Лекарственная устойчивость при метастазах рака молочной железы в печень: понимание причин прекращения эффективности лечения и его значение для пациентов

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему метастазы рака молочной железы в печень так трудно лечить
• Факторы, способствующие лекарственной устойчивости при МРМП
• Уникальная иммунная микросреда печени
• Поддерживающая структура опухоли: ассоциированные с раком фибробласты и внеклеточный матрикс
• Метаболическая перестройка: как раковые клетки меняют источник энергии
• Внеклеточные везикулы: клеточные посредники устойчивости
• Клинические последствия: что это означает для лечения
• Ограничения текущих исследований
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Частота МРМП составляет 40–50%, уровень смертности — 50–62%; средняя общая выживаемость — 31 месяц.
• Естественная иммунная толерантность печени помогает раковым клеткам избегать атаки, снижая эффективность иммунотерапии.
• Комбинированные терапии, направленные на несколько механизмов устойчивости, показывают перспективы в доклинических моделях.
• Диета, имитирующая голодание, может усилить эффект фулвестранта при МРМП, но данные предварительные — проконсультируйтесь с вашей медицинской командой.
• Многие лекарственные мишени (CXCR4, STAT3, PI3K и др.) находятся в стадии клинических испытаний, что предлагает потенциальные варианты лечения.

Введение: Почему метастазы рака молочной железы в печени так трудно лечить

Рак молочной железы является ведущей причиной смертности от онкологических заболеваний среди женщин во всем мире. При распространении рака молочной железы он чаще всего проникает через кровоток в кости, легкие, печень и мозг. Из этих органов печень является одним из самых распространенных мест образования солидных метастазов. Для пациентов диагноз печеночной метастазации несет тяжелый груз: клиническая частота встречаемости метастазов рака молочной железы в печени составляет 40%–50%, а уровень смертности варьируется от 50% до 62%.

Пациенты с метастазами рака молочной железы в печень (BCLM) сталкиваются с ограниченными вариантами лечения, а лекарственная устойчивость распространена очень широко — это означает, что даже когда лечение изначально эффективно, раковые клетки часто находят способы избежать его действия. Средняя общая выживаемость (ОВ) у пациентов с BCLM, получающих лечение, составляет всего 31,0 месяца.

Чтобы понять причины этого явления, исследователи вернулись к теории, впервые предложенной Стивеном Пейтом в 1889 году. Он назвал ее «гипотезой семени и почвы», сравнивая раковые клетки с «семенами», а органы, куда они распространяются, с «почвой». Пейт предположил, что отдаленные метастазы опухоли могут возникать только в том случае, если семена (циркулирующие опухолевые клетки) совместимы с почвой (органом, в который они попадают). Сегодня эта модель по-прежнему определяет научное мышление относительно BCLM.

Развитие BCLM представляет собой сложный путь. Клетки рака молочной железы должны проникать в кровеносные сосуды (процесс, называемый интравасацией), выживать в циркуляции, останавливаться в месте метастазирования в печени за счет адгезии к эндотелиальным клеткам синусоидов (маргинация), мигрировать через эти клетки в ткань печени (экстравасация) и затем пролиферировать, образуя метастатические колонии. На этом пути воспалительные факторы, хемокины и молекулы клеточной адгезии играют вспомогательную роль, помогая раковым клеткам закрепиться в печени.

Сама лекарственная устойчивость проявляется в двух формах. Первичная резистентность относится к опухолям, которые вообще не реагируют на начальное лечение. Приобретенная резистентность развивается после длительного лечения у опухолей, которые изначально реагировали на терапию. «Ключевыми детерминантами» устойчивости опухоли являются опухолевая нагрузка и кинетика роста, гетерогенность опухоли, физические барьеры на клеточной мембране, иммунная система и микроокружение, не поддающиеся лекарственной атаке драйверные мутации рака, а также влияние самого лекарственного давления.

Факторы, способствующие лекарственной устойчивости при BCLM

Понимание механизмов лекарственной устойчивости при BCLM имеет решающее значение для разработки более эффективных стратегий лечения. В данном обзоре выделяются несколько основных факторов: уникальная иммунная среда печени, опухолевый стромальный компонент (поддерживающая ткань), метаболическая перестройка раковых клеток и внеклеточные везикулы — крошечные пакеты, окруженные мембраной, выделяемые клетками для передачи сообщений между ними.

