Печеночные метастазы при раке молочной железы: как они распространяются, почему это происходит и что это означает для пациентов

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Почему рак молочной железы распространяется на печень: органная тропность
• Шесть этапов формирования печеночных метастазов при раке молочной железы
• Микроокружение печени: «почва», поддерживающая «семя»
• Прогностические факторы: что определяет исход заболевания
• Клинические последствия: что это означает для лечения
• Ограничения современных знаний
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• После распространения рака молочной железы на отдаленные органы 5-летняя выживаемость снижается с более чем 90% до менее чем 20%.
• При отсутствии лечения печеночных метастазов при раке молочной железы продолжительность жизни составляет всего 4–8 месяцев.
• Подтипы рака молочной железы проявляют органную тропность: HER2-положительные и базальноподобные опухоли часто распространяются на печень, легкие и мозг.
• Взаимодействие между клетками рака молочной железы и компонентами ткани печени определяет, разовьются ли печеночные метастазы.
• По состоянию на октябрь 2022 года не существовало стандартной терапии, специально предназначенной для лечения печеночных метастазов при раке молочной железы; текущие варианты включают химиотерапию, иммунотерапию, таргетную терапию, лучевую терапию и паллиативную помощь.

Введение: Почему это исследование важно

Рак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным заболеванием среди женщин во всем мире. Благодаря улучшению методов скрининга и лечения пятилетняя выживаемость при раке молочной железы теперь превышает 90%. Однако примерно у 50% пациенток, у которых диагностирован рак молочной железы, в конечном итоге развиваются отдаленные метастазы (рак, распространяющийся на другие органы). После этого пятилетняя выживаемость резко снижается и составляет менее 20%.

Рак молочной железы может распространяться практически в любую часть человеческого тела, но чаще всего он поражает лимфатические узлы, кости, легкие, печень и мозг. Печень является третьим по распространенности местом метастазирования рака молочной железы. Когда рак молочной железы распространяется на печень — состояние, называемое метастазами рака молочной железы в печень (BCLM), — пациенты часто страдают от ухудшения функции печени по мере увеличения опухолевой нагрузки, что может угрожать их жизни.

Цифры обнадеживают. Если BCLM не лечить, продолжительность жизни составляет всего от 4 до 8 месяцев. Однако на момент публикации данного обзора в октябре 2022 года не было установлено стандартной терапии, специально предназначенной для BCLM. Текущие варианты лечения включают химиотерапию, иммунотерапию (для трижды негативного заболевания), таргетную системную терапию, включая эндокринную терапию (для люминальных подтипов), HER-2 таргетную терапию (для HER-2 обогащенных подтипов), лучевую терапию и паллиативную (ориентированную на комфорт) терапию. К сожалению, пациенты с BCLM часто плохо реагируют на эти виды лечения и имеют высокие показатели смертности.

Цель данного обзора, опубликованного в журнале Frontiers in Oncology, — обобщить последние достижения в понимании молекулярных механизмов печеночной (печеночной) микросреды при формировании BCLM. Авторы также обсуждают текущие системные терапии и потенциальные новые методы лечения, основанные на сигнальных белках, связанных с микросредой печени. Эти знания могут стать ключом к разработке более эффективных стратегий терапии и профилактики BCLM.

Почему рак молочной железы распространяется на печень: органная тропность

Не все раки молочной железы ведут себя одинаково. Исследователи давно наблюдали, что различные подтипы рака молочной железы демонстрируют разные предпочтения в отношении распространения на определенные органы — явление, называемое органной тропностью.

