Метастазирование рака молочной железы в печень: как питание и метаболизм влияют на течение болезни и лечение

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Понимание метастазирования рака молочной железы
• Метастазирование в печень: симптомы, диагностика и лечение
• Связь между питанием и метастатическим раком молочной железы
• Западная диета: топливо для роста опухоли
• Диета, имитирующая голодание (FMD): лишение опухоли питания
• Парадокс β-гидроксибутирата: обоюдоострый меч
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения текущих исследований
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Метастазирование в печень возникает у половины пациентов с раком молочной железы; выживаемость без лечения может составлять всего 4–8 месяцев.
• Высокое потребление сахара может стимулировать рост опухоли печени через инсулин и IGF-1; западная диета связана с худшими исходами.
• Диета, имитирующая голодание, может замедлять рост рака и усиливать эффективность химиотерапии и эндокринной терапии в исследованиях на животных и ранних клинических испытаниях у людей.
• Кетоновые тела, такие как β-гидроксибутират, могут либо подавлять, либо стимулировать рост опухолей в зависимости от метаболического типа опухоли.
• Не существует стандартизированных диетических рекомендаций для пациентов с раком; прежде чем вносить какие-либо изменения в рацион, обязательно обсудите их со своей онкологической командой.

Почему это исследование важно

Рак молочной железы остается самым распространенным видом рака среди женщин в Соединенных Штатах, на его долю приходится внушающие 30% всех новых случаев онкологических заболеваний. По оценкам Американского общества борьбы с раком, только в 2021 году было зарегистрировано 281 550 новых случаев рака молочной железы и 43 600 смертей от этого заболевания. В целом, в США в том году прогнозировалось 1,9 миллиона новых случаев онкологических заболеваний и 608 570 смертей от рака.

По состоянию на 2018 год примерно 3,7 миллиона женщин в США жили с диагнозом «рак молочной железы». В глобальном масштабе картина также вызывает серьезную обеспокоенность. Смертность от рака молочной железы существенно растет, особенно в развивающихся регионах, таких как Латинская Америка и Карибский бассейн, где количество смертей увеличивается примерно на 7 миллионов каждые пять лет.

Эти цифры отражают серьезную проблему общественного здравоохранения. Однако из неожиданной области — нашей пищи — появляется новая надежда. Накапливающиеся исследования показывают, что целевые диетические вмешательства, такие как кетогенные диеты и диеты, имитирующие голодание, могут повысить эффективность противоопухолевой терапии и потенциально продлить выживаемость.

Понимание метастазирования рака молочной железы

При раннем выявлении рака молочной железы прогноз, как правило, благоприятный. Около 63% пациентов с раком молочной железы диагностируются на локальной стадии (опухоль ограничена молочной железой), а 27% — на регионарной стадии (распространение на ближайшие лимфатические узлы). И только около 6% диагностируются на отдаленной, метастатической стадии при первичном обращении.

Однако наибольшую опасность представляет именно метастатическое заболевание. В 2020 году в США более 168 000 женщин жили с метастатическим раком молочной железы. Хотя метастатические случаи составляют небольшой процент от всех диагнозов рака молочной железы, метастатические опухоли ответственны за более чем 90% всех смертей, связанных с онкологическими заболеваниями.

Статистика выживаемости рассказывает пугающую историю:

• Пятилетняя выживаемость при локальном заболевании: более 90%
• Пятилетняя выживаемость при метастатическом заболевании: всего 28%
• Медиана выживаемости с момента постановки диагноза метастатического заболевания: примерно 18–24 месяца
• Вероятность выжить в течение 10 лет при метастатическом заболевании: примерно 13%

Примерно одна треть женщин, у которых на ранней стадии был диагностирован неметастантический рак молочной железы, в конечном итоге развивает метастатическое заболевание, которое со временем часто становится устойчивым к терапии.

Куда распространяется рак молочной железы?

Среди пациенток с раком молочной железы IV стадии местами отдаленных метастазов являются:

• Кость: 68,8%
• Легкое: 16,0%
• Печень: 13,3%
• Мозг: 1,9%

Печеночные метастазы заслуживают особого внимания из-за неблагоприятного прогноза и ограниченных вариантов лечения. Данные базы Национального института рака Наблюдение, эпидемиология и конечные результаты (SEER) — сети регистров опухолей, охватывающей около 30% населения США с данными за период с 1975 по 2017 год, — показали, что среди 2,4 миллиона пациентов с раком у 5,14% были выявлены синхронные печеночные метастазы (то есть поражение печени обнаруживалось одновременно с первичным диагнозом).