Уникальная иммунная микросреда печени

Печень — это не просто пассивное место назначения для раковых клеток; она обладает собственной сложной экосистемой, которая определяет поведение опухолей. Опухолево-иммунная микросреда состоит из иммунных клеток, цитокинов (белков клеточной сигнализации), раковых клеток и внеклеточного матрикса (ВКМ), поддерживающего каркаса, который удерживает ткани вместе. Все эти компоненты играют критическую роль как в прогрессировании печеночных опухолей, так и в их устойчивости к лекарствам.

Иммуноактивные клетки: переполненный район с проблемой

Как иммунный орган, печень насыщена иммуноактивными клетками, включая клетки Купфера (специализированные иммунные клетки, уникальные для печени), эндотелиальные клетки синусоидов печени, звездчатые клетки печени (ЗКП), пит-клетки, натуральные киллер-T клетки, гамма-дельта T-клетки и дендритные клетки. Печень также производит иммунокомпетентные молекулы, такие как С-реактивный белок и растворимые рецепторы распознавания паттернов, которые играют центральную роль в системном воспалении и иммунитете.

Здесь заключается парадокс: хотя печень полна иммунных клеток, она поддерживает уникальную иммунологическую толерантную микросреду. Эта толерантность частично обусловлена эмбриональным происхождением печени как органа кроветворения, потоком портальной крови из желудочно-кишечного тракта и селезенки, а также слизистой иммунной защитой от билиарной системы. В отличие от нормальных эндотелиальных клеток капилляров, эндотелиальные клетки синусоидов печени не имеют базальной мембраны, что облегчает прямой обмен между гепатоцитами (клетками печени) и кровью — и позволяет лимфоцитам вступать в прямой контакт с клетками печени.

Поскольку печень постоянно подвергается воздействию бактериальных компонентов и пищевых антигенов, поступающих из желудочно-кишечного тракта через воротную вену, она должна поддерживать определенный уровень толерантности. Это обеспечивает баланс между устранением вредных бактерий и предотвращением чрезмерного воспаления от безвредных кишечных содержимых. Но эта толерантность создает непредвиденные последствия: печень становится убежищем, где раковые клетки могут избегать иммунной атаки.

Ингибиторы контрольных точек и «иммунная пустыня» печени

Клиническое значение этой иммунологически толерантной среды значительно. Эксперименты на мышах показали, что устойчивость печеночных опухолей к терапии антителами против PD-L1 (вид иммунотерапии) во многом обусловлена уникальной иммунологически толерантной микросредой печени, независимо от происхождения или типа опухоли. PD-L1 (лиганд программируемой клеточной гибели 1) — это белок, который раковые клетки используют для выключения иммунных атак; препараты, блокирующие PD-L1, направлены на восстановление способности иммунной системы бороться с раком.

Еще более поразительные результаты продемонстрировали Юй и коллеги: метастазы в печени фактически «откачивают» активированные CD8+ Т-клетки — клетки, убивающие рак иммунной системой, — из кровотока. В результате их взаимодействия с моноцитарными макрофагами FasL+CD11b+F4/80+, эти активированные антиген-специфичные Fas+CD8+ Т-клетки подвергаются апоптозу (программируемой клеточной гибели) внутри печени. Проще говоря: печеночная метастаза действует как ловушка, притягивая иммунные клетки, которые должны бороться с раком, и уничтожая их. В доклинических моделях это создает то, что исследователи называют «системной иммунной пустыней» — иммунный ответ всего организма подавлен, а не только область вокруг опухоли.

Печеночные метастазы также используют механизмы периферической толерантности хозяина для приобретения резистентности к иммунотерапии, что означает, что даже у пациентов, чей рак изначально реагировал на иммунотерапию, со временем может развиться потеря этого ответа.

Уроки из онкологии печени: прогресс и осторожность в иммунотерапии

Несмотря на плохие результаты иммунотерапии при печеночных метастазах, таргетная терапия моноклональным антителом к PD-1 показала определенные перспективы в лечении первичной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), типа рака, который начинается непосредственно в печени. В мае 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило комбинацию Tecentriq (атезолизумаб), нацеленной на PD-L1, с Avastin (бевацизумабом) для клинического применения при ГЦК. Несколько других препаратов — кабозантиниб, Keytruda (пембролизумаб), ниволумаб и комбинация ниволумаба с ипилимумабом — в настоящее время одобрены для лечения ГЦК второй линии.

Ху и коллеги показали, что комбинация интерферона-альфа с иммунотерапией на основе анти-PD-1 демонстрирует перспективные противоопухолевые эффекты у пациентов с ГЦК. Предлагаемый ими механизм включает ремоделирование микроокружения опухоли и иммунной системы за счет индукции инфильтрации CD27+CD8+ Т-клетки, что затем приводит к регрессии опухоли ГЦК.

