Понимание системного амилоидоза лёгких цепей: причины, симптомы и новые методы лечения

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: что такое AL-амилоидоз?
• Как развивается AL-амилоидоз в организме
• Насколько распространён AL-амилоидоз?
• Симптомы и клиническая картина
• Как поставить точный диагноз
• Стадирование и прогнозирование исходов
• Подходы к лечению и ведение пациента
• Симптоматическая помощь
• Заключение и перспективы развития
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• AL-амилоидоз вызывается неправильно свёрнутыми лёгкими цепями иммуноглобулинов, которые откладываются в органах, вызывая прогрессирующее повреждение.
• Распространённые симптомы включают усталость, потерю веса, проблемы с почками и поражение сердца, которое является основной причиной смерти.
• Для постановки диагноза требуется биопсия ткани, демонстрирующая отложения амилоида, и доказательства наличия заболевания плазматических клеток.
• Системы стадирования используют кардиальные биомаркеры для прогнозирования исходов; наличие поражения сердца на момент постановки диагноза существенно влияет на выживаемость.
• Лечение включает химиотерапию, ингибиторы протеасом, моноклональные антитела и трансплантацию стволовых клеток, что приводит к улучшению показателей выживаемости.

Введение: Что такое AL-амилоидоз?

Системный амилоидоз из лёгких цепей иммуноглобулинов (AL-амилоидоз) — это серьезное заболевание, при котором в органах и тканях накапливаются аномальные белки, вызывая прогрессирующее повреждение и отказ органов. За последние четыре десятилетия подходы к лечению претерпели трансформирующие изменения, что привело к заметному и устойчивому прогрессу в результатах лечения пациентов.

Значительный прогресс был достигнут благодаря лечению, направленному на основное заболевание плазматических клеток, которое во многом адаптировано из методов лечения множественной миеломы. Прошедшее десятилетие ознаменовалось выдающимися достижениями, вселяющими надежду среди пациентов с AL-амилоидозом. В данном обзоре рассматриваются недавние достижения в понимании механизмов развития заболевания, его клинических проявлений, методов стратификации риска и терапевтических инноваций.

Амилоидоз представляет собой группу заболеваний, вызванных неправильным сворачиванием растворимого белка-предшественника. Это неправильное сворачивание приводит к образованию олигомеров, агрегатов и амилоидных фибрилл, характеризующихся складчатыми β-слоями, которые откладываются в межклеточном пространстве различных органов и тканей. В результате развивается прогрессирующая дисфункция органов, отказ органов и, в конечном итоге, смерть.

Дисфункция органов возникает из-за нарушения архитектуры, вызванного отложением амилоида, прямыми цитотоксическими эффектами белковых агрегатов или олигомеров, либо тем и другим одновременно. На сегодняшний день идентифицировано 42 растворимых белка-предшественника амилоидогенного типа, способные образовывать межклеточные амилоидные фибриллы.

Как AL-амилоидоз развивается в организме

Характерной чертой системного амилоидоза является аномальное сворачивание нормального растворимого белка-предшественника. При AL-амилоидозе аномальное сворачивание возникает в результате протеолитического события или аминокислотной последовательности, которая делает легкую цепь иммуноглобулина термодинамически и кинетически нестабильной, что приводит к самоагрегации.

Эти агрегаты взаимодействуют с гликозаминогликанами и белком S-амилоида P сыворотки, способствуя образованию фибрилл и стабилизации амилоидных отложений в тканях. Это нарушает архитектуру ткани и в конечном итоге вызывает дисфункцию органов. Новые данные лабораторных моделей свидетельствуют о том, что агрегаты амилоидогенного предшественника также оказывают прямое цитотоксическое действие, способствующее развитию дисфункции органов.

AL-амилоидоз обычно ассоциируется с заболеванием плазматических клеток, которое продуцирует лямбда-легкие цепи иммуноглобулинов в 75–80% случаев и каппа-легкие цепи в оставшихся 20–25%. Хромосомная транслокация t(11;14), объединяющая локус тяжелой цепи иммуноглобулина и онкоген циклин D1, характерна для AL-амилоидоза и встречается примерно в 50% случаев.

Соматические мутации в группе генов IGLV, кодирующих вариабельный регион легкой цепи, снижают стабильность белка, что облегчает образование амилоидных фибрилл. Этот процесс включает несколько этапов:

1. Клональные плазматические клетки в костном мозге секретируют антитела и свободные легкие цепи в кровоток
2. Легкие цепи неправильно сворачиваются и образуют олигомеры
3. Олигомеры агрегируют в перекрестно-β амилоидные фибриллы
4. Эти фибриллы откладываются в тканях, вызывая повреждение органов

Насколько распространен AL-амилоидоз?