У половины всех пациенток с раком молочной железы в какой-то момент течения заболевания могут развиться печеночные метастазы. Если лечение не проводится, продолжительность жизни может составлять всего 4–8 месяцев. Интересно, что печеночные метастазы чаще наблюдаются у более молодых женщин: они встречаются у 34,2% пациенток с раком молочной железы в возрасте до 50 лет по сравнению лишь с 8,9% среди пациенток в возрасте 50 лет и старше.

Тип рака молочной железы также имеет значение. У пациенток с гормонопозитивным/HER2-позитивным (HR+/HER2+) раком молочной железы с печеночными метастазами медиана выживаемости дольше, чем у пациенток с HR+/HER2-отрицательным или трижды негативным раком молочной железы — в значительной степени благодаря внедрению терапии, нацеленной на HER2.

Печеночные метастазы: симптомы, диагностика и лечение

На что обратить внимание в симптомах

Печеночные метастазы на начальных этапах могут не вызывать никаких симптомов. Когда симптомы появляются, они могут включать:

• Усталость и слабость
• Боль или дискомфорт в средней части тела (животе)
• Потеря веса или снижение аппетита
• Отек ног
• Лихорадка
• Желтушный оттенок кожи или склер (желтуха)

Как ставится диагноз?

Печеночные метастазы часто выявляются с помощью тестов функции печени, которые обнаруживают признаки заболевания или повреждения печени. Диагноз также может быть подтвержден с помощью методов визуализации, таких как МРТ (магнитно-резонансная томография), КТ (компьютерная томография), ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) или комбинированные сканы ПЭТ/КТ. В некоторых случаях для подтверждения диагноза проводится биопсия (забор образца ткани).

Современные подходы к лечению

Большинство пациенток с печеночными метастазами рака молочной железы лечатся либо системными препаратами (которые распространяются через кровоток), либо локальными методами лечения (которые воздействуют непосредственно на печень).

Системное лечение включает:

• Химиотерапия: Противоопухолевые препараты, предназначенные для уничтожения или повреждения раковых клеток по всему телу
• Гормональная терапия: Препараты, такие как тамоксифен, ингибиторы ароматазы и фулвестрант, которые воздействуют на эстроген и помогают уменьшить размер или замедлить рост метастатического гормонопозитивного (HR+) рака молочной железы
• Таргетная терапия: Препараты, которые используют специфические особенности раковых клеток, включая эверолимус, бевацизумаб + паклитаксел, палбоциклиб и рибоциклиб

Местные методы лечения метастазов рака молочной железы в печени включают:

• Хирургия: Чаще всего применяется, когда печень является единственным местом метастазирования и симптомы выражены сильно
• Лучевая терапия: Такие методы, как стереотаксическая лучевая терапия тела (SBRT) и радиоэмболизация с помощью Y-90 (иттрий-90), доставляют или направляют излучение непосредственно на опухоли в печени

Перспективные методы лечения на горизонте

Метастатический рак молочной железы с положительными рецепторами к эстрогену (ERα-положительный) в печени в настоящее время считается неизлечимым, а персистирующие опухолевые клетки часто развивают устойчивость к эндокринной терапии. Однако исследуются несколько перспективных малых молекул:

• Ингибиторы киназы Axl: Комбинация R428 (селективного ингибитора киназы Axl) с цисплатином показала способность блокировать микрометастазы в печени в моделях на мышах
• VERU-111: Этот препарат действует за счет деполимеризации микротрубочек (клеточных структурных белков), что часто приводит к гибели клетки, поскольку она не может завершить деление. Он особенно эффективен против фиброзных опухолей и метастазов
• ErSO: Малая молекула, активирующая механизм стрессового ответа, называемый предвосхищающим ответом на несвернутые белки (a-UPR), который может уничтожить большинство метастазов в легких, костях и печени в моделях на мышах

Несколько пероральных селективных деструкторов рецепторов эстрогена (SERD) и других ингибиторов путей также находятся в стадии клинических исследований:

• Эверолимус: Пероральный ингибитор mTOR, одобренный FDA в 2020 году
• Алпелисиб: Пероральный ингибитор PI3K-альфа, одобренный FDA в 2020 году, используется в комбинации с фульвестрантом или летрозолом
• Элацестрант: Пероральный деструктор рецепторов эстрогена, находящийся на стадии клинических испытаний фазы Ib (2020 год), изучается в комбинации с диетой с низким содержанием жиров
• Гиредестрант: Пероральный деструктор рецепторов эстрогена, находящийся на стадии клинических испытаний фазы III (2021 год)
• AZD9833: Пероральный деструктор рецепторов эстрогена, находящийся на стадии клинических испытаний фазы I (2020 год)

Связь между диетой и метастатическим раком молочной железы

Диетические факторы обусловливают около 30% всех случаев рака, что делает питание одной из наиболее изменяемых причин возникновения рака. Высокое потребление красного мяса, животных жиров и рафинированных углеводов связано с повышенным риском и тяжестью таких заболеваний, как рак молочной железы.