Комбинационная иммунотерапия показала потенциал в лечении различных видов опухолей. В настоящее время одобрена комбинация антитела к PD-1 и антитела к цитотоксическому Т-лимфоциту-ассоциированному антигену 4 (CTLA-4) для лечения некоторых видов рака. Например, комбинация ниволумаба с ипилимумабом одобрена для лечения меланомы, немелкоклеточного рака легкого, ГЦК и почечно-клеточной карциномы. Этот подход также может стать перспективным новым направлением в лечении BCLM.

Однако существуют важные предостережения. Пациенты, получающие комбинационную иммунотерапию, могут сталкиваться с более высокой частотой токсичности 3–4 степени (тяжелые побочные эффекты), и несколько клинических испытаний комбинационной иммунотерапии были фактически прекращены по этой причине. Учитывая особую роль печени в метаболизме лекарств, потенциальный риск значительной иммуноопосредованной токсичности должен быть тщательно взвешен при исследовании этого подхода при BCLM.

VEGF: Рост кровеносных сосудов и иммуносупрессия в сочетании

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является наиболее изученным биологическим медиатором опухолевой ангиогенеза — образования новых кровеносных сосудов, питающих опухоль. Это цитокин, индуцируемый локальной гипоксией ткани (недостатком кислорода) и ацидозом (избытком кислоты), и он способствует росту дефектных, протекающих опухолевых кровеносных сосудов. Критически важно, что VEGF также оказывает прямое локальное и системное иммуносупрессивное действие помимо его влияния на кровеносные сосуды, поскольку он блокирует инфильтрацию иммунных эффекторных клеток в опухоли.

Терапия анти-VEGF обращает вспять эти иммуносупрессивные эффекты. Она связана с увеличением инфильтрации регуляторных клеток, миелоидных супрессорных клеток и макрофагов, ассоциированных с опухолью, типа M2 (TAMs), в опухоли. Исследователи обнаружили, что блокирование VEGF уменьшило количество инфильтрирующих Т-лимфоцитов, экспрессирующих PD-L1+ и TIM3+, в мышиной модели печеночных метастазов колоректальный рак. Ключевой вывод: мыши, инъекционно введенные с клетками рака толстой кишки, не показали значительного противоопухолевого эффекта при блокировании только PD-L1, но они продемонстрировали значительное снижение опухолевой нагрузки, когда лечение сочеталось с ингибиторами VEGF.

Это предполагает, что опухоли печени, продуцирующие VEGF-A, могут получить пользу от комбинации антиангиогенных (блокирующих кровеносные сосуды) молекул с иммуномодуляторами, нацеленными на ингибирующие контрольные точки. Кроме того, некодирующие рибонуклеиновые кислоты, такие как микроРНК-934 (miRNA-934), могут индуцировать дифференцировку макрофагов, ассоциированных с опухолью, в фенотип M2 (проопухолевый, прозаживляющий тип иммунных клеток), тем самым способствуя прогрессированию опухоли, метастазированию и терапевтической резистентности.

GRP78: Белок стресса с темной стороной

Глюкорегулируемый белок 78 (GRP78) относится к группе высококонсервативных белков теплового шока — белков, которые клетки производят в ответ на стресс. Он имеет важные функции ответа на стресс и участвует в ответе на несвернутые белки (UPR) и реакциях на стресс эндоплазматического ретикулума, а также в клеточном метаболизме, гипогликемии (низком уровне сахара в крови), гипоксии (недостатке кислорода), ацидозе, вирусной инфекции и репарации ДНК.

Исследования показали, что гиперэкспрессия клеточного поверхностного GRP78 (CS-GRP78) в лабораторных экспериментах способствует инвазивности опухолевых клеток рака молочной железы и усиливает их способность колонизировать и пролиферировать в печени. Экспрессия GRP78 связана с инвазией раковых клеток и лекарственной устойчивостью. Сигнальная сеть UPR активируется в раковых клетках путями стресса эндоплазматического ретикулума, а GRP78 увеличивает химиорезистентность опухоли за счет регуляции UPR. GRP78 также снижает проникновение белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста 3, в клетки, что способствует прогрессированию опухоли рака молочной железы.

Цзэн и коллеги сделали особенно важное открытие: С-концевой домен CS-GRP78 может вызывать резистентность к тамоксифену при раке молочной железы через активацию STAT3 (сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 3). Тамоксифен является краеугольным камнем эндокринной терапии для гормон-рецептор-положительного рака молочной железы, поэтому это открытие имеет прямое отношение ко многим пациентам. Доказательства указывают на то, что GRP78 может быть ответственным за развитие лекарственной устойчивости при BCLM — хотя точный механизм его влияния на иммунные клетки в микроокружении опухоли еще требует полного прояснения.