Подтипы рака молочной железы, идентифицированные с помощью профилирования экспрессии генов, включают:

• Люминальный тип A и люминальный B (типы с положительным рецептором гормонов)
• Люминальный/HER-2 (смешанный тип)
• HER-2 обогащенный (с положительным рецептором эпидермального фактора роста человека 2 типа)
• Базальноподобный (часто называемый трижды негативным раком молочной железы)
• Трижды негативный (TN) небазальный

Люминальный рак молочной железы предпочтительно метастазирует в кости, тогда как HER-2 и базальноподобный рак молочной железы часто развивают висцеральные (внутренних органов) метастазы, включая поражение мозга, печени и легких. Некоторые исследования сообщают, что подтип HER-2 обогащенный имеет более высокий риск развития метастазов в печень. Другие исследования сообщают, что базальноподобный рак молочной железы имеет более низкий уровень метастазирования в печень. Хотя в сообщениях о предпочитаемых органах есть некоторые расхождения, теперь принято считать, что определенные места метастазирования связаны с различными подтипами рака молочной железы.

Почему рак молочной железы предпочитает определенные органы? Раньше считалось, что «механическая остановка» — когда раковые клетки просто физически застревают в мелких кровеносных сосудах (капиллярах) органа — объясняет, куда распространяется рак. Однако органы, получающие одинаковое количество крови и аналогичное количество циркулирующих опухолевых клеток, демонстрируют различную способность принимать клетки рака молочной железы и формировать метастазы. Это наблюдение указывает на то, что механическая остановка не является единственным объяснением органной тропности.

Вместо этого гипотеза «семя и почва» предполагает, что метастазы образуются только тогда, когда диссеминированные клетки рака молочной железы («семя») совместимы с микросредой отдаленного органа («почва»). Способность клеток рака молочной железы взаимодействовать с тканевыми резидентными клетками и факторами микросреды может определять органы метастазирования рака молочной железы. Иными словами, перекрестная связь между клетками рака молочной железы и компонентами печеночной ткани обеспечивает ключевые механизмы, определяющие, разовьется ли BCLM.

Шесть фаз метастазирования рака молочной железы в печень

Формирование BCLM включает серию сложных биологических процессов. Во-первых, клетки рака молочной железы undergo эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) — процесс, при котором клетки теряют свои «эпителиальные» (плотно связанные) характеристики и приобретают «мезенхимальные» (подвижные, инвазивные) характеристики. Затем они отделяются от первичной опухоли и проникают в кровоток (интравасация) через эндотелиальные барьеры.

Макрофаги и мезенхимальные стволовые клетки (МСК) способствуют EMT на участке первичного рака молочной железы. Ассоциированные с раком фибробласты (CAF) и миелоидные клетки-предшественники рекрутируются к инвазивному краю первичной опухоли и способствуют интравасации. Тромбоциты также помогают клеткам рака молочной железы выживать в циркуляции по мере их движения к местам экстравасации. После того как циркулирующие опухолевые клетки протискиваются из кровеносных сосудов (экстравасация) в ткань печени, они либо переходят в спящее состояние, либо образуют клинически обнаруживаемые макрометастазы.

Исследователи разбили весь этот путь на шесть отдельных фаз:

1. Фаза интравасации: Клетки первичной опухоли молочной железы отделяются от окружающих клеток и попадают в кровеносное русло. В этом процессе участвуют мезенхимальные стволовые клетки, макрофаги, эндотелиальные клетки, тромбоциты, ассоциированные с опухолью фибробласты, миелоидные клетки-предшественники, дендритные клетки и нейтрофилы.
2. Преметастатическая фаза: В печени формируется «преметастатическая ниша» — благоприятная среда, которая позволяет клеткам рака молочной железы проникать туда и расти. В формировании этой ниши участвуют звездчатые клетки печени, ассоциированные с опухолью фибробласты, клетки Купфера, миелоидные супрессорные клетки, регуляторные T-клетки и нейтрофилы.
3. Фаза инфильтрации микроциркуляторного русла опухолью: Клетки рака молочной железы задерживаются в синусоидных сосудах (специализированных мелких кровеносных сосудах печени), а затем экстравазируют в ткань печени при помощи макрофагов M2, звездчатых клеток печени, ассоциированных с опухолью фибробластов, нейтрофилов, эндотелиальных клеток синусоид печени, гепатоцитов и клеток Купфера.
4. Преоангиогенная микрометастатическая фаза: Стромальные (поддерживающие) клетки организма привлекаются в аваскулярные микрометастазы (маленькие скопления раковых клеток, которые еще не имеют собственного кровоснабжения). В этом процессе участвуют макрофаги M2, эндотелиальные клетки синусоид печени, нейтрофилы, звездчатые клетки печени и клетки Купфера.