Для женщин в постменопаузе особенно опасны западные диеты, способствующие набору веса, перераспределению жировой ткани, аномальным уровням липидов в крови (дислипидемии), высокому артериальному давлению и инсулинорезистентности. Все эти факторы являются компонентами того, что врачи называют метаболическим синдромом, и они повышают риск развития рака молочной железы, связанного с ожирением.

Статистика впечатляет: у женщин в постменопаузе с избыточным весом или ожирением риск развития эстроген-положительного (ER+) и прогестерон-положительного (HR+) рака молочной железы примерно в 1,5–2 раза выше, чем у женщин с нормальным весом. Этот повышенный риск, вероятно, обусловлен более высоким уровнем эстрогена, вырабатываемым дополнительной жировой тканью, а также повышенным уровнем инсулина и другими механизмами.

Западная диета: топливо для роста опухоли

Западная диета характеризуется высоким содержанием жиров и сахара — в частности, насыщенных жиров и сахарозы — при низком потреблении клетчатки. Такой тип питания способствует развитию воспалительных заболеваний и негативно влияет как на иммунную систему, так и на микробиоту кишечника. Западная диета тесно связана с ожирением и метаболическими эффектами, такими как набор веса, и часто обвиняется в том, что эксперты называют «эпидемией ожирения», а также в росте заболеваемости сахарным диабетом 1 и 2 типа.

Как сахар питает рак

Глюкоза (сахар) является центральным элементом западной диеты, и понимание поведения раковых клеток при избытке глюкозы имеет критическое значение. Западная диета напрямую способствует пролиферации опухолевых клеток через механизмы, связанные с сигнальным путем инсулин/IGF1/PI3K.

Вот что происходит, если объяснять простыми словами:

1. Когда вы потребляете большое количество углеводов и глюкозы, поджелудочная железа стимулируется к секреции все большего количества инсулина
2. Этот инсулин способствует взаимодействию рецепторов гормона роста с гормонами роста
3. Это приводит к повышению уровня свободного IGF-1 (инсулиноподобного фактора роста 1), выделяемого печенью, что связано с ростом и пролиферацией клеток — и может нанести вред пациентам с раком
4. IGF-1 стимулирует активацию ключевого сигнального белка Akt через сигнальный путь PI3K
5. Затем Akt активирует другой важный путь, называемый mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), и индуцирует аэробный гликолиз — процесс, при котором раковые клетки быстро преобразуют глюкозу в энергию даже в присутствии кислорода

Инсулин также стимулирует высвобождение воспалительных молекул, называемых IL-6 (интерлейкин-6) и TNF-α (фактор некроза опухоли альфа), которые могут дополнительно способствовать росту рака.

Доказательства из лабораторных исследований

Исследования показали, что многие агрессивные опухоли гиперэкспрессируют транспортеры глюкозы 1 и 3, что коррелирует с повышенным поглощением глюкозы. В лабораторных экспериментах:

Снижение концентрации глюкозы значительно уменьшает пролиферацию клеток рака молочной железы MCF-7 и T47D (обе — гормонопозитивные по рецепторам эстрогена) и эпителиальных клеток молочной железы MCF-10A. Напротив, высокий уровень глюкозы (25 мМ) значительно блокирует терапевтический эффект метформина (распространенного препарата от диабета с противоопухолевыми свойствами) на клетки трижды негативного рака молочной железы, влияя на пролиферацию клеток, их гибель и остановку клеточного цикла. Высокий уровень глюкозы также способствовал метастатическому прогрессированию и развитию устойчивости к химиотерапии и лучевой терапии.

Исследования на животных подтверждают эту картину. Мыши с печеночными метастазами рака молочной железы, получавшие диеты, богатые сахаром, имели высокую метастатическую нагрузку, тогда как мыши, получавшие диеты с высоким содержанием жиров и низким содержанием сахара, имели низкую опухолевую нагрузку — несмотря на ожирение. В других исследованиях на мышах опухолевая нагрузка в печени положительно коррелировала с накоплением жира в печени, уровнем инсулина и уровнем IL-6 в печени, и отрицательно коррелировала с уровнем адипонектина (защитного гормона). Эти результаты указывают на то, что потребление сахара с пищей может стимулировать рост опухолей печени.