Эпидемиологические данные об AL-амилоидозе ограничены, главным образом из-за отсутствия всеобъемлющих популяционных баз данных. Распространенность этого заболевания, как правило, увеличивается с возрастом. В рамках проекта в округе Олмстед (Миннесота) общий уровень заболеваемости AL-амилоидозом составлял 8,9 случая на 1 миллион человеко-лет в период с 1950 по 1989 год.

Этот показатель увеличился до 10,5 случаев на 1 миллион человеко-лет в период с 1970 по 1989 год и далее вырос до 12,0 случаев на 1 миллион человеко-лет в период с 1990 по 2015 год. В исследовании, охватившем 38 стран, был сообщен рассчитанный сырой уровень заболеваемости 10,4 случая на 1 миллион человеко-лет.

По состоянию на 2018 год за предыдущие 20 лет во всем мире было диагностировано около 74 000 случаев AL-амилоидоза. Оценочная заболеваемость составила 10 случаев на 1 миллион населения, а оценочная распространенность за 20 лет — 51 случай на 1 миллион населения.

Исследование реальной клинической практики на основе базы данных страховых требований к здравоохранению США показало значительное увеличение распространенности AL-амилоидоза: с 15,5 случая на 1 миллион населения в 2007 году до 40,5 случаев на 1 миллион населения в 2015 году, в то время как уровень заболеваемости оставался стабильным, варьируясь от 9,7 до 14,0 случаев на 1 миллион человеко-лет.

Симптомы и клиническая картина

В большинстве случаев AL-амилоидоз характеризуется как быстро прогрессирующее заболевание с различными клиническими синдромами. Распространенные неспецифические симптомы включают усталость и потерю веса; однако органоспецифические симптомы часто приводят к постановке диагноза. Задержки в диагностике возникают из-за низкой осведомленности среди клиницистов.

Почки обычно поражаются при AL-амилоидозе (у 60–70% пациентов). Поражение почек обычно проявляется:

• Нефротическая протеинурия (сильная потеря белка с мочой)
• Гипоальбуминемия (низкий уровень белка в крови)
• Вторичная гиперлипидемия (повышенный уровень жиров в крови)
• Отеки (отечность)

Сердце также часто вовлекается в процесс (у 70–80% пациентов), и поражение сердца является основной причиной смерти. Ранние признаки включают низкое напряжение на электрокардиографии и концентрическое утолщение желудочков на эхокардиографии, а также диастолическую дисфункцию. Пациенты с кардиальным AL-амилоидозом подвержены риску развития предсердных тромбов и тромбоэмболических осложнений.

Симптомы со стороны нервной системы включают нейропатию мелких волокон и дисфункцию вегетативной нервной системы, проявляющиеся как:

• Нарушения моторики желудочно-кишечного тракта
• Раннее чувство насыщения
• Сухость глаз и рта
• Ортостатическая гипотензия (падение артериального давления при вставании)
• Нейрогенный мочевой пузырь

Другими характерными находками являются макроглоссия (увеличенный язык) примерно у 10–20% пациентов, периорбитальная экхимоз (синяки вокруг глаз), а также увеличение подчелюстных желез. Поражение печени вызывает холестаз и гепатомегалию, тогда как поражение селезенки проявляется функциональным гипофункцией селезенки.

Получение точного диагноза

Неспецифические симптомы, связанные с AL-амилоидозом, часто способствуют задержке диагностики. Рассмотрение возможности AL-амилоидоза имеет решающее значение у пациентов с необъяснимой протеинурией, рестриктивной кардиомиопатией, периферической нейропатией с вегетативными проявлениями, синдромом карпального канала на обеих кистях или гепатомегалией без аномалий при визуализации.

Диагноз AL-амилоидоза требует подтверждения наличия амилоидных отложений в ткани и доказательств плазмоклеточной дискретии. Амилоидные отложения в ткани демонстрируют зеленое двойное лучепреломление при окрашивании красителем конго рота и рассмотрении под поляризационным микроскопом. Тонкоигольная аспирационная биопсия абдоминального жира является простой процедурой, которая дает положительный результат на наличие амилоидных отложений примерно у 70–75% пациентов с AL-амилоидозом.

Если клиническая подозрительность высока, а аспирация жировой подушки брюшной полости отрицательна, может потребоваться биопсия пораженного органа. Исследование образцов как из абдоминального жира, так и из биопсии костного мозга позволяет выявить 85% пациентов с AL-амилоидозом.