5. Часто задаваемые вопросы

   Почему рак молочной железы распространяется на печень?

   Клетки рака молочной железы перемещаются по кровотоку, но опухоли в печени образуются только в том случае, если они совместимы с окружающей средой печени. Это описывается концепцией «семян и почвы». Некоторые типы рака молочной железы, такие как HER-2 обогащенный, могут иметь более высокий риск метастазирования в печень.

   Каковы шесть фаз метастазирования рака молочной железы в печень?

   Процесс включает: проникновение в кровоток, формирование благоприятной преметастатической ниши в печени, задержку в кровеносных сосудах печени и перемещение в ткань печени, рост в виде мелких скоплений без кровоснабжения, развитие собственного кровоснабжения и образование обнаруживаемых опухолей. В этом процессе участвует множество клеток печени и иммунных клеток.

   Сколько времени может прожить человек с нелеченым метастазированием рака молочной железы в печень?

   Согласно статье, если метастазирование рака молочной железы в печень не лечить, выживаемость составляет всего 4–8 месяцев. Это демонстрирует серьезность состояния при печеночном метастазировании. Именно поэтому врачи уделяют особое внимание раннему выявлению и лечению, хотя для этого конкретного состояния еще не разработан стандартный протокол терапии.

   Какие методы лечения доступны при метастазировании рака молочной железы в печень?

   Существующие варианты включают химиотерапию, иммунотерапию для трижды негативных форм, эндокринную терапию для гормоно-рецептор-положительных типов, таргетную терапию против HER-2 для HER-2 обогащенных опухолей, лучевую терапию и паллиативную помощь. К сожалению, пациенты с метастазами в печень часто плохо реагируют на эти виды лечения и могут иметь высокий уровень смертности.

   Какие подтипы рака молочной железы чаще распространяются на печень?

   HER-2 обогащенные и базальноподобные раки молочной железы часто дают метастазы во внутренние органы, включая печень, легкие и мозг. Люминальные типы чаще метастазируют в кости. Одно исследование показало, что подтип HER-2 обогащенный имеет более высокий риск печеночного метастазирования, тогда как другое указывало на более низкую частоту для базальноподобного типа.

   Почему рак молочной железы не распространяется на все органы равномерно?

   Механическая ловушка в мелких кровеносных сосудах — не единственная причина. Органы, получающие аналогичный кровоток, могут по-разному способствовать росту рака молочной железы. Гипотеза «семян и почвы» объясняет, что раковая клетка должна быть совместима с окружающей средой органа, поэтому клетки печени и сигнальные молекулы определяют, сформируется ли метастаз.

Часто задаваемые вопросы

Когда пациенту с метастазированием рака молочной железы в печень следует получить второе мнение?

Второе мнение ценно вскоре после постановки диагноза метастазирования рака молочной железы в печень, особенно потому, что для этого конкретного состояния не существует стандартного протокола лечения. Текущие варианты включают химиотерапию, иммунотерапию, таргетную терапию, лучевую терапию и паллиативную помощь, но пациенты часто плохо реагируют на лечение. Второе мнение может помочь подтвердить диагноз и изучить возможность применения альтернативных методов лечения или участия в клинических испытаниях. Это также полезно, если есть неопределенность относительно подтипа рака молочной железы, так как HER-2 обогащенные и базальноподобные типы имеют разные риски и последствия для лечения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.