На молекулярном уровне исследователи обнаружили, что снижение внеклеточной глюкозы может стимулировать фермент CARM1 (коактиватор-ассоциированную аргининметилтрансферазу 1) модифицировать ключевой метаболический белок GAPDH в определенном месте (аргинин 234). Эта модификация ингибирует ферментативную активность GAPDH и подавляет гликолиз, что замедляет рост клеток рака печени — поскольку раковые клетки зависят от гликолиза для пролиферации.

Также наблюдается более высокая заболеваемость раком молочной железы среди диабетиков и людей с ожирением, что поддерживает теорию о том, что низкоуглеводная диета может ограничивать или предотвращать рост опухоли.

Диета, имитирующая голодание (FMD): Лишение опухоли питания

Диета, имитирующая голодание (FMD) — это специфический подход к питанию, который характеризуется низким содержанием калорий из сахаров и белков, но высоким содержанием ненасыщенных жиров. Важно отметить, что FMD не то же самое, что голодание только на воде — она обеспечивает организм пищей, но в такой форме и количестве, которые имитируют эффекты голодания для организма.

Эта диета широко изучается в контексте профилактики и лечения заболеваний. Хотя она обладает низким уровнем токсичности, у нее могут быть ограничения с точки зрения того, насколько хорошо люди могут придерживаться ее, и она может не подходить людям с существующими дефицитами питания.

Как FMD борется с раком

В отличие от западной диеты, низкоуглеводные диеты замедляют рост опухоли за счет ингибирования инсулинового/IGF-пути и его нижестоящих внутриклеточных сигнальных путей — в частности, PI3K/Akt/mTOR. Вот что происходит в организме:

• Голодание предотвращает «сдвиг Варбурга»: Это явление, при котором раковые клетки переключаются на неэффективное производство энергии на основе глюкозы. Голодание подавляет гликолиз (расщепление сахара) и препятствует сигнальному пути AKT/mTOR
• Активация AMPK: Повышенный уровень АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK), стимулируемой аденозинмонофосфатом, ингибирует аэробный гликолиз и подавляет пролиферацию, миграцию и инвазию опухолевых клеток
• Ограничение глюкозы: Сканеры FDG-PET демонстрируют, что большинство раковых клеток человека нуждаются в большем количестве глюкозы по сравнению с окружающими здоровыми клетками. Ограничивая поступление глюкозы, FMD использует эту уязвимость

Метаболическая перестройка в печени

Когда раковые клетки метастазируют в печень, они претерпевают метаболическую перестройку. Клетки рака печени становятся зависимыми от глюкозы или фруктозы как источников энергии для обеспечения высоких темпов гликолиза или фруктолиза. Этот процесс генерирует НАДФН и пируват через пентозофосфатный путь.

Для наглядного примера: при колоректальном раке, распространившемся в печень, пищевая фруктоза обеспечивает энергией основные пути центрального углеродного метаболизма во время пролиферации опухолевых клеток, активируя фермент альдолазу B (ALDOB) или ее верхестоящий регулятор GATA6.

Раковые клетки становятся зависимыми от АТФ (энергетической валюты клетки), производимой менее эффективным процессом гликолиза. Кроме того, опухолевые клетки имеют больше мутаций митохондриальной ДНК по сравнению с нормальными клетками, что приводит к увеличению выработки активных форм кислорода (АФК) во время дыхания — это может повреждать клетки и способствовать прогрессированию рака.

Хитрый метаболический прием

FMD искусно использует тот факт, что опухолевые клетки зависят от глюкозы. Когда глюкоза ограничена, организм производит альтернативную форму энергии: кетоны. Раковые клетки вынуждены использовать митохондриальный окислительный метаболизм, что вызывает метаболический окислительный стресс. Печень вырабатывает кетоновые тела, которые полезны для нормальных клеток, но раковые клетки не могут эффективно использовать их для получения энергии.

Этот подход эффективен благодаря явлению, известному как эффект Варбурга: даже в присутствии кислорода раковые клетки предпочитают использовать гликолиз (который производит избыток лактата) для компенсации дисфункционального митохондриального окислительного фосфорилирования. Диеты с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов, такие как FMD, способны ограничивать доступность глюкозы и ограничивать этот тип варбурговского метаболизма.

Доказательства из исследований на животных и людях

Несколько исследований на животных с различными типами рака показали, что FMD эффективно ограничивает рост опухоли — как самостоятельно, так и в комбинации с другими методами лечения — без вызывания реактивной гипергликемии (высокого уровня сахара в крови) и гиперинсулинемии (высокого уровня инсулина), наблюдаемых при других подходах.