После постановки тканевого диагноза подтверждение требует демонстрации плазмоклеточной дискретии через:

• Иммунофиксационный электрофорез сыворотки или мочи
• Анализ свободных цепей иммуноглобулина
• Наличие плазматических клеток с ограничением по лямбда- или каппа-цепям в костном мозге

Кардиовизуализация имеет решающее значение для оценки. Эхокардиография с оценкой деформации миокарда и доплеровскими методами выявляет ранние признаки, тогда как магнитно-резонансная томография сердца предоставляет информацию о толщине миокарда и внеклеточном объеме. Такие передовые методы, как масс-спектрометрия, важны для подтверждения субъединицы белка и различения различных типов амилоидоза.

Стадирование и прогнозирование исходов

Выживаемость пациентов с системным AL-амилоидозом в значительной степени зависит от тяжести сердечной дисфункции на момент постановки диагноза. У пациентов, у которых диагноз установлен на поздней стадии клинического течения (когда повреждение сердца часто уже выражено), медиана выживаемости составляет 3–6 месяцев, тогда как пациенты без поражения сердца могут жить многие годы.

Несколько систем стадирования используют биомаркеры плазмоклеточной дискрразии и данные о поражении сердца и почек для прогнозирования исходов:

Система стадирования Мэйо 2004 года:

• Стадия I: Ни тропонин T >0,035 нг/мл, ни NT-proBNP >332 пг/мл — референсный риск
• Стадия II: Один показатель выше порога — риск смерти в 2,5 раза выше
• Стадия III: Оба показателя выше порога — риск смерти в 6,7 раза выше

Система стадирования Мэйо 2012 года (добавлено dFLC >180 мг/л):

• Стадия I: 0 показателей выше порога — референсный риск
• Стадия II: 1 показатель выше порога — риск в 1,7 раза выше
• Стадия III: 2 показателя выше порога — риск в 4,1 раза выше
• Стадия IV: 3 показателя выше порога — риск в 6,3 раза выше

Европейская модификация (2013 г.) выявила пациентов с очень высоким риском при уровне NT-proBNP >8500 пг/мл, у которых риск смерти в 11,1 раза выше. Система Бостонского университета (2019 г.) прогнозирует медиану общей выживаемости от >12 лет для стадии I до 1 года для стадии IIIb.

Система почечного стадирования использует расчетную скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин/1,73 м² и экскрецию белка с мочой >5 г/24 ч для прогнозирования 2-летнего риска диализа:

• Стадия I: Оба критерия ниже порога — риск 0–3%
• Стадия II: Один критерий выше порога — риск 11–25%
• Стадия III: Оба критерия выше порога — риск 60–75%

Подходы к лечению и ведение пациента

У пациентов с AL-амилоидозом наблюдается значительное увеличение показателей выживаемости. Лонгитюдное исследование естественного течения заболевания, охватившее 40 лет, выявило последовательное улучшение выживаемости с течением времени: 5-летняя общая выживаемость увеличилась с 20% в 1970-х годах до 45% в 2000-х годах и превысила 60% в современную эпоху.

Цели лечения включают достижение быстрого и глубокого гематологического ответа (снижение уровня аномальных легких цепей) и органного ответа. Глубина гематологического ответа коррелирует с улучшением функции органов и выживаемости. Полный гематологический ответ связан с наилучшими результатами, при этом медиана общей выживаемости не достигнута к 10 годам.

Современные подходы к лечению включают:

1. Химиотерапевтические схемы, направленные на плазматические клетки
2. Ингибиторы протеасом (например, бортезомиб)
3. Иммуномодулирующие препараты
4. моноклональные антитела
5. Трансплантация стволовых клеток для подходящих пациентов

Недавние достижения включают новые препараты, которые специфически нацелены на амилоидные отложения, а также использование комбинированной терапии, которая значительно улучшила показатели ответа. Введение даратумумаба, моноклонального антитела, показало особенно многообещающие результаты в недавних клинических испытаниях.

Поддерживающая терапия для устранения симптомов

Поддерживающая терапия необходима для управления симптомами и улучшения качества жизни у пациентов с AL-амилоидозом. Конкретные поддерживающие меры включают:

При задержке жидкости: Ограничение соли и петлевые диуретики
При ортостатической гипотензии: Изменение образа жизни, компрессионные гольфы до бедра и медикаментозное лечение, включая мидодрин, пиридостигмин или дроксидопу
При нейропатии: Габапентин, прегабалин, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин или венлафаксин) и анальгетики
При диарее: Лоперамид, дифеноксилат-атропин, настойка опия, октреотид и тестирование на избыточный бактериальный рост в тонкой кишке
При недоедании: Нутритивная поддержка и мониторинг

Эти поддерживающие меры помогают управлять симптомами, пока пациенты проходят лечение основного заболевания плазматических клеток.

