывании в отделении интенсивной терапии (ОИТ), составила 7,4% (n=6) среди молодых пациентов и 4,0% (n=3) среди пожилых.

В исследуемой популяции было зарегистрировано 11 видов вирусных инфекций. Общее число пациентов с вирусными инфекциями было численно выше в группе пожилых (24,0%, n=18), чем в группе молодых (17,2%, n=14), хотя эта разница не была статистически значимой.

Простыми словами: У пожилых пациентов не наблюдалось более тяжелых побочных эффектов от терапии ide-cel по сравнению с молодыми пациентами. Профиль побочных эффектов был удивительно схожим, что вселяет оптимизм у пожилых пациентов, рассматривающих этот вариант лечения.

Ответ на лечение: Насколько хорошо подействовал ide-cel?

Все 156 пациентов, получивших инфузию ide-cel, подлежали оценке ответа на лечение. Частоты наилучшего общего ответа (включающего полный ответ, очень хороший частичный ответ и частичный ответ) были схожими между возрастными группами:

• Наилучшая общая частота ответа: 84,0% у пациентов младше 65 лет против 86,7% у пациентов в возрасте 65 лет и старше
• Полный ответ (CR) или лучше: 54,3% среди молодых пациентов против 56,0% среди пожилых

Значимой разницы в наилучшей общей частоте ответа между возрастными группами не было выявлено (P=.92). Это особенно примечательно, поскольку у пожилых пациентов в данном исследовании была более высокая доля хрупкости и сопутствующих заболеваний, однако они достигли сопоставимого ответа.

Частота ответа в этой реальной популяции пожилых пациентов (86,7%) фактически превысила частоту ответа, сообщенную в ключевом клиническом исследовании KarMMa (73%). Это ставит под сомнение предположение о том, что пациенты из реальной клинической практики — которые, как правило, имеют худшее состояние здоровья по сравнению с участниками клинических испытаний — будут хуже отвечать на лечение.

Показатели выживаемости: Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость

Выживаемость без прогрессирования (PFS) — это продолжительность времени во время и после лечения, в течение которой пациент живет без ухудшения онкологического заболевания. Общая выживаемость (OS) — это продолжительность времени от начала лечения до смерти от любой причины.

Значимой разницы в PFS по возрастным категориям не было выявлено (P=.39). Медиана PFS составила 7,4 месяца у молодых пациентов по сравнению с 9,1 месяца у пожилых. Фактически, у пожилых пациентов наблюдалась численно (хотя и не статистически значимо) более длительная PFS, чем у молодых.

В однофакторном анализе (рассматривающем каждый фактор по отдельности) было выявлено несколько факторов, значимо ассоциированных с риском прогрессирования заболевания:

• Цитогенетика высокого риска (генетические аномалии): отношение рисков (HR) 1,8; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,0–3,2; P=.044
• Статус тройной рефрактерности (рефрактерность к ≥1 иммуномодулирующему препарату, ≥1 ингибитору протеасомы и ≥1 моноклональному антителу против CD38): HR 0,4; 95% ДИ 0,2–0,8; P=.010

В многофакторном анализе (учитывающем несколько факторов одновременно) для пожилых пациентов:

• Предыдущая терапия, направленная на ВКМА (лечение, нацеленное на антиген созревания В-клеток): ОШ 5,1; 95% ДИ 1,1–22,7; P=.034 — это означает, что у этих пациентов риск прогрессирования заболевания был в 5 раз выше
• Тройная рефрактерность: ОШ 0,2; 95% ДИ 0,08–0,46; P<.001 — это означает, что тройная рефрактерность на самом деле была связана с более низким риском прогрессирования в многомерной модели

Общая выживаемость также не различалась между возрастными группами (P=.62). 12-месячные показатели общей выживаемости составили 76,5% для более молодых пациентов и 68% для более пожилых. В частности, для более пожилых пациентов:

• Шкала функционального статуса ECOG ≥2 на этапе лимфодеплетирующей химиотерапии (ОШ 2,7; 95% ДИ 1,1–6,3; P=.026) была значимо связана с худшей общей выживаемостью в одномерном анализе
• Тройная рефрактерность (ОШ 0,3; 95% ДИ 0,1–0,8; P=.023) была значимо связана с общей выживаемостью в многомерном анализе

Простыми словами: Пожилой возраст не ставил пациентов в невыгодное положение относительно показателей выживаемости после терапии ide-cel. Другие факторы — такие как высоко рисковая генетика, предыдущая терапия, направленная на ВКМА, и низкий функциональный статус — были более важными предикторами исходов, чем хронологический возраст.

Причины смерти

На момент отсечки данных умерли 73 (46,7%) из всех пациентов, включая 39 (53,4%) более молодых пациентов и 34 (46,5%) более пожилых пациентов. Большинство смертей (n=55; 75,3%) были связаны с миеломой из-за прогрессирования заболевания, включая 31 (79,5%) более молодого и 24 (70,6%) более пожилого пациента.

Число событий нереляпс-смертности составило 18 (24,7%), включая 8 (20,5%) более молодых и 10 (29,4%) более пожилых пациентов. Причины нереляпс-смертности варьировались:

• Сердечные причины способствовали смерти 3 пожилых пациентов (8,8%): 1 из-за сердечной недостаточности, 1 из-за остановки сердца и 1 из-за амилоидоза сердца
• 10 пациентов (по 5 в каждой группе) умерли от инфекций, включая 4 случая, связанных с COVID-19 (по 2 в каждой группе), 3 случая, связанных с неизвестными инфекциями в группе пожилых пациентов, и 3 случая, связанных с бактериальной инфекцией в группе более молодых пациентов
• 2 более молодых пациента умерли из-за токсичности лечения: 1 случай, связанный с CRS 5 степени, и 1 случай, связанный с неуточненной нейротоксичностью
• 1 пожилой пациент умер от деменции с тельцами Леви (не связанного неврологического состояния)
• 2 пациента (по 1 в каждой группе) умерли от неуточненных причин

Хрупкость и гериатрические характеристики

Хрупкость — это гериатрический синдром, характеризующийся снижением силы, выносливости и физиологической функции, что увеличивает уязвимость человека к неблагоприятным исходам для здоровья. Это важный фактор при лечении пожилых пациентов с раком.

Всего 137 из 156 пациентов были пригодны для оценки хрупкости. Как показано в исследовании:

• 46,5% более молодых пациентов (n=33) были определены как хрупкие
• 66,7% более пожилых пациентов (n=44) были определены как хрупкие (P=.017)

Девятнадцать пациентов не были включены в анализ хрупкости из-за отсутствия данных об общем состоянии по шкале ECOG или индексе коморбидности Чарлсона.

Исследователи также проанализировали набор отобранных гериатрических характеристик, чтобы понять их распространенность в обеих возрастных группах:

• Полипрагмазия (прием ≥5 препаратов): 97,3% пожилых пациентов против 87,7% более молодых пациентов (P<.05)
• Чрезмерная полипрагмазия (≥10 препаратов): 70,7% пожилых пациентов против численно более высокого показателя, но не имеющего статистической значимости
• Сопутствующие заболевания (≥4 дополнительных состояния здоровья): 69,3% пожилых пациентов против 53,1% более молодых пациентов (P<.05)
• Полинейропатия (повреждение нервов, вызывающее онемение, покалывание или боль): 74,7% пожилых пациентов против численно более высокого показателя, но не имеющего статистической значимости
• Падения: 26,7% пожилых пациентов против численно более высокого показателя, но не имеющего статистической значимости
• Дисфункция органов: 34,7% пожилых пациентов против 17,3% более молодых пациентов (P<.05)

В исследовании также была проведена повторная оценка всех 156 пациентов с использованием другого возрастного порога (возраст <70 лет против возраста ≥70 лет). Была обнаружена заметная разница в распространенности хрупкости: 46,7% пациентов младше 70 лет были хрупкими по сравнению с 87,5% пациентов в возрасте 70 лет и старше (P<.001). Несмотря на значительно более высокую долю хрупких пациентов среди самых пожилых, результаты лечения оставались схожими:

• ОЧА: 84,2% для пациентов младше 70 лет против 88,9% для пациентов в возрасте 70 лет и старше
• Полный ответ или лучше: 54,2% против 58,3%
• Медиана ВБП: 7,5 месяца против 9,8 месяца
• Медиана ОВ: 24,2 месяца против более чем 28 месяцев

Эти результаты примечательны. Даже самые пожилые и хрупкие пациенты — из которых почти 9 из 10 были классифицированы как хрупкие — достигли отличных ответов на терапию иде-цел с тем же профилем побочных эффектов, что и более молодые пациенты.

Сопутствующие заболевания и критерии включения в клинические испытания

Помимо оценки наличия у пациентов 4 или более сопутствующих заболеваний (маркер, используемый при оценке хрупкости), исследователи также проанализировали конкретные индивидуальные сопутствующие заболевания. Распространенность наличия хотя бы одного сопутствующего заболевания составила 94,0% у более молодых пациентов и 97,5% у пожилых пациентов. Всего в группе более молодых пациентов было зарегистрировано 87 сопутствующих заболеваний, а в группе пожилых — 102.

Наиболее частые сопутствующие заболевания, присутствовавшие как минимум у 10% пациентов в каждой группе, включали:

• Нейропатия (повреждение нервов)
• Артериальная гипертензия (высокое артериальное давление)
• Боль
• Сахарный диабет
• Гиперлипидемия (высокий уровень холестерина)
• Иммунодефицит (ослабленная иммунная система)
• Дисфункция почек (проблемы с почками)
• Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ, хронический кислотный рефлюкс)

Эти состояния были распространены в обеих возрастных группах. Однако распространенность всех этих сопутствующих заболеваний — за исключением ГЭРБ — была выше у пожилых пациентов. Тревожность, депрессия и артрит чаще встречались у более молодых пациентов, тогда как анемия, обструктивное апноэ во сне и гипотиреоз (сниженная функция щитовидной железы) наблюдались чаще у пожилых пациентов.

Особое внимание привлекла почечная недостаточность (дисфункция почек). В исследовании у 18 (11,5%) пациентов была выявлена почечная недостаточность (клиренс креатинина <50 мл/мин, показатель функции почек), включая 7 (4,5%) пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Большинство пациентов с почечной недостаточностью и тяжелой почечной недостаточностью были пожилыми: у 17 пожилых пациентов (22,7%) была выявлена почечная недостаточность, а у 6 (8,0%) — тяжелая почечная недостаточность.

Среди кардиологических состояний:

• Хроническая сердечная недостаточность была зафиксирована у 1 (1,2%) молодого пациента и у 5 (6,6%) пожилых пациентов
• Сердечные аритмии (нерегулярное сердцебиение) были зафиксированы у 7 (8,6%) молодых пациентов и у 12 (16%) пожилых пациентов

Исследователи также оценили, соответствовали бы пациенты критериям включения в клиническое исследование KarMMa — ключевому исследованию, которое привело к одобрению FDA препарата ide-cel. Это было важно, поскольку критерии включения в клинические исследования часто строже, чем в реальной клинической практике, и многие пожилые пациенты, получающие лечение в клинике, были бы исключены из этого исследования.

Результаты оказались поразительными:

• 65,4% молодых пациентов НЕ соответствовали критериям включения для участия в исследовании KarMMa
• 77,3% пожилых пациентов НЕ соответствовали критериям включения

Исключение из-за кардиальной дисфункции и почечной недостаточности было более распространено среди пожилых пациентов, тогда как лабораторные аномалии чаще становились причиной исключения у молодых пациентов. Этот вывод подчеркивает тот факт, что исходная популяция исследования KarMMa была крайне отобранной и не в полной мере отражала пациентов, получающих лечение в реальной клинической практике, — особенно пожилых пациентов.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Это исследование предоставляет убедительные доказательства того, что хронологический возраст сам по себе не должен быть препятствием для получения терапии CAR T-клетками с использованием ide-cel. В отличие от часто наблюдаемых худших результатов у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами, получающими другие противомиеломные препараты, ide-cel демонстрирует сопоставимую эффективность и профиль безопасности во всех возрастных группах.

