Прорывы в лечении заболеваний плазматических клеток: как таргетная терапия трансформирует лечение множественной миеломы и родственных заболеваний крови

Оглавление

• Ключевые моменты
• Что такое моноклональные гаммапатии?
• От химиотерапии к таргетной терапии: как изменилось лечение
• Иммуномодулирующие препараты (IMiDs)
• Талидомид
• Леналидомид
• Ингибиторы протеасом: бортезомиб
• Ингибиторы протеасом нового поколения: NPI-0052 и PR-171
• Ингибиторы сигнальных путей
• Клинические последствия: что означают эти результаты для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов и их семей
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Три таргетных препарата — бортезомиб, талидомид и леналидомид — одобрены FDA для лечения множественной миеломы, при этом частота ответа превышает 90% в некоторых комбинированных схемах.
• Комбинированная терапия обеспечивает более высокую частоту ответа по сравнению с применением одиночных препаратов; примеры включают 89% при схеме бортезомиб-мелфалан-преднизолон и 91% при схеме леналидомид-дексаметазон у пациентов с впервые диагностированным заболеванием.
• Эти таргетные препараты также проявляют активность при макроглобулинемии Вальденстрема (ответы на бортезомиб: 40%–80%) и АЛ-амилоидозе (бортезомиб-дексаметазон: 94% гематологических ответов).
• Выживаемость улучшилась у пожилых пациентов с множественной миеломой: схема MPT продлила общую выживаемость до 54 месяцев по сравнению с 32 месяцами при схеме MP, а схема VMP снизила риск смерти примерно на 40%.
• Пациентам следует обсудить со своей медицинской командой управление побочными эффектами, риски тромбообразования и участие в клинических исследованиях, поскольку нейропатия и тромбоз являются распространенными, но управляемыми осложнениями.

Что такое моноклональные гаммапатии?

Моноклональные гаммапатии — это клинически разнородная группа заболеваний, относящихся к более широкой категории плазмоклеточных дискретий — нарушений, при которых плазматические клетки (клетки, ответственные за выработку антител) становятся аномальными и неконтролируемо размножаются. Эти состояния характеризуются аномальной выработкой моноклонального (M) иммуноглобулина, также называемого M-белком или M-компонентом, который производится одним клоном клеток, произошедших от общего предшественника в линии В-лимфоцитов (В-клеток).

M-белок можно обнаружить с помощью теста под названием электрофорез, где он проявляется в виде полосы ограниченной миграции в сыворотке (жидкой части крови) или моче. К заболеваниям этой группы относятся:

• Моноклональная гаммапатия неясного генеза (MGUS) — премалигнантное состояние с повышенным уровнем M-белка, но без симптомов
• Множественная миелома (MM) — рак плазматических клеток костного мозга
• Макроглобулинемия Вальденстрема (WM) — редкий рак, затрагивающий В-клетки, которые производят избыток антител IgM
• Первичный (АЛ) амилоидоз — состояние, при котором аномальные легкие цепи антител откладываются в тканях и вызывают повреждение органов
• Болезни тяжелых цепей, криоглобулинемия I и II типа и другие лимфопролиферативные заболевания

В данном обзоре основное внимание уделяется роли новых таргетных препаратов для лечения трех из этих состояний в частности: множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема и АЛ-амилоидоза.

От химиотерапии к таргетной терапии: как изменилось лечение

Почти сорок лет парадигма лечения моноклональных гаммапатий претерпела радикальные изменения. Чтобы понять, насколько далеко продвинулось лечение, полезно рассмотреть хронологию терапии множественной миеломы:

1. 1960-е годы: Появление мелфалана и преднизолона — традиционных препаратов химиотерапии — стало стандартом лечения.
2. Конец 1980-х и 1990-е годы: Была введена высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией стволовых клеток, что обеспечило более высокие показатели ответа, но не излечение.
3. Последние семь лет (на момент этого обзора 2008 года): Были быстро внедрены новые небольшие молекулы, известные как таргетные препараты.

Эта трансформация стала возможной благодаря улучшенному пониманию сложных взаимодействий между клетками миеломы и микроокружением костного мозга, а также сигнальных путей, которые становятся дезрегулированными в этом процессе. Исследователи осознали, что раковые клетки не действуют изолированно — они общаются с окружающей тканью костного мозга, которая поддерживает их рост и выживание. Таргетные препараты работают, прерывая эти линии коммуникации и атакуя специфические уязвимости раковых клеток.