Ключевые выводы включают:

• Пациенты с метастатическим трижды негативным раком молочной железы (TNBC) с более низким уровнем сахара в крови живут дольше по сравнению с теми, у кого уровень сахара выше
• FMD снижает количество стволовых клеток рака TNBC (CSCs) и задерживает прогрессирование опухоли
• Очень низкоуглеводная диета снижает заболеваемость раком в спонтанной мышиной модели рака молочной железы
• В метастатической мышиной модели маммарной опухоли 4T1 сочетание низкоуглеводной/высокобелковой диеты с ингибитором ЦОГ-2 (типа противовоспалительного препарата) значительно снижает уровень легочных метастазов рака молочной железы
• Низкоуглеводная диета подавляет рост опухоли рака предстательной железы у мышей по сравнению с западной диетой, которая повышает уровень инсулина в сыворотке, уровень глюкозы в крови и уровни рецепторов к инсулину в ткани опухоли
• FMD синергирует с классической химиотерапией для лечения метастатического рака поджелудочной железы в доклинических моделях за счет снижения уровня глюкозы в опухоли и промежуточных продуктов гликолиза, повышения уровня β-гидроксибутирата (кетонового тела) и увеличения выработки активных форм кислорода

FMD усиливает гормональную терапию

Одним из самых впечатляющих открытий является то, что FMD повышает противоопухолевую эффективность эндокринной терапии, включая тамоксифен и фулвестрант, и задерживает развитие резистентности к эндокринной терапии. В мышиных моделях гормонопозитивного рака молочной железы FMD достигал этого за счет:

• Снижения уровня циркулирующего IGF1, инсулина и лептина
• Ингибирования сигнального пути AKT–mTOR
• Повышения экспрессии двух защитных генов: EGR1 и PTEN

Важно отметить, что первое клиническое исследование FMD у людей (номер испытания NCT03340935) было опубликовано для пациентов с различными типами опухолей, включая 56 пациенток с раком молочной железы (26 с люминальными опухолями, 19 с трижды негативным раком молочной железы и 11 с HER2-положительными опухолями), которые получали сопутствующую противоопухолевую терапию. Результаты показали, что FMD благоприятно модулирует системный и внутриопухолевый иммунитет и активирует несколько противоопухолевых иммунных программ за счет значительного снижения:

• Концентрации глюкозы в плазме
• Уровня инсулина в сыворотке
• Уровня IGF1 в сыворотке

Дополнительными молекулярными мишенями FMD являются инфламмасома NLRP3, РНК-связывающие белки и G-белок сопряженные рецепторы.

Парадокс β-гидроксибутирата: обоюдоострый меч

При соблюдении диеты с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов печень производит кетоновые тела в процессе, называемом кетогенезом. Когда поступление углеводов низко, ацетил-КоА расщепляется на ацетоацетат (AcAc), который затем далее восстанавливается до β-гидроксибутирата (βHB), одного из самых распространенных и основных кетоновых тел.

Интересно, что, хотя βHB производится в печени из продуктов распада свободных жирных кислот, сама печень не использует кетоновые тела для получения энергии, поскольку у нее отсутствует необходимый фермент тиофораза (бета-кетоацил-КоА трансфераза). Это означает, что кетоны, вырабатываемые печенью, высвобождаются в кровоток для использования другими органами.

У большинства людей концентрация βHB в плазме обычно достигает как минимум 2 мМ (мера концентрации) при соблюдении диеты с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров.

Защитная сторона βHB

βHB обладает несколькими полезными свойствами:

• Противовоспалительные свойства: Он помогает контролировать сигнальные события, связанные с воспалением
• Эпигенетическая модификация: Он изменяет хроматин (упаковку ДНК) и ингибирует гистоновые деацетилазы (ферменты, регулирующие экспрессию генов), что приводит к противоопухолевому эффекту
• Регуляция ключевых путей: Он помогает регулировать пути PI3K/Akt/mTOR, которые часто бывают гиперактивны при раке

В лабораторных исследованиях βHB эффективно ингибирует клетки S2-013 — клеточную линию, полученную из печеночной метастазы человеческой поджелудочной опухоли. Высокие уровни βHB (25 мМ) не стимулируют пролиферацию клеток рака молочной железы, что предполагает, что клетки рака молочной железы не могут использовать βHB в качестве топлива для пролиферации.