Главный вывод для пациентов заключается в том, что даже при высокой частоте истощения, полипрагмазии, сопутствующих заболеваний и дисфункции органов пожилые пациенты достигли:

• Общей частоты ответа 86,7%
• Частоты полного ответа или лучше на уровне 56%
• Медианной выживаемости без прогрессирования 9,1 месяца
• Медиана общей выживаемости составила 26,5 месяца (более 2 лет)

Возможно, самое важное заключается в том, что 66,7% пожилых пациентов в этом исследовании были классифицированы как хрупкие, а 77,3% не подошли бы для участия в клиническом исследовании KarMMa. Тем не менее, они достигли результатов, которые были такими же хорошими — если не лучше — чем результаты, полученные в ключевом исследовании. Это предполагает, что строгие критерии отбора для участия в клинических исследованиях могут необоснованно исключать пациентов, которые действительно могут получить пользу от этой терапии.

Исследование также подчеркивает несколько практических моментов для клиницистов:

1. Возраст сам по себе не должен определять право на получение терапии ide-cel
2. Предыдущая терапия, направленная на BCMA, была связана с 5-кратным более высоким риском прогрессирования заболевания у пожилых пациентов (ОШ 5,1; 95% ДИ 1,1-22,7; P=.034), что предполагает, что время проведения терапии CAR T-клетками по отношению к другим видам лечения может иметь значение
3. Низкий статус функциональной активности по шкале ECOG (≥2) на этапе лимфодеплеции был связан с худшей общей выживаемостью у пожилых пациентов (ОШ 2,7; 95% ДИ 1,1-6,3; P=.026), что подчеркивает важность оценки функционального статуса
4. Сердечно-сосудистые заболевания, особенно аритмии и хроническая сердечная недостаточность, были распространены среди пожилых пациентов и способствовали некоторым смертям не от прогрессирования опухоли — необходим мониторинг работы сердца

По мнению авторов, это первое многоцентровое исследование, которое оценило безопасность и эффективность, а также характеристики хрупкости и гериатрические особенности у пожилых пациентов с множественной миеломой в реальных условиях, получавших ide-cel. Оно заполняет важную пробел в знаниях, поскольку пожилые пациенты часто недостаточно представлены в клинических исследованиях, несмотря на то, что составляют большинство среди пациентов с миеломой.

Ограничения: Что это исследование не смогло доказать

Как и любое другое исследование, это исследование имеет ограничения, которые следует учитывать при интерпретации результатов:

• Ретроспективный дизайн: Поскольку это было ретроспективное исследование (анализ уже собранных данных), оно не может установить причинно-следственные связи с той же уверенностью, что и проспективное рандомизированное контролируемое исследование.
• Смещение отбора: Пациенты в этом исследовании были отобраны для получения ide-cel на основе суждения их врачей, что создало смещение отбора. Результаты могут отличаться у пациентов, которые рассматривались для получения ide-cel, но не получили его (действительно, 8 пациентов не дошли до инфузии — 6 умерли до инфузии и 2 столкнулись с проблемами при производстве препарата).
• Отсутствие подтверждающих тестов: Подтверждение полного ответа у пациентов с экстрамедуллярным заболеванием (рак вне костного мозга) не требовалось из-за ретроспективного дизайна исследования, что может повлиять на точность оценки частоты ответа.
• Отсутствующие данные: Данные о хрупкости отсутствовали у 19 пациентов, а некоторые другие элементы данных также были неполными (например, цитогенетический статус был неизвестен для некоторых пациентов).
• Размер выборки: Хотя 156 пациентов представляют собой достаточно большую когорту в реальных условиях, анализ подгрупп (такой как анализ пациентов в возрасте ≥70 лет) включал меньшее количество пациентов, что делает статистические сравнения менее надежными.
• Отсутствие контрольной группы: В исследовании не сравнивалась ide-cel с другими видами лечения у пожилых пациентов, поэтому невозможно определить, является ли ide-cel более эффективным по сравнению с другими вариантами в этой группе.
• Детали медикаментозного лечения: В исследовании собирались данные о полипрагмазии (количество лекарств), но не анализировались специфические лекарственные взаимодействия, которые могут иметь значение для пожилых пациентов.
• Смертность не от прогрессирования опухоли: Частота смертности не от прогрессирования опухоли от сердечно-сосудистых причин и инфекций среди пожилых пациентов (29,4%) подчеркивает, что сопутствующие заболевания могут все еще способствовать смертям даже тогда, когда сама миелома контролируется.