В частности, три новых препарата с таргетной противомиеломной активностью получили одобрение FDA для лечения этого заболевания: бортезомиб, талидомид и леналидомид, которые теперь играют ключевую роль в лечении MM. Важно отметить, что успех таргетной терапии при множественной миеломе впоследствии стимулировал разработку и изучение более 30 новых соединений для этого заболевания и других плазмоклеточных дискретий, таких как макроглобулинемия Вальденстрема, — как в лабораторных (доклинических) исследованиях, так и в клинических испытаниях на людях.

Иммуномодулирующие препараты (IMiDs)

Иммуномодулирующие препараты (IMiDs) — это класс лекарств, которые изменяют иммунный ответ организма для борьбы с раком. Талидомид был первым препаратом этого класса, а леналидомид является его более мощным преемником. Оба препарата действуют через несколько механизмов, атакуя клетки миеломы и одновременно усиливая способность иммунной системы бороться с заболеванием.

Талидомид: от предостерегающей истории к прорыву в лечении рака

История талидомида — одна из самых необычных в современной медицине. Впервые он использовался как седативное и снотворное средство в 1950-х годах, но был снят с рынка из-за своих тератогенных эффектов — то есть вызывал тяжелые врожденные дефекты при приеме во время беременности. Десятилетия спустя исследователи обнаружили, что он обладает мощными противораковыми свойствами.

В 1999 году исследование фазы II показало, что талидомид в виде монотерапии у пациентов с рецидивирующей (возвращающейся) множественной миеломой обеспечил общую частоту ответа (ORR) на уровне 25% (Singhal et al 1999). Это открытие открыло путь к новой эре исследований в области миеломы.

Как работает талидомид: Лабораторные исследования показали, что талидомид действует через несколько путей одновременно:

• Вызывает остановку роста (прекращает размножение раковых клеток) in vitro
• Блокирует повышенную секрецию фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), вещества, которое способствует воспалению и росту рака
• Влияет на взаимодействие между клетками миеломы и микроокружением костного мозга за счет снижения экспрессии молекул адгезии (E-селектин, L-селектин, ICAM-1, VCAM-1) — «клея», который помогает раковым клеткам прикрепляться к ткани костного мозга
• Ингибирует паракринные циклы секреции цитокинов, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и интерлейкин-6 (IL-6), которые являются сигналами роста, продуцируемыми костным мозгом
• Ингибирует ангиогенез — образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоли
• Усиливает иммунный ответ хозяина против клеток миеломы
• Нарушает внутриклеточную передачу сигналов роста за счет ингибирования конститутивной активности ядерного фактора каппа B (NF-kB), белкового комплекса, который контролирует многие гены, способствующие развитию рака

Результаты комбинированной терапии: Несколько исследований тестировали талидомид в комбинации с другими агентами, такими как дексаметазон (стероид) и химиотерапевтические препараты, у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (устойчивой) множественной миеломой. Эти комбинации достигли частоты ответа до 65% (Rajkumar et al 2000, 2002; Weber et al 2003; Kumar et al 2006).

Воодушевленные этими результатами, талидомид в комбинации с дексаметазоном перешел к клиническим испытаниям фазы II у пациентов с newly diagnosed MM ( Newly Diagnosed Multiple Myeloma — новообнаруженная множественная миелома), продемонстрировав частоту ответа около 65%. Затем крупное клиническое испытание фазы III сравнило талидомид плюс дексаметазон versus высокодозный дексаметазон в монотерапии у newly diagnosed пациентов. Результаты показали частоту ответа 63% в группе талидомида/дексаметазона versus 41% в группе дексаметазона в монотерапии — хотя примечательно, что между двумя группами не наблюдалось преимущества в выживаемости (Rajkumar et al 2006).

Результаты у пожилые пациенты: Другие испытания фазы III были сосредоточены на пожилые пациенты, которые не являлись кандидатами на аутологичную трансплантацию стволовых клеток (процедура, при которой собственные стволовые клетки пациента собираются и возвращаются после высокодозной химиотерапии). Одно рандомизированное исследование сравнило мелфалан, преднизолон и талидомид (MPT) versus мелфалан и преднизолон (MP). Пациенты, получавшие MPT, имели:

• Более высокую частоту ответа: 76% versus 48%
• Более длительную выживаемость без событий (EFS): 54% versus 27% (Palumbo et al 2006)

Фаон и коллеги (2006) провели крупное клиническое испытание фазы III, сравнивающее MPT с MP или высокодозной химиотерапией плюс трансплантация стволовых клеток у пожилые пациенты в возрасте от 65 до 75 лет. Пациенты, получавшие MPT, имели более длительную общую выживаемость 54 месяцев, по сравнению с 32 месяцами для MP и 39 месяцами для трансплантации.

Рандомизированное исследование также исследовало талидомид в комбинации с VAD (винкристин, доксорубицин, дексаметазон) и доксил (липосомальный доксорубицин), по сравнению с VAD-доксил в монотерапии. Группа с талидомидом достигла более высокой частоты ответа 81% versus 66% (Zervas et al 2006).