В исследовании на животных с мышами, у которых были имплантированы опухоли VM-M3, добавление кетонов в рацион (либо 1,3-бутандиол, либо эфир кетона, которые оба метаболизируются до βHB и ацетоацетата) продлевало выживаемость и снижало опухолевую нагрузку у мышей с метастатическим раком. Добавление также снижало уровень глюкозы в крови, повышало уровень кетонов в крови и уменьшало общую массу тела.

В другом исследовании βHB усиливал противоопухолевый эффект цисплатина (препарата химиотерапии) при гепатоцеллюлярной карциноме (раке печени) через специфический путь клеточной гибели, включающий ингибирование гистоновой деацетилазы (HDAC) 3/6.

Клинические испытания в Вюрцбургском университете тестировали диеты с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров у 16 пациентов с продвинутой или метастатической солидной злокачественной опухолью. После 3 месяцев терапии кетогенной диетой пациенты продемонстрировали стабильное физическое состояние, более низкий индекс массы тела (ИМТ), несколько лучшее качество жизни и/или замедленный рост опухоли.

Обратная сторона: когда βHB способствует росту опухолей

Однако некоторые исследования связывают βHB с прогрессированием опухоли, метастазированием и клиническими неудачами. Это породило то, что исследователи называют «парадоксом β-гидроксибутирата.»

Парадокс объясняется концепцией, согласно которой влияние βHB на рост рака зависит от энергетического фенотипа опухоли:

• Фенотип окислительного фосфорилирования: Клетки, использующие кислородное производство энергии, могут использовать βHB в качестве дополнительного источника энергии всякий раз, когда он доступен — потенциально стимулируя рост опухоли
• Гликолитический фенотип, подобный эффекту Варбурга: Клетки, которые в основном используют производство энергии на основе глюкозы, не могут метаболизировать βHB, что приводит к его накоплению внутри клетки и ингибированию роста опухоли через клеточную сигнализацию и эпигенетические механизмы

В модели спонтанной молочной железы мыши βHB в низкой концентрации (менее 1 мМ) увеличивал рост опухоли, действуя как окислительный источник энергии, а не как эпигенетический фактор. Исследование in vitro (в пробирке) показало, что βHB может изменять энергетический фенотип клеток рака молочной железы, но не их потребление глюкозы и выработку лактата.

Парадокс бутирата

Аналогичный парадокс окружает другое распространенное кетоновое тело, называемое бутиратом. Как и βHB, бутират может опосредовать ацетилирование гистонов и ингибировать пролиферацию клеток в клетках, следующих эффекту Варбурга (предпочтительно использующих глюкозу). Однако в раковых клетках, которые не следуют эффекту Варбурга и вместо этого окисляют бутират в качестве топлива, бутират не достигает ингибирующих концентраций и может фактически стимулировать рост опухоли.

Исследования in vitro показали, что бутират натрия (NaBu), ингибитор HDAC, ингибирует рост клеток рака молочной железы в зависимости от времени и дозы. Этот противоопухолевый эффект обусловлен тем, что NaBu запускает процесс, называемый апоптозом (программируемая гибель клеток), через повышение уровня активных форм кислорода, увеличение активности каспаз и снижение потенциала митохондриальной мембраны. Другое исследование продемонстрировало, что NaBu индуцирует аутофагию (процесс внутриклеточного саморазрушения, который может подавлять опухоли) в клетках колоректального рака через путь, включающий фосфорилированную печеночную киназу B1 (LKB1) и сигнализацию AMPK.

Итог по кетонам

Научное сообщество не достигло консенсуса относительно преимуществ или недостатков диет с высоким содержанием жиров и низким содержанием глюкозы. Эффекты кетоновых тел, по-видимому, сильно зависят от контекста — то, что помогает одному пациенту, может навредить другому, в зависимости от метаболических характеристик его конкретной опухоли.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Хотя диетические рекомендации еще не стандартизированы, появляющиеся данные имеют несколько практических последствий для пациенток с раком молочной железы, особенно тех, у кого есть метастазы в печени.

Во-первых, FMD может снизить токсические эффекты химиотерапии и усилить терапевтическую эффективность сверх того, что дает одна только химиотерапия. При использовании вместе с химиотерапией FMD задерживает прогрессирование рака молочной железы и меланомы у мышей за счет снижения белка HO-1, который повышает чувствительность опухолей к химиотерапии. У пациенток с ранней HER2-отрицательной раком молочной железы, получающих химиотерапию, FMD увеличила гибель опухолевых клеток и значительно замедлила индуцированную химиотерапией повреждение ДНК в Т-лимфоцитах (тип иммунных клеток). Это предполагает, что диета может защищать здоровые клетки, делая раковые клетки более уязвимыми — многообещающая комбинация.