Поддерживающая структура опухоли: Ассоциированные с опухолью фибробласты и внеклеточный матрикс

Помимо иммунных клеток, стррома опухоли — неопухолевая поддерживающая ткань внутри и вокруг опухоли — является важным компонентом микроокружения печеночных метастазов. Ассоциированные с опухолью фибробласты (CAFs) являются наиболее многочисленными клетками в микроокружении опухоли и ключевым источником внеклеточного матрикса (ECM), который составляет то, что врачи называют десмопластической стромой (плотной волокнистой соединительной тканью, образующейся вокруг опухолей).

CAFs регулируют возникновение рака, прогрессирование, метастазирование и резистентность к терапии путем ремоделирования стромы опухоли и через паракринные действия (клеточно-клеточная коммуникация посредством секретируемых сигналов). CAFs, обнаруженные в богатой стромой печеночных метастазах, в основном происходят из звездчатые клетки печени (HSCs). Было продемонстрировано, что CAFs и активированные HSCs придают как химиорезистентность, так и радиорезистентность печеночным метастазам.

Механистически экзосомы, секретируемые CAFs, значительно увеличивают уровни miR-92a-3p в опухолевых клетках, тем самым активируя путь Wnt/beta-catenin и напрямую ингибируя F box and WD repeat domain containing 7 и модулятор апоптоза 1. Конечный результат: митохондриально-ассоциированная апоптоз ингибирована, что способствует прогрессированию опухоли и химиорезистентности.

Раковые стволовые клетки: Семена внутри семян

Раковые стволовые клетки (CSCs) — небольшая популяция клеток внутри опухолей, способных к самовозобновлению и драйву роста опухоли — также играют ключевую роль в лекарственной устойчивости. Исследование на мышиных моделях показало, что транскрипционный фактор ядерный фактор эритроидный 2-родственный фактор 2 (Nrf2) способствует высвобождению ядерного цитокина интерлейкин-33 (IL-33) из CSCs. Это способствует дифференцировке макрофагов с высоким сродством к рецептору FcεRIa иммуноглобулина E. Эти специализированные макрофаги затем посылают паракринные сигналы трансформирующего фактора роста бета (TGF-beta) раковым стволовым клеткам, что приводит к прогрессированию опухоли и лекарственной устойчивости.

Кроме того, аномальная активация сигнального пути PI3K/PKB (фосфатидилиноситид 3-киназа/протеинкиназа B) в CSCs приводит к повышению экспрессии белков транспортеров АТФ-связывающей кассеты (ABC). Эти транспортные белки активно выкачивают химиотерапевтические препараты из раковых клеток — немного как клеточные охранники, выбрасывающие нежелательных гостей — что напрямую приводит к лекарственной устойчивости.

Внеклеточный матрикс: Физический и химический барьер

Аномальный состав и структура внеклеточного матрикса (ВКМ) в солидных опухолях могут делать противоопухолевые препараты неэффективными. Среди белков ВКМ коллаген является наиболее распространенным структурным белком в печени. Диспропорциональная концентрация коллагена может вызывать изменение фенотипа клеток и искажение структуры с нарушением кровотока в печени. Высокое содержание коллагена является ключевым барьером для проникновения препаратов через интерстициальные белки, ассоциированные с ВКМ, что приводит к плохому распределению лекарств и снижению эффективности химиотерапевтических агентов.

Важна также жесткость ВКМ. Активируя множество путей механотрансдукции (путей, преобразующих физические силы в клеточные ответы), жесткость ВКМ влияет на метастазирование опухоли, ее рост и устойчивость к лекарствам. При раке молочной железы жесткость ВКМ способствует эпителиально-мезенхимальному переходу (EMT) — процессу, при котором раковые клетки становятся более подвижными и инвазивными, — и метастазированию через путь twist family BHLH transcription factor 1-Ras-GTPase activating protein SH3 domain-binding protein 2. Жесткость ВКМ также способствует экспрессии факторов, связанных с ангиогенезом, таких как VEGF-A, фактор, индуцируемый гипоксией-1 альфа (HIF-1α), и TGF-beta 1.