Рекомендации: Советы для пациентов и лиц, осуществляющих уход

Основываясь на выводах этого исследования, вот практические рекомендации для пожилых пациентов с множественной миеломой, которые могут рассматривать терапию CAR T-клетками, а также советы для их опекунов и семей:

1. Не позволяйте одному лишь возрасту отбивать у вас желание лечиться: Если ваш врач рекомендует CAR T-клеточную терапию, возраст сам по себе не должен быть причиной отказа от лечения или его недоступности. В этом исследовании пациенты в возрасте 65 лет и старше показали результаты, сопоставимые с результатами более молодых пациентов, хотя лишь 36 пациентов были в возрасте 70 лет и старше, поэтому полученные выводы могут относиться не ко всем.
2. Открыто обсуждайте свою хрупкость и функциональное состояние: Ваш врач, скорее всего, оценит вашу хрупкость, сопутствующие заболевания и способность выполнять повседневные дела. Будьте честны в отношении своих физических ограничений, чтобы ваша медицинская команда могла спланировать соответствующую поддержку.
3. Спросите о мониторинге сердца: Сердечно-сосудистые заболевания были относительно распространены среди пожилых пациентов в этом исследовании (у 16% выявлены аритмии, у 6,6% — хроническая сердечная недостаточность), и проблемы с сердцем способствовали некоторым случаям смерти. Спросите свою медицинскую команду о кардиологических обследованиях до, во время и после CAR T-клеточной терапии.
4. Ожидайте «паузы» в CAR T-клеточной терапии: Медиана продолжительности госпитализации в этом исследовании составила 9 дней, примерно у 4% пожилых пациентов потребовалась помощь отделения интенсивной терапии. Запланируйте этот период и убедитесь, что у вас есть человек, осуществляющий уход.
5. Будьте осведомлены о риске инфекции: У одной четверти (24%) пожилых пациентов возникли вирусные инфекции. Спросите своего врача о профилактических мерах, включая вакцинацию (особенно от COVID-19) и инфузии иммуноглобулина (ВВИГ) для усиления вашей иммунной системы.
6. Помните, что критерии участия в клинических испытаниях отличаются от реальной эффективности лечения: Большинство пожилых пациентов в этом исследовании (77,3%) не подошли бы под критерии ключевых испытаний KarMMa, однако они все равно достигли отличных результатов. Не расстраивайтесь, если вы не соответствуете критериям клинических испытаний — реальное лечение может быть очень эффективным.
7. Контролируйте показатели крови после инфузии: Низкие показатели крови являются распространенным явлением и могут потребовать поддержки факторами роста, переливания крови или тромбоцитов в течение 90 дней или дольше. Эти поддерживающие меры часто применялись в обеих возрастных группах.
8. Обсудите сроки проведения терапии: В исследовании было обнаружено, что предшествующая терапия, направленная на BCMA, связана с более высоким риском прогрессирования заболевания у пожилых пациентов. Обсудите со своим врачом оптимальные сроки CAR T-клеточной терапии в вашей последовательности лечения.
9. Внимательно оценивайте функциональный статус: Плохой показатель ECOG (≥2) перед лимфодеплецией был связан с меньшей общей выживаемостью. Работайте со своей медицинской командой над оптимизацией вашей физической функции перед началом лечения, если это возможно.
10. Сохраняйте перспективу: Медиана общей выживаемости у пожилых пациентов составила 26,5 месяцев (более 2 лет), даже в группе с предшествующим лечением (медиана — 6 предыдущих линий терапии). Для многих пациентов это представляет собой значительное продление жизни со значимым качеством времени.