Во-вторых, снижение уровня сахара в крови может улучшить выживаемость. Данные о том, что пациентки с метастатическим трижды негативным раком молочной железы с более низким уровнем гликемии (сахара в крови) живут дольше, предполагают, что диетические стратегии для контроля глюкозы в крови могут иметь прямые клинические преимущества.

В-третьих, важна индивидуальная биология опухоли. Парадокс β-гидроксибутирата учит нас тому, что одна и та же диета теоретически может помочь или навредить в зависимости от того, использует ли опухоль окислительное фосфорилирование или гликолиз. Это означает, что универсальные диетические рекомендации вряд ли будут эффективными — идеальным подходом были бы персонализированные стратегии на основе метаболического фенотипирования опухоли.

Ограничения текущих исследований

Авторы данного обзора четко указывают на ограничения текущих исследований:

• Мало исследований на людях: Большинство доказательств эффективности диеты, имитирующей голодание (FMD), и кетогенных диет при раке получено в моделях на животных, а не в клинических испытаниях на людях
• Отсутствие стандартных рекомендаций, основанных на доказательствах: В настоящее время не существуют утвержденные руководства по диетотерапии для применения до или во время лечения рака
• Недостаток окончательных данных: Лишь немногие исследования предоставляют достоверные данные о том, что определенные диеты могут влиять на прогрессирование опухоли или эффективность терапии при раке у людей
• Сложности с соблюдением режима: Диета, имитирующая голодание (FMD), может быть трудной для соблюдения пациентами и может быть неуместной для лиц с существующими дефицитами питания
• Противоречивые данные о кетонах: Парадокс β-гидроксибутирата и связанный с ним парадокс бутирата показывают, что кетоновые тела могут как стимулировать, так и подавлять рост опухоли в зависимости от метаболического фенотипа опухоли

Рекомендации для пациентов

Основываясь на текущих доказательствах, вот несколько практических соображений для пациентов с раком молочной железы — особенно тех, у кого есть метастазы в печени:

1. Обсудите любые изменения в диете со своей онкологической командой заранее. Поскольку не существует стандартизированных протоконов питания для лечения рака, любое значительное вмешательство в рацион должно координироваться с вашими врачами для обеспечения безопасности и предотвращения нежелательных взаимодействий с лечением.
2. Будьте осторожны с диетами с высоким содержанием сахара. Данные о том, что высокое потребление сахара может стимулировать рост опухолей печени, вызывают обеспокоенность. Минимизация рафинированных углеводов и добавленных сахаров соответствует как общим рекомендациям по здоровью, так и метаболическим уязвимостям раковых клеток.
3. Понимайте, что кетогенные диеты или диеты, имитирующие голодание, еще не являются доказанными методами лечения. Несмотря на многообещающие результаты исследований, эти диеты не должны заменять стандартное лечение рака, такое как химиотерапия, гормональная терапия или таргетная терапия.
4. Рассмотрите возможность участия в клинических испытаниях. Первое в мире испытание FMD на людях (NCT03340935) и текущие исследования в таких учреждениях, как Вюрцбургский университет, прокладывают путь к формированию рекомендаций по питанию, основанных на доказательствах. Участие в клинических испытаниях может дать пациентам доступ к передовым диетическим вмешательствам под тщательным медицинским контролем.
5. Сосредоточьтесь на общем метаболическом здоровье. Поддержание здорового веса, контроль уровня сахара в крови, а также артериального давления и холестерина важны не только для общего здоровья, но и потому, что метаболический синдром связан с худшими исходами при раке молочной железы.

Данный обзор предполагает, что будущее лечения рака молочной железы, вероятно, будет включать сочетание стандартных методов терапии с персонализированными диетическими вмешательствами, направленными на использование метаболических слабостей индивидуальных опухолей. Хотя мы еще не достигли этой стадии, научная основа уже формируется.

Часто задаваемые вопросы

Каков прогноз при раке молочной железы с метастазами в печени?

Метастазы рака молочной железы в печень являются серьезным состоянием. Без лечения продолжительность жизни может составлять всего 4–8 месяцев. При лечении медиана выживаемости после постановки диагноза метастатического рака молочной железы составляет около 18–24 месяцев, а пятилетняя выживаемость — 28%. Методы лечения включают химиотерапию, гормональную терапию, таргетную терапию, хирургическое вмешательство и лучевую терапию.

Как западная диета влияет на метастазы рака молочной железы в печень?