Недавнее исследование показало, что механический сигнал, происходящий из ВКМ, может повышать экспрессию NEAT1 (nuclear-enriched abundant transcript 1), длинной некодирующей РНК. NEAT1 может способствовать устойчивости к сорафенибу (сорафениб — таргетная терапия, используемая при раке печени), усиливая экспрессию белка, связанного с аутофагией 3, и аутофагию — процесса, при котором клетки перерабатывают свои собственные компоненты, который раковые клетки используют для выживания под воздействием стресса лечения.

Химиотерапия и лучевая терапия также могут нарушать микроокружение опухоли и индуцировать продукцию секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP). Стромальные клетки в микроокружении опухоли могут быстро переходить в стадию старения (сенесценции) во время химиотерапии, производя и выделяя большое количество факторов SASP. Среди них ингибитор сериновой протеазы типа Казал 1 может активировать раковые клетки, выжившие после лечения, и сделать их устойчивыми к препарату.

Перепрограммирование метаболизма: как раковые клетки меняют источник топлива

Раковые клетки демонстрируют remarkable метаболическую пластичность — способность изменять способ производства энергии в зависимости от их окружения. При возникновении отдаленных метастазов они адаптируются к новой метастатической среде, перестраивая свои метаболические пути. Понимание этого перепрограммирования имеет решающее значение, поскольку оно напрямую способствует устойчивости к лекарствам.

Энергетический метаболизм и эффект Варбурга

В нормальных клетках млекопитающих гликолиз (расщепление глюкозы для получения энергии) ингибируется в аэробных условиях. Однако в 1920-х годах Отто Варбург обнаружил, что клетки рака печени имеют более активную гликолитическую активность, чем нормальные гепатоциты, и что злокачественные опухолевые клетки остаются активно гликолитическими даже при изобилии кислорода. Эта метаболическая особенность, называемая аэробным гликолизом, теперь известна как эффект Варбурга.

Эффект Варбурга характеризуется высоким поглощением глюкозы, активным гликолизом и высоким содержанием молочной кислоты в метаболитах. Он объясняет кажущуюся расточительной особенность: опухолевые клетки потребляют сахар во время пролиферации, не будучи эффективно продуктивными. В аэробных условиях раковые клетки переключаются с аэробного фосфорилирования (эффективного метода производства энергии) на аэробный гликолиз. Чем больше глюкозы поглощается, тем больше молочной кислоты производится.

Этот механизм позволяет опухолевым клеткам адаптироваться к временным или постоянным гипоксическим (низко-кислородным) условиям и способствует производству нуклеотидов и аминокислот. Но есть и темная сторона: производимая молочная кислота способствует инвазии опухоли и участвует в миграции клеток, ангиогенезе, уклонении от иммунного ответа и радиорезистентности.

Интересно, что недавнее исследование метастазов рака печени при колоректальном раке показало, что химиотерапия индуцирует сдвиг от гликолиза к окислительному фосфорилированию через ось sirtuin 1/peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1 alpha, что повысило клеточную устойчивость к химиотерапии. Это показывает, что раковые клетки активно адаптируют свой метаболизм для выживания при лечении.

Существуют также обнадеживающие новости относительно диеты. Цзо и коллеги сообщили, что диета, имитирующая голодание, продемонстрировала способность блокировать скачок глюкозы и снижать накопление гликогена в печени, поэтому она может улучшить терапевтический эффект фулвестранта (гормональная терапия, используемая для лечения рака молочной железы с положительными гормональными рецепторами) у пациентов с BCLM.

Метаболизм аминокислот и другие источники топлива

Помимо углеводов, перепрограммирование метаболизма аминокислот играет незаменимую роль в развитии опухоли и устойчивости к лекарствам. Метаболизм глутамина может обеспечивать материалами сверхактивный гликолиз и окислительное фосфорилирование в опухолевых клетках, а также индуцировать устойчивость к химиотерапевтическим агентам за счет поддержания метаболического гомеостаза — помогая раковым клеткам поддерживать стабильную внутреннюю среду даже под стрессом.

Терапия метастазирования рака, нацеленная на глутамин, у мышей показала, что метаболическая терапия, нацеленная на метаболизм глутамина, может контролировать печеночные метастатические опухоли. Кроме того, Вэй и коллеги обнаружили, что устойчивость к сорафенибу при ГЦР связана с фосфоглицератдегидрогеназой, первым ферментом пути синтеза серина.

Эти исследования показывают, что устойчивость к лечению печеночных метастазов может быть преодолена путем ингибирования динамических метаболических механизмов, предлагая новые терапевтические идеи. Основной задачей комбинированной иммунизотерапии будет поиск опухолевоспецифичных метаболических путей и метаболитов в качестве мишеней для терапии, а также определение баланса между подавлением опухоли и активностью иммунных клеток за счет использования дифференциальной метаболической пластичности.