Побочные эффекты: Токсичность талидомида коррелирует как с дозой, так и с продолжительностью лечения. Ключевые побочные эффекты включают:

• Невропатия (повреждение нервов, вызывающее боль, покалывание или онемение)
• Тромбоз глубоких вен (ТГВ — тромбы в глубоких венах)
• Усталость
• Сонливость (чрезмерная сонливость)
• Запоры
• Сыпь (включая тяжелое кожное заболевание — синдром Стивенса-Джонсона)
• Дисфункция печени (проблемы с печенью) (Ghobrial и Rajkumar 2003)

Талидомид при макроглобулинемии Вальденстрема (МГВ): Учитывая его успех при множественной миеломе, талидомид был протестирован в монотерапии у пациентов с МГВ, продемонстрировав частичный ответ у 25% пациентов. Однако побочные эффекты были распространены и предотвратили повышение дозы талидомида у 75% пациентов. В отдельном исследовании комбинация талидомида с дексаметазоном и кларитромицином вызвала частичный ответ у 10 из 12 (83%) ранее леченных пациентов (Dimopoulos et al 2003). Однако последующее исследование 10 пациентов, использующих более высокие дозы талидомида (200 мг в день), показало лишь общую частоту ответа 20% (Treon et al 2006a).

Поддерживающая терапия после трансплантации: Высокие дозы химиотерапии повысили частоту ответов у пациентов с множественной миеломой, но не являются излечивающими. Несколько исследований оценили талидомид в качестве поддерживающей терапии после аутологичной трансплантации стволовых клеток (с использованием собственных стволовых клеток пациента). Эти исследования показывают, что талидомид улучшает выживаемость и представляет собой действенную эффективную стратегию поддержания ремиссии (Attal et al 2006; Abdelkefi et al 2007; Spencer et al 2007).

Талидомид при АЛ-амилоидозе: Талидомид также оценивался у пациентов с АЛ-амилоидозом, где он вызывал частоту ответов до 50% в комбинации с дексаметазоном. К сожалению, этот режим плохо переносится: у 50%–65% пациентов наблюдались токсические эффекты 3-й или 4-й степени тяжести (тяжелые или угрожающие жизни побочные эффекты) (Palladini et al 2005).

Леналидомид: более мощный преемник

Основываясь на успехе талидомида, исследователи разработали леналидомид (CC-5013; IMiD-3, Celgene Corp), более мощный иммуномодулирующий производный препарат. Леналидомид преодолевает преимущество в росте и выживании, обеспечиваемое микроокружением костного мозга, снижает экспрессию VEGF (ключевого фактора роста кровеносных сосудов) и оказывает антиангиогенную активность. Кроме того, леналидомид ко-стимулирует Т-клетки (иммунные клетки, борющиеся с раком), усиливает противоопухолевый иммунитет, опосредованный интерфероном (IFN)-гамма и IL-2, а также повышает цитотоксичность натуральных киллеров (NK) — то есть помогает «клеткам-киллерам» иммунной системы более эффективно уничтожать раковые клетки (Hideshima et al 2001; Mitsiades et al 2002; Dredge et al 2002).

Клинические испытания и одобрение FDA: Клинические испытания фазы I леналидомида у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой установили дозу 25 мг и продемонстрировали многообещающую частоту ответа 35% (Richardson et al 2006a). Затем исследования фазы II установили оптимальный режим: 3 недели приема и 1 неделя перерыва при однократном ежедневном приеме (Richardson et al 2001, 2006b).

Два крупных рандомизированных исследования фазы III (MM-009 и MM-010) сравнивали леналидомид в комбинации с дексаметазоном с дексаметазоном плюс плацебо у пациентов с рецидивирующей или рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой. Оба исследования показали сопоставимо благоприятные результаты, при этом частота ответов и время до прогрессирования были значительно больше — более чем в два раза выше частоты ответа, наблюдаемой при монотерапии дексаметазоном (Dimopoulos 2005; Weber et al 2006). Основываясь на успехе этих исследований, леналидомид получил одобрение FDA для лечения рецидивирующей множественной миеломы в июне 2006 года.

Результаты у пациентов с впервые диагностированным заболеванием: Исследование фазы II леналидомида в комбинации с дексаметазоном было проведено у 32 пациентов с впервые диагностированной ММ и показало общую частоту ответа 91% (Rajkumar et al 2005). Последующее исследование продемонстрировало эффективность леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном, достигнув частоты ответа 86% (Palumbo et al 2006). Аналогично, комбинация леналимида с другими препаратами, такими как адриамицин (доксорубицин) и дексаметазон, показала частоту ответа 84% (Knop et al 2006).