Западная диета богата насыщенными жирами и сахаром и бедна клетчаткой. Она способствует набору веса и развитию метаболического синдрома. Высокое потребление сахара повышает уровень инсулина и IGF-1, что может стимулировать рост опухоли. В исследованиях на мышах диеты с высоким содержанием сахара приводили к высокой опухолевой нагрузке в печени, тогда как диеты с высоким содержанием жиров и низким содержанием сахара — к низкой.

Что такое диета, имитирующая голодание (FMD)?

FMD — это низкокалорийный, с низким содержанием сахара и белка, но высоким содержанием ненасыщенных жиров план питания, имитирующий голодание. Он ограничивает поступление глюкозы, подавляет гликолиз, активирует АМФ-активируемую протеинкиназу (АМФК) и снижает уровень инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Исследования показывают, что он может замедлять рост опухоли и повышать эффективность химиотерапии и эндокринной терапии, хотя необходимы дополнительные исследования с участием людей.

В чем заключается парадокс β-гидроксибутирата?

β-гидроксибутират — это кетон, образующийся при низкоуглеводных диетах. Он может бороться с раком за счет снижения воспаления и подавления роста опухоли. Однако в опухолях, использующих кислородное дыхание для получения энергии, βHB может служить источником топлива и стимулировать рост. Его эффект зависит от метаболического фенотипа опухоли, поэтому одна диета не подходит всем.

Следует ли мне придерживаться кетогенной диеты или диеты, имитирующей голодание, во время лечения рака?

Стандартных диетических рекомендаций для пациентов с раком не существует. FMD перспективен, но его терапевтическая эффективность еще не доказана. Прежде чем вносить какие-либо изменения в рацион, обсудите их со своей онкологической командой. Избегайте диет с высоким содержанием сахара, так как сахар может стимулировать рост опухоли печени. Не заменяйте стандартное лечение, такое как химиотерапия или эндокринная терапия, только диетой.

Какие методы лечения доступны при метастазах рака молочной железы в печень?

Методы лечения включают системную терапию, такую как химиотерапия, гормональная терапия (тамоксифен, ингибиторы ароматазы, фулвестрант) и таргетную терапию, например, эверолимус, палбоциклиб и рибоциклиб. Местные методы лечения включают хирургию и лучевые техники, такие как стереотаксическая радиохирургия тела (SBRT) и радиоэмболизация с помощью Y-90. Новые препараты, такие как SERD, изучаются в клинических испытаниях.

Снижение уровня сахара в крови может улучшить выживаемость при метастатическом раке молочной железы?

В некоторых исследованиях у пациенток с трижды негативным раком молочной железы и более низким уровнем сахара в крови выживаемость была дольше, чем у тех, у кого уровень сахара был выше. Низкоуглеводная диета может ограничивать рост опухоли за счет снижения уровня инсулина и ИФР-1. Однако доказательства не являются окончательными, и любые изменения в диете следует согласовывать с вашей медицинской командой.

Стоит ли получать второе мнение по поводу рака молочной железы, распространившегося на печень, и о чем следует спросить?

Второе мнение ценно, поскольку метастазы рака молочной железы в печень являются серьезным состоянием со средней продолжительностью выживаемости 18–24 месяца и ограниченными вариантами лечения. В обзоре отмечается, что диетические вмешательства, такие как диета, имитирующая голодание, могут усилить действие химиотерапии и эндокринной терапии, однако стандартных диетических рекомендаций не существует. Второе мнение поможет подтвердить диагноз, пересмотреть данные визуализации и патологии, а также выяснить, учитывает ли ваш план лечения метаболические факторы, такие как контроль уровня сахара в крови, которые могут влиять на исход заболевания. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Liver Metastatic Breast Cancer- Epidemiology, Dietary Interventions, and Related Metabolism

DOI: 10.3390/nu14122376

Authors: Qianying Zuo, Nicole Hwajin Park, Jenna Kathryn Lee, and Zeynep Madak Erdogan

Journal: Nutrients, 2022, Volume 14, Issue 12, Article 2376

DOI: 10.3390/nu14122376

Publication Date: June 8, 2022

Affiliations: Department of Food Science and Human Nutrition, University of Illinois at Urbana-Champaign; Department of Neuroscience, Northwestern University; Division of Nutritional Sciences, University of Illinois at Urbana-Champaign; Cancer Center at Illinois; Beckman Institute for Advanced Science and Technology; Carl R. Woese Institute of Genomic Biology; Department of Biomedical and Translational Sciences, Carle-Illinois College of Medicine.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Оригинальная статья является обзором с открытым доступом, опубликованным по лицензии Creative Commons Attribution (CC BY).