Внеклеточные везикулы: клеточные посланники устойчивости

Внеклеточные везикулы — это различные мембранные структуры, выделяемые клетками. Их можно разделить на четыре основные категории в зависимости от их происхождения и диаметра (в оригинальной статье представлена эта классификация, хотя подробный разбор продолжается в полном опубликованном обзоре). Эти крошечные пакеты переносят белки, липиды и нуклеиновые кислоты (включая микроРНК) между клетками, и они все чаще признаются важными игроками в том, как опухоли общаются со своим окружением — включая то, как они распространяют устойчивость среди других раковых клеток.

Например, экзосомы, секретируемые CAF (раково-ассоциированными фибробластами), повышают уровень miR-92a-3p в опухолевых клетках, активируя пути устойчивости к лекарствам. Экзосомальная miR-4443, секретируемая раковыми клетками, способствует печеночному метастазированию рака молочной железы, вызывая потерю TIMP2, индуцированную микроокружением (TIMP2 является ингибитором матриксных металлопротеиназ). И, как отмечалось ранее, микроРНК-934 может индуцировать M2-фенотип в макрофагах, ассоциированных с опухолью. Эти выводы подчеркивают внеклеточные везикулы как биомаркеры и потенциальные терапевтические мишени.

Текущие клинические испытания: новая надежда на горизонте

В обзоре систематизировано множество терапевтических мишеней, которые в настоящее время изучаются. Это особенно важно для пациентов, поскольку демонстрирует реальный прогресс в данной области. Среди заметных примеров из исследований, обобщенных в этом обзоре:

• Ингибиторы CXCR4: Открытое исследование фазы Ib/II (NCT05103917), изучающее X4P-001 в комбинации с торипалимабом у пациентов с локально продвинутым или метастатическим трижды негативным раком молочной железы (TNBC), и исследование фазы 1 (NCT05465590), оценивающее MB1707 у пациентов с продвинутым раком.
• Сигнальный путь CXCL12/CXCR4: Хемокин CXCL12, секретируемый звездчатыми клетками печени, индуцирует покой естественных киллеров (NK) через свой рецептор CXCR4, подавляя поддержание NK-клетками спячки рака молочной железы — то есть рак остается «спящим», но может проснуться позже.
• CTLA-4: Рандомизированное исследование фазы I/II (NCT05039632) NBTXR3, активируемого радиацией, в комбинации с иммунотерапией (анти-CTLA-4 и анти-PD-1) для пациентов с продвинутыми солидными злокачественными новообразованиями.
• CD47: Открытое многоцентровое исследование фазы 1 с эскалацией дозы (NCT05076591), оценивающее IMM2902 у пациентов с продвинутыми солидными опухолями, экспрессирующими HER2.
• Myc: Открытое исследование фазы 1/2 (NCT05497453) OTX-2002 для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и другими типами солидных опухолей, известных своей ассоциацией с онкогеном MYC.
• EGFR: Исследование фазы I (NCT01432119) цетуксимаба и ерлотиниба (ингибиторов EGFR) в комбинации с SIR-Spheres (микрокапсулы иттрия-90) у пациентов с продвинутыми злокачественными новообразованиями и метастазами в печень.
• TGF-beta: Исследование (NCT01401062) фрезолимумаба плюс лучевая терапия при метастатическом раке молочной железы.

Другие перспективные мишени, выделенные в обзоре, включают STAT3 (комбинированное ингибирование путей JAK2-STAT3 и SMO-GLI1/tGLI1), IL-6 (натуральное соединение нобилетин подавляет пути ERK-STAT и JNK-c-JUN, индуцированные IL-6), PI3K (SOX2-OT способствует метастазированию TNBC за счет активации сигнального пути PI3K/Akt), PKM2 (круговая РНК KIF4A способствует печеночным метастазам путем репрограммирования глюкозного метаболизма), AKT (диетические изменения модулируют ось микроРНК 29/30 и IGF-1/AKT), MMP (экзосомальная miR-4443) и Notch1.

Клинические последствия: что это означает для лечения

Эти исследовательские выводы имеют реальные последствия для пациентов с метастазами рака молочной железы в печень. Во-первых, естественная иммунная толерантность печени означает, что одна иммунотерапия часто недостаточна — опухолевое микроокружение может активно уничтожать или выводить из строя иммунные клетки, которые иммунотерапия должна активировать. Это объясняет слабый ответ на иммунотерапию, наблюдаемый при печеночных метастазах, и указывает на то, что стратегии по обращению вспять иммунной толерантности печени будут иметь решающее значение.