Недавно завершено клиническое испытание фазы III с использованием леналидомида в комбинации с дексаметазоном у пациентов с впервые диагностированной ММ, которое показало, что леналидомид плюс низкие дозы дексаметазона ассоциируется с лучшей общей выживаемостью по сравнению с леналимидом плюс высокими дозами дексаметазона (Rajkumar et al 2007). Этот вывод был важен, поскольку он показал, что больше стероида не всегда лучше — более низкая доза стероида была не только легче переносима пациентами, но и более эффективна.

Побочные эффекты: Основными побочными эффектами леналидомида являются:

• Миелосупрессия — особенно нейтропения (низкий уровень лейкоцитов, повышающий риск инфекции) и тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов, повышающий риск кровотечения)
• Тромбоз глубоких вен (тромбы), особенно в комбинации с дексаметазоном (Rajkumar and Blood 2006)

Леналидомид при других заболеваниях: Поскольку леналидомид является мощным препаратом и, что примечательно, не вызывает невропатии (повреждения нервов), наблюдаемой при приеме талидомида, в настоящее время проводится исследование фазы II леналимида 25 мг в день в комбинации с ритуксимабом (моноклональным антителом, нацеленным на В-клетки) у пациентов с рецидивирующей или рецидивирующей/рефрактерной макроглобулинемией Вальденстрема.

Леналидомид также вошел в фазу II клинических испытаний для пациентов с АЛ-амилоидозом. В комбинации с дексаметазоном леналидомид индуцировал частоту ответа почти 67%, при этом 29% достигли гематологического полного ответа — то есть аномальный белок крови полностью исчез (Sanchorawala et al 2007).

В настоящее время проводится более сорока клинических испытаний с использованием леналидомида в комбинации с несколькими другими соединениями для пациентов с множественной миеломой и макроглобулинемией Вальденстрема, тестируя комбинации с такими препаратами, как бортезомиб, циклофосфамид, перифосин и SGN-40.

Ингибиторы протеасом: Бортезомиб

Бортезомиб (PS-341, Millennium Pharmaceuticals, Inc) представляет собой первый в своем классе ингибитор протеасом, достигший широкого клинического применения у пациентов с множественной миеломой. Протеасома — это «центр переработки» клетки — она расщепляет поврежденные или ненужные белки. Блокируя эту систему, бортезомиб вызывает накопление вредных белков внутри раковых клеток, что приводит к их гибели.

Доклинические данные показали, что бортезомиб обладает противоопухолевой активностью в клетках ММ как in vitro (в лаборатории), так и in vivo (в живых организмах), за счет:

• Ингибирования пролиферации (деления клеток)
• Индукции апоптоза (программируемой клеточной гибели)
• Воздействия на микроокружение костного мозга посредством антиангиогенной активности
• Ингибирования связывания клеток ММ со стромальными клетками костного мозга (поддерживающими клетками в костном мозге)

Ключевые клинические исследования: Бортезомиб как монотерапия оценивался у пациентов с продвинутой, ранее многократно леченной множественной миеломой в исследовании SUMMIT (Study of Uncontrolled Multiple Myeloma managed with proteasome Inhibition Therapy), которое показало общую частоту ответа 35% у 202 пациентов с рецидивирующим и рефрактерным заболеванием (Richardson et al 2003).

Исследование CREST (Clinical Response and Efficacy Study of Bortezomib in the Treatment of myeloma), фаза II, рандомизировало пациентов на получение более высоких (1,3 мг/м²) или более низких (1,0 мг/м²) доз бортезомиба в комбинации с дексаметазоном. Частоты ответа составили:

• 33% при монотерапии бортезомибом в низкой дозе
• 44% при комбинации бортезомиба в низкой дозе с дексаметазоном
• 50% при монотерапии бортезомибом в высокой дозе
• 62% при комбинации бортезомиба в высокой дозе с дексаметазоном (Jagannath et al 2004)

Фундаментальное исследование APEX (Assessment of Proteasome Inhibition for Extending Remissions) сравнивало бортезомиб с дексаметазоном в высокой дозе у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой. Результаты показали общую частоту ответа 38% в группе бортезомиба против 18% в группе дексаметазона в высокой дозе. Бортезомиб также продемонстрировал превосходство над дексаметазоном по времени прогрессирования (как долго заболевание оставалось стабильным) и общей выживаемости (Richardson et al 2005a). На основе этих обнадеживающих данных бортезомиб был одобрен FDA в 2003 году, с полным одобрением в 2005 году, и было запущено множество испытаний с использованием бортезомиба в комбинации с другими агентами.