Заключение и будущие направления

Уход за пациентами с системным AL-амилоидозом претерпел трансформирующие изменения за последние четыре десятилетия, что привело к значительному прогрессу в результатах лечения. Были достигнуты существенные достижения в понимании патогенеза заболевания, улучшении точности диагностики, разработке сложных систем стадирования и внедрении эффективных методов лечения.

Текущие исследования продолжают фокусироваться на разработке новых терапий, которые нацелены как на клона плазматических клеток, так и непосредственно на амилоидные отложения. Будущее лечения AL-амилоидоза выглядит многообещающим благодаря продолжающимся клиническим испытаниям, изучающим новые препараты и комбинированные терапии.

Ранняя диагностика остается критически важной для улучшения результатов, поскольку поражение сердца на момент диагностики значительно влияет на выживаемость. Повышение осведомленности среди медицинских работников и пациентов о признаках и симптомах AL-амилоидоза имеет существенное значение для сокращения задержек в диагностике.

Благодаря продолжающимся исследованиям и клиническим достижениям прогноз для пациентов с AL-амилоидозом продолжает улучшаться, предлагая надежду на лучшее качество жизни и более долгую выживаемость для тех, кто страдает от этого серьезного заболевания.

Часто задаваемые вопросы

Что вызывает AL-амилоидоз?

AL-амилоидоз вызван аномальными плазматическими клетками в костном мозге, которые производят неправильно свернутые легкие цепи иммуноглобулинов. Эти легкие цепи агрегируют в амилоидные фибриллы, которые откладываются в органах и тканях, нарушая их структуру и функцию. Неправильное сворачивание возникает из-за генетических мутаций, делающих легкие цепи нестабильными, что приводит к самоагрегации и повреждению органов.

Каковы симптомы AL-амилоидоза?

Симптомы включают усталость, потерю веса и специфические для органов проблемы. Поражение почек вызывает протеинурию и отек. Поражение сердца приводит к одышке и является основной причиной смерти. Другие симптомы включают увеличение языка, периферическую нейропатию, дисфункцию вегетативной нервной системы и легкое появление синяков вокруг глаз. Симптомы часто приводят к диагнозу, но задержки распространены из-за низкой осведомленности.

Как диагностируется AL-амилоидоз?

Диагноз требует биопсии ткани, показывающей отложения амилоида с окрашиванием по Конго красным и зеленым двойным лучепреломлением. Аспирация жировой подушки живота положительна примерно у 70-75% пациентов. Если результат отрицательный, может потребоваться биопсия пораженного органа. Анализ крови и мочи выявляет аномальные легкие цепи, а визуализация сердца оценивает поражение сердца. Масс-спектрометрия может подтвердить тип амилоида.

Какие методы лечения доступны для AL-амилоидоза?

Лечение направлено на основное заболевание плазматических клеток с использованием химиотерапии, ингибиторов протеасом, таких как бортезомиб, иммуномодулирующих препаратов и моноклональных антител, таких как даратумумаб. Трансплантация стволовых клеток является вариантом для подходящих пациентов. Поддерживающая терапия управляет симптомами, такими как задержка жидкости, ортостатическая гипотензия и нейропатия. Недавние достижения значительно улучшили показатели выживаемости.

Каковы первые признаки AL-амилоидоза?

Распространенные неспецифические симптомы включают усталость и потерю веса. Специфические для органов симптомы часто приводят к диагнозу: поражение почек вызывает тяжелую протеинурию, отек и низкий уровень белка в крови; поражение сердца вызывает ранние признаки на эхокардиографии; неврологические симптомы включают нейропатию, головокружение при вставании и желудочно-кишечные проблемы. Увеличение языка и синяки вокруг глаз встречаются у некоторых пациентов.

Когда пациенту с AL-амилоидозом следует seeking второе мнение?

Второе мнение ценно при диагнозе для подтверждения типа амилоидоза, поскольку лечение различается в зависимости от типа. Это также полезно, если симптомы неспецифичны или если подозревается поражение сердца, поскольку ранняя диагностика улучшает исходы. Если ваш врач рекомендует план лечения, второе мнение может помочь вам понять варианты, такие как химиотерапия, ингибиторы протеасом, моноклональные антитела или трансплантация стволовых клеток. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Systemic Light Chain Amyloidosis
Authors: Vaishali Sanchorawala, MD
Publication: The New England Journal of Medicine, June 27, 2024
DOI: 10.1056/NEJMra2304088

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях из The New England Journal of Medicine. Она сохраняет все исходные данные, статистику и клиническую информацию, делая контент доступным для пациентов и опекунов.