Во-вторых, комбинированные подходы, по-видимому, являются будущим. Исследования убедительно поддерживают сочетание методов лечения, нацеленных на различные механизмы резистентности одновременно. Например:

• Сочетание анти-VEGF (блокирующей кровеносные сосуды) терапии с ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1 показало значительно лучшие результаты, чем каждый метод по отдельности, в доклинических моделях.
• Сочетание метаболического таргетинга (например, ингибиторов глутамина, диет, имитирующих голодание) с иммунотерапией может преодолеть резистентность, сделав раковые клетки более уязвимыми для иммунной атаки.
• Сочетание антитела PD-1 с антителом CTLA-4 (ниволумаб + ипилимумаб) уже одобрено для нескольких видов рака и может иметь перспективы при метастазах рака молочной железы в печень (BCLM).

В-третьих, диета и метаболизм могут иметь значение. Вывод о том, что диета, имитирующая голодание, может повысить эффективность фулвестранта при BCLM, является предварительным, но многообещающим. Это предполагает, то, что едят пациенты — и когда — может влиять на то, насколько хорошо работает их лечение рака.

В-четвертых, список доступных для воздействия лекарственных мишеней продолжает расти. Пути, включающие CXCR4, STAT3, IL-6, PI3K, Notch1 и другие, представляют собой потенциальные точки атаки. Для многих из этих мишеней уже проводятся клинические испытания, что является причиной для осторожного оптимизма.

Ограничения текущих исследований

Важно честно признать то, что эти исследования пока не могут нам сказать. Большая часть доказательств механизмов лекарственной резистентности получена из мышиных моделей и лабораторных экспериментов, а не непосредственно от пациентов-людей. Рак у мыши не то же самое, что рак у человека, и результаты, работающие в лаборатории, не всегда переводятся в клиническую пользу.

Точные механизмы, посредством которых GRP78 влияет на иммунные клетки в микроокружении опухоли, остаются полностью неясными, как и специфические пути, по которым опухолевый метаболизм влияет на функцию иммунных клеток. В обзоре также отмечается, что комбинированная иммунотерапия несет риски токсичности 3–4 степени — тяжелых побочных эффектов, которые могут быть опасными и приводили к прекращению клинических испытаний. Поскольку печень играет центральную роль в метаболизме лекарств, повреждение печени от лечения вызывает особую озабоченность.

Кроме того, хотя гипотеза «семян и почвы» уже более века направляет исследования, метастазирование рака гораздо сложнее, чем предполагает это простое сравнение. На то, будут ли применимы эти выводы к раку конкретного человека, влияет множество факторов — включая генетический профиль отдельных опухолей, предыдущие виды лечения и общее состояние здоровья пациента.

Наконец, исходная статья представляет собой обзор существующих исследований, а не одно экспериментальное исследование. Это означает, что она синтезирует выводы многих различных исследовательских групп, каждая из которых использует разные методологии, модели и может иметь свои потенциальные систематические ошибки. Сила выводов зависит от качества лежащих в их основе исследований.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на этом обзоре, вот практические выводы для пациентов — но всегда помните: любые изменения необходимо обсуждать с вашей онкологической командой:

1. Спросите о клинических испытаниях. Многие перспективные комбинации лечения, описанные в этом обзоре, активно тестируются в рамках клинических испытаний. Спросите своего врача, подходят ли какие-либо текущие испытания для вашей конкретной ситуации.
2. Честно обсуждайте ожидания от иммунотерапии. Данные показывают, что монотерапия иммунотерапией может иметь ограниченную пользу при метастазах в печени. Если ваш врач рекомендует иммунотерапию, спросите, как она будет сочетаться с другими видами лечения и чего ожидать как с точки зрения пользы, так и потенциальных побочных эффектов.
3. Будьте осведомлены о побочных эффектах комбинированной терапии. Комбинированные иммунотерапии могут вызывать тяжелую (3–4 степени) токсичность. Спросите своего врача о конкретных рисках и о том, как они будут мониториться и контролироваться.
4. Обсудите с вашей медицинской командой вопросы питания. Исследования по диетам, имитирующим голодание, носят предварительный характер, но они реальны. Не начинайте диету с голоданием самостоятельно — обсудите это со своим онкологом и зарегистрированным диетологом, специализирующимся на лечении рака.
5. Будьте в курсе возможностей таргетной терапии. Появляются новые таргетные препараты для лечения метастазов в печени, включая ингибиторы CXCR4, PI3K и других путей, выявленных в этом обзоре. Они могут предложить варианты, когда стандартное лечение перестает работать.
6. Помните, что вовлечение печени меняет подход к лечению. Поскольку печень метаболизирует лекарства и создает иммунную толерантность, лечения, хорошо работающие при метастазах в других органах, могут вести себя иначе при вовлечении печени. Доверяйте команде специалистов с опытом именно в лечении метастазов в печени.