Комбинационные схемы: Комбинация бортезомиба, талидомида и дексаметазона (VTD) у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой показала общую частоту ответа 70%, включая почти полные ответы у 16% пациентов. Высокие частоты ответа также наблюдались у ранее нелеченных пациентов:

• Монотерапия бортезомибом: общая частота ответа 40% с 10% полными ответами в исследовании фазы II с участием 66 пациентов.
• Бортезомиб плюс дексаметазон: общая частота ответа 66–88% в исследовании фазы II у newly diagnosed MM (Jagannath et al 2006; Harousseau et al 2006).
• Бортезомиб (V) + мелфалан (M) + преднизолон (P), называемая MPV, у кандидатов не для трансплантации: общая частота ответа 89% (Mateos et al 2007).

Результаты III фазы: Недавно завершено исследование III фазы, в котором пациентов с Newly diagnosed MM рандомизировали на прием либо VMP, либо MP. Результаты показали, что VMP значительно продлевает выживаемость и превосходит MP по всем показателям эффективности. В частности, VMP индуцирует быстрые и стойкие ответы с беспрецедентной частотой полного ответа 35%; продлевает время до прогрессирования (примерно на 52% снижается риск прогрессирования); продлевает время до начала следующей терапии/период без лечения; и улучшает общую выживаемость (примерно на 40% снижается риск смерти) (San Miguel et al 2007).

Также было показано, что комбинация бортезомиба, дексаметазона и циклофосфамида более эффективна, чем бортезомир в качестве монотерапии или в сочетании с дексаметазоном (Davies et al 2006). Эти результаты впоследствии были подтверждены в многоцентровом рандомизированном исследовании 3 фазы, сравнивавшем комбинацию доксила (липосомального доксорубицина) и бортезомира с монотерапией бортезомиром (Orlowski et al 2006). Недавно было продемонстрировано, что липосомальный доксорубицин в сочетании с бортезомиром значительно улучшает время до прогрессирования по сравнению с монотерапией бортезомиром, независимо от количества предыдущих линий терапии или предшествующего воздействия антрациклинов (Bladé et al 2007).

Бортезомир при макроглобулинемии Вальденстрема: На основе его активности при множественной миеломе бортезомир в виде монотерапии был протестирован при WM в исследованиях фазы II и показал ответы в диапазоне 40%–80% (Dimopoulos et al 2005b). Недавно была оценена комбинация бортезомира, дексаметазона и ритуксимаба у пациентов с нелеченой WM. Каждый цикл включал внутривенное введение бортезомира в дозе 1,3 мг/м² и внутривенное введение дексаметазона 40 мг в дни 1, 4, 8 и 11, плюс ритуксимаб в дозе 375 мг/м² в день 11. Пациенты получали четыре последовательных цикла, за которыми следовал трехмесячный перерыв, затем еще четыре цикла с интервалом в три месяца. Промежуточный анализ первых 10 пациентов, получивших первые 4 цикла, показал:

• Частичный ответ у 50% пациентов
• Минорный ответ у остальных 50%
• 2 пациента (20%) достигли неподтвержденного полного ответа (Treon et al 2006b)

Бортезомир при амилоидозе AL: Амилоидоз AL характеризуется избыточной выработкой дестабилизированной легкой цепи (компонента антител), которая склонна к агрегации и отложению в нескольких тканях (Sitia et al 2007; Kastritis et al 2007). Это отложение амилоида вызывает повреждение тканей и отказ органов, что приводит к высокой смертности. Комбинация бортезомира и дексаметазона была успешно оценена у пациентов с амилоидозом AL, у которых произошло рецидивирование или прогрессирование после предыдущего лечения на основе талидомида, и которые не подходили для высокодозной мелфалана с поддержкой аутологичной трансплантации стволовых клеток. Результаты были впечатляющими: 94% гематологических ответов, включая 44% полных ответов.

Ингибиторы протеасома нового поколения: NPI-0052 и PR-171

На основе значительной противоопухолевой активности бортезомира исследователи разработали новые ингибиторы протеасома с другой структурой и механизмом действия, надеясь помочь пациентам, у которых развилась резистентность к бортезомиру или которые испытывают его побочные эффекты.

NPI-0052

NPI-0052 (Nereus Pharmaceuticals, CA) — это новый ингибитор протеасома с другой химической структурой и другим механизмом действия по сравнению с бортезомиром. Он вводится перорально (через рот) и показал значительную противоопухолевую активность как при множественной миеломе, так и при макроглобулинемии Вальденстрема (Chauhan et al 2005). Важно отметить, что комбинация NPI-0052 и бортезомира индуцировала значительное ингибирование пролиферации раковых клеток по сравнению с применением каждого препарата в отдельности (Chauhan et al 2007; Roccaro et al 2008). Недавно было начато клиническое исследование фазы I NPI-0052 у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой.

PR-171

PR-171 — это новый необратимый ингибитор протеасома, находящийся в стадии исследования для лечения гематологических (крови) злокачественных новообразований. В отличие от бортезомира, который ингибирует протеасому обратимо, PR-171 необратимо инактивирует протеасому, что может обеспечивать более длительное противоопухолевое действие. Были начаты два исследования фазы I с эскалацией дозы для определения безопасности, переносимости и клинического ответа на PR-171 (O'Connor et al 2006).

В исследование включались пациенты с множественной миеломой, неходжкинской лимфомой, болезнью Ходжкина или макроглобулинемией Вальденстрема, которые получили два или более предыдущих курса лечения. Применялись две различные схемы с высокой интенсивностью дозы. PR-171 хорошо переносился, и несколько пациентов достигли стойкой стабилизации заболевания, снижения уровня парапротеина (аномальных антител, вырабатываемых раковыми клетками) или улучшения симптомов (O'Connor et al 2006).

Ингибиторы сигнальных путей

Помимо описанных выше препаратов, совершенно новым направлением таргетной терапии являются ингибиторы сигнальных путей. Доклинические данные продемонстрировали, что моноклональные гаммапатии характеризуются дисрегуляцией нескольких сигнальных путей — сложных систем молекулярной коммуникации внутри клеток — по сравнению с нормальными плазматическими клетками (Hideshima et al 2004a; Hatjiharissi et al 2007; Leleu et al 2007).

Существуют веские доказательства того, что микроокружение костного мозга поддерживает рост клональной популяции клеток. Это понимание привело к разработке агентов, которые специфически нацелены на неопластический клон, воздействуя через эти гиперэкспрессированные сигнальные пути и микроокружение костного мозга. Эти агенты предназначены для воздействия как на клональные клетки, так и на поддерживающее их микроокружение костного мозга (Hideshima et al 2006). Примерами служат ингибиторы, нацеленные на специфические изоформы протеинкиназы C (PKC), и блокирующие активацию Akt (ключевой сигнал выживания в раковых клетках), а также агенты, индуцирующие цитотоксичность (убийство клеток) и апоптоз в клетках MM и WM как in vitro, так и in vivo.

Клинические последствия: Что эти результаты значат для пациентов

Выводы данного обзора несут несколько важных сообщений для пациентов и их семей:

• Ландшафт лечения полностью изменился. Заболевание, которое почти сорок лет лечилось только двумя препаратами химиотерапии, теперь имеет три одобренных FDA таргетных агента — бортезомир, талидомид и леналидомид — и более 30 дополнительных соединений в разработке. Это означает больше вариантов лечения, лучшие ответы на терапию и надежду там, где раньше ее было крайне мало.
• Комбинированная терапия является ключевой. Наиболее впечатляющие результаты достигаются при сочетании таргетных препаратов друг с другом или с традиционными лекарственными средствами. Частота ответа составила 89% (режим VMP), 91% (леналидомид в комбинации с дексаметазоном у пациентов с впервые выявленным заболеванием) и 94% (бортезомиб в комбинации с дексаметазоном при амилоидозе AL). Для сравнения: монотерапия талидомидом обеспечивала лишь 25% частоту ответа у пациентов с рецидивом заболевания в 1999 году.
• Таргетная терапия эффективна при нескольких связанных заболеваниях. Те же препараты, которые произвели революцию в лечении множественной миеломы — бортезомиб, талидомид и леналидомид, — также демонстрируют значимую активность при макроглобулинемии Вальденстрема (ответ 40%–80% при применении бортезомиба) и амилоидозе AL (гематологический ответ 94% при комбинации бортезомиба/дексаметазона).
• Выживаемость улучшается. У пожилых пациентов с множественной миеломой режим MPT увеличил общую выживаемость до 54 месяцев по сравнению с 32 месяцами при старом стандартном режиме MP. Режим VMP снизил риск смерти примерно на 40% по сравнению с режимом MP.
• Побочные эффекты имеют значение, но ими можно управлять. Эти мощные препараты вызывают значительные побочные эффекты — нейропатию и тромбозы при приеме талидомида, угнетение костного мозга и тромбозы при приеме леналидомида, а также нейропатию, усталость и желудочно-кишечные расстройства при приеме бортезомиба. Однако исследования показали, что более низкие дозы стероидов могут быть столь же эффективными, но с меньшим количеством побочных эффектов (что было продемонстрировано превосходством низкой дозы дексаметазона над высокой дозой в комбинации с леналидомидом). Пациентам следует обсудить стратегии управления побочными эффектами со своей медицинской командой.
• Персонализированное лечение становится реальностью. Понимание сигнальных путей и микроокружения костного мозга открыло возможности для более персонализированной медицины, где специфические молекулярные характеристики заболевания пациента могут определять выбор лечения.