Часто задаваемые вопросы

Мне 72 года, и мне сказали, что я слишком стар для CAR T-клеточной терапии. Это правда?

В исследовании реального мира с участием 156 пациентов пациенты в возрасте 65 лет и старше, получавшие иде-цел, показали частоту ответа 86,7% и побочные эффекты, сопоставимые с таковыми у более молодых пациентов, несмотря на большую хрупкость и наличие других заболеваний. Исследователи пришли к выводу, что возраст сам по себе не должен лишать пожилых пациентов права на эту терапию. Обсудите вашу индивидуальную ситуацию с вашей медицинской командой.

Что я могу сделать, чтобы подготовиться к CAR T-клеточной терапии?

Авторы исследования рекомендуют открыто обсуждать свою хрупкость и функциональное состояние, спрашивать о мониторинге сердца до и после лечения, а также планировать пребывание в больнице около 9 дней с привлечением человека, осуществляющего уход. Спросите о вакцинации и инфузиях иммуноглобулина для снижения риска инфекции. Работайте со своей медицинской командой над оптимизацией вашей физической функции перед лечением, если это возможно.

У меня множественная миелома, и мне больше 65 лет — стоит ли мне получить второе мнение перед началом CAR T-клеточной терапии с иде-цел?

Возраст сам по себе не должен лишать вас права на иде-цел. В исследовании реального мира с участием 156 пациентов пациенты в возрасте 65 лет и старше показали общую частоту ответа 86,7%, медиану общей выживаемости 26,5 месяцев и побочные эффекты, сопоставимые с таковыми у более молодых пациентов, даже несмотря на то, что 66,7% были хрупкими, а 77,3% не подошли бы под критерии ключевых испытаний. Второе мнение может помочь подтвердить, подходит ли вам иде-цел с учетом вашей хрупкости, состояния сердца, функции почек, предшествующей терапии, направленной на BCMA, и функционального статуса. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Эта статья для пациентов основана на следующем рецензируемом исследовании:

Original Article Title: Clinical outcomes after idecabtagene vicleucel in older patients with multiple myeloma- a multicenter real-world experience

Authors: Nilesh M. Kalariya, Michelle A.T. Hildebrandt, Doris K. Hansen, Surbhi Sidana, Jack Khouri, Christopher J. Ferreri, William N. Doyle, Omar Castaneda-Puglianini, Ciara L. Freeman, Vanna Hovanky, Hitomi Hosoya, Leyla O. Shune, and Krina K. Patel

Journal: Blood Advances, Volume 8, Number 17, September 10, 2024, pages 4679-4684

Publication Details: Submitted May 1, 2024; accepted July 12, 2024; prepublished online on Blood Advances First Edition July 23, 2024. DOI: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2024013540

Participating Institutions: The University of Texas MD Anderson Cancer Center (Houston, TX); H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute (Tampa, FL); Stanford University School of Medicine (Stanford, CA); Cleveland Clinic Taussig Cancer Center (Cleveland, OH); Atrium Health/Wake Forest University School of Medicine, Levine Cancer Institute (Charlotte, NC); and The University of Kansas Medical Center (Kansas City, KS).

Funding/Disclosures: The study was a collaborative real-world analysis. N.M.K. and M.A.T.H. are joint first authors and contributed equally. L.O.S. and K.K.P. are joint senior authors.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and should not replace individualized medical advice. Always consult with your oncology care team about your specific treatment plan and options.