Часто задаваемые вопросы

Почему метастазы рака молочной железы в печени (BCLM) часто перестают реагировать на лечение?

BCLM могут стать устойчивыми, потому что иммунная среда печени от природы толерантна, что позволяет раковым клеткам избегать иммунной атаки. Клетки, поддерживающие опухоль, метаболические изменения и мелкие везикулы также помогают раковым клеткам выживать при химиотерапии, таргетной терапии и иммунотерапии. Эта устойчивость распространена и способствует средней общей выживаемости около 31 месяца.

Что такое иммунная микросреда печени и почему она делает иммунотерапию менее эффективной?

Печень изобилует иммунными клетками, но поддерживает толерантную среду, чтобы избежать реакции на пищу и бактерии. Эта толерантность позволяет раковым клеткам прятаться. У мышей метастазы в печени даже привлекают и уничтожают борющиеся с раком CD8+ Т-клетки, создавая «системную иммунную пустыню». Именно поэтому монотерапия иммунотерапией часто неэффективна при метастазах в печени.

Какую роль играют ассоциированные с опухолью фибробласты (CAFs) в развитии лекарственной устойчивости?

CAFs — самые многочисленные клетки в микроокружении опухоли и производят внеклеточный матрикс. Они могут секретировать экзосомы, которые увеличивают количество молекулы miR-92a-3p в раковых клетках, активируя путь Wnt/beta-catenin. Это подавляет программируемую клеточную гибель и способствует прогрессированию опухоли и хеморезистентности. Активированные звездчатые клетки печени также придают устойчивость.

Как эффект Варбурга способствует лекарственной устойчивости при метастазах в печени?

Эффект Варбурга означает, что раковые клетки используют аэробный гликолиз даже при достатке кислорода, производя молочную кислоту. Это помогает раковым клеткам адаптироваться к низкому содержанию кислорода, но также способствует инвазии, росту кровеносных сосудов, уклонению от иммунного ответа и радиорезистентности. Кроме того, химиотерапия может смещать метаболизм в сторону окислительного фосфорилирования, увеличивая устойчивость при метастазах колоректального рака в печени.

Что такое внеклеточные везикулы и как они распространяют лекарственную устойчивость?

Внеклеточные везикулы — это крошечные пакеты, окруженные мембраной, которые переносят белки, липиды и микроРНК между клетками. Экзосомы, секретируемые ассоциированными с раком фибробластами, увеличивают уровень miR-92a-3p, активируя пути устойчивости. Секретируемые раковыми клетками экзосомальные микроРНК miR-4443 способствуют развитию метастазов в печени, а микроРНК-934 индуцирует проопухолевые иммунные клетки. Эти везикулы обеспечивают передачу сигналов устойчивости между раковыми клетками.

Существуют ли какие-либо изменения в диете, которые могут помочь при метастазах рака молочной железы в печени?

В одном исследовании сообщалось, что диета, имитирующая голодание, блокирует скачки уровня глюкозы и снижает накопление гликогена в печени, потенциально улучшая эффект фулвестранта у пациентов с метастазами рака молочной железы в печень (BCLM). Это предварительные исследования. Не начинайте диету для имитации голодания самостоятельно — обсудите это со своим онкологом и зарегистрированным диетологом.

Какие клинические испытания упоминаются для продвинутого рака молочной железы или метастазов в печень?

В обзоре перечислены текущие испытания, включая ингибиторы CXCR4 с торипалимабом при трижды негативном раке молочной железы, блокаду CTLA-4 и PD-1 с активированным излучением NBTXR3, нацеливание на CD47 препаратом IMM2902 при HER2-положительных опухолях, а также другие, нацеленные на EGFR, TGF-beta, Myc и многое другое. Спросите своего врача, подходят ли какие-либо испытания для вашей ситуации.

Мой рак молочной железы распространился на печень, и я беспокоюсь о лекарственной устойчивости. Помогло бы мне второе мнение найти лучшие варианты лечения?

Лекарственная устойчивость при метастазах рака молочной железы в печень распространена, и лечение, которое изначально работает, часто перестает действовать. Исследования показывают, что