Ограничения исследования

Хотя достижения, описанные в данном обзоре, впечатляют, важно, чтобы пациенты понимали ограничения исследований:

• Не является излечивающим. Несмотря на драматическое улучшение частоты ответа и выживаемости, высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток — а также новые таргетные терапии — не являются излечивающими для большинства пациентов с множественной миеломой. Цель лечения заключается в контроле заболевания и продлении выживаемости, и большинство пациентов в конечном итоге столкнутся с рецидивом.
• Развивается резистентность. Пациенты, которые изначально отвечают на таргетную терапию, могут в конечном итоге стать резистентными к ней, поэтому разработка новых препаратов, таких как NPI-0052 и PR-171, с другими механизмами действия имеет такое важное значение.
• Токсичность может быть значительной. Некоторые режимы, особенно комбинации талидомида при амилоидозе AL, были связаны с токсичностью 3-й или 4-й степени у 50%–65% пациентов, что означает тяжелые или угрожающие жизни побочные эффекты.
• Многие исследования находятся на ранних стадиях. Многие из полученных данных, особенно для новых препаратов, таких как NPI-0052 и PR-171, получены в ходе исследований фазы I или II с небольшим числом пациентов. Для подтверждения этих результатов потребуются крупные исследования фазы III.
• Область быстро развивается. Данный обзор отражает состояние знаний на 2008 год. С тех пор было разработано гораздо больше препаратов и комбинаций, а ландшафт лечения продолжал эволюционировать. Пациентам следует консультироваться со своими лечащими врачами для получения наиболее актуальной информации.
• Не все исследования показали преимущество в выживаемости. Например, хотя комбинация талидомида с дексаметазоном обеспечила более высокую частоту ответа по сравнению с монотерапией дексаметазоном (63% против 41%), в этом конкретном исследовании не было обнаружено преимущества в выживаемости между двумя группами.

Рекомендации для пациентов и их семей

Основываясь на выводах данного обзора, вот практические рекомендации для пациентов и их близких:

1. Знайте свое заболевание. Поймите, какое из заболеваний плазматических клеток у вас имеется (МГУС, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема или амилоидоз AL), так как подходы к лечению различаются для каждого из них.
2. Спрашивайте о клинических испытаниях. Обзор выделяет более 70 текущих клинических испытаний новых препаратов и комбинаций для лечения множественной миеломы и макроглобулинемии Вальденстрема. Клинические испытания обеспечивают доступ к перспективным новым методам лечения, которые еще не получили широкого распространения, и имеют решающее значение для развития этой области.
3. Обсудите варианты комбинированной терапии. Доказательства четко показывают, что комбинированные режимы обеспечивают более высокую частоту ответа по сравнению с монотерапией. Спросите своего врача, может ли вам принести пользу комбинация таргетного препарата с другими лекарственными средствами.
4. Проактивно управляйте побочными эффектами. Не терпите молча. Нейропатия, тромбозы, усталость и угнетение костного мозга являются распространенными, но управляемыми явлениями. Спросите о корректировке доз, профилактических препаратах (таких как антикоагулянты для снижения риска ТГВ) и мерах поддерживающей терапии.
5. Рассмотрите вопрос о поддерживающей терапии. Для пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток, доказательства поддерживают рассмотрение поддерживающей терапии талидомидом для продления длительности ремиссии и улучшения выживаемости.
6. Будьте в курсе событий, но критически оценивайте источники информации. Методы лечения быстро развиваются. Получайте информацию из надежных источников, таких как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Национальный институт рака, Международный фонд борьбы с миеломой и Международный фонд борьбы с макроглобулинемией Вальденстрема, и обсуждайте полученную информацию со своей медицинской командой.
7. Будьте осведомлены о рисках образования тромбов. Как талидомид, так и леналидомид повышают риск глубокого венозного тромбоза, особенно при сочетании с дексаметазоном. Обсудите с врачом необходимость приема профилактических препаратов для разжижения крови.
8. Контролируйте симптомы нейропатии. Талидомид и бортезомиб могут вызывать повреждение нервов. Немедленно сообщите врачу о любом покалывании, онемении, жжении или боли в руках или ногах, так как раннее вмешательство может предотвратить необратимые повреждения.

Часто задаваемые вопросы

Что такое моноклональная гаммапатия?

Моноклональные гаммапатии — это группа заболеваний крови, при которых аномальные плазматические клетки в костном мозге производят слишком много одного вида антител, называемого M-белком. В эту группу входят МГСП (моноклональная гаммапатия неясного значения), множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, АЛ-амилоидоз и другие состояния. Эти заболевания различаются по симптомам и тяжести течения, а лечение зависит от конкретного диагноза.

Что такое M-белок и как он обнаруживается?

M-белок, также называемый моноклональным иммуноглобулином, — это аномальный антитело, производимое одним клоном плазматических клеток. Его можно обнаружить в крови или моче с помощью теста под названием электрофорез, где он проявляется в виде отдельной полосы. Высокий уровень может указывать на заболевание плазматических клеток, но для определения конкретного состояния и необходимости лечения требуются дополнительные исследования.

Как изменилось лечение множественной миеломы со временем?

Почти сорок лет применялись только два препарата химиотерапии. Теперь три таргетных препарата — бортезомиб, талидомид и леналидомид — одобрены FDA для лечения множественной миеломы. Комбинированные схемы повысили частоту ответа с примерно 25% при использовании одного препарата до более чем 90% в некоторых новых исследованиях. В настоящее время изучается еще более 30 дополнительных соединений для лечения связанных заболеваний плазматических клеток.

Каковы распространенные побочные эффекты талидомида?

Талидомид может вызывать нейропатию (повреждение нервов, приводящее к боли, покалыванию или онемению), глубокий венозный тромбоз (образование тромбов), усталость, чрезмерную сонливость, запоры, сыпь и проблемы с печенью. Побочные эффекты зависят от дозы и продолжительности лечения. Пациентам следует немедленно сообщать о любом покалывании или онемении, так как раннее вмешательство может помочь предотвратить необратимое повреждение нервов.

Каковы основные риски лечения леналидомидом?

Наиболее значительными побочными эффектами леналидомида являются миелосупрессия — в частности, низкий уровень белых кровяных клеток (нейтропения) и низкий уровень тромбоцитов (тромбоцитопения) — а также повышенный риск глубокого венозного тромбоза, особенно при сочетании с дексаметазоном. Врачи могут рекомендовать препараты для разжижения крови для снижения риска образования тромбов. Пациентам следует обсудить мониторинг и профилактические меры со своей медицинской командой.

Что такое бортезомиб и как он работает?

Бортезомиб — это таргетный препарат, относящийся к классу ингибиторов протеасомы. Он блокирует центр переработки клеток, заставляя вредные белки накапливаться внутри раковых клеток и вызывая их гибель. Он также влияет на микроокружение костного мозга, поддерживающее рост рака. В клинических испытаниях бортезомиб повысил частоту ответа и выживаемость при множественной миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема и АЛ-амилоидозе.

Почему пациентам следует спрашивать о клинических испытаниях?

Клинические испытания обеспечивают доступ к перспективным новым методам лечения, которые еще не стали широко доступны. В статье упоминается более 70 текущих испытаний новых препаратов и их комбинаций для лечения множественной миеломы и макроглобулинемии Вальденстрема. Эти исследования имеют решающее значение для совершенствования медицинской помощи и могут предложить варианты пациентам, у которых произошло рецидив заболевания или развилась устойчивость к текущим методам лечения.

Когда пациенту с множественной миеломой или связанным заболеванием плазматических клеток следует получить второе мнение о вариантах таргетного лечения?

Пациентам с множественной миеломой, макроглобулинемией Вальденстрема или АЛ-амилоидозом следует рассмотреть возможность получения второго мнения при выборе среди трех одобренных FDA таргетных препаратов и их комбинаций, поскольку частота ответа сильно варьируется — от 25% при монотерапии талидомидом до 91% при сочетании леналидомида с дексаметазоном при впервые диагностированной миеломе и 94% при сочетании бортезомиба с дексаметазоном при АЛ-амилоидозе. Второе мнение также ценно при оценке клинических испытаний более 30 исследуемых соединений, обсуждении поддерживающей терапии после трансплантации или управлении значительными побочными эффектами, такими как нейропатия и тромбозы. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Advances in the treatment of monoclonal gammopaties- The emerging role of targeted therapy in plasma cell dyscrasias STATINS REsveratrol

Authors: Aldo M Roccaro, Irene M Ghobrial, Simona Blotta, Steven P Treon, Michele Malagola, Kenneth C Anderson, Paul G Richardson, and Domenico Russo

Affiliations: Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Unit of Blood Diseases and Cell Therapies, University of Brescia Medical School, Brescia, Italy

Journal: Biologics: Targets & Therapy 2008:2(3) 419–431

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research published in 2008. The original article was an open-access publication distributed under the terms of the Creative Commons Attribution license, which permits unrestricted noncommercial use provided the original work is properly cited. Medical knowledge evolves rapidly; readers should consult their healthcare providers for the most current information about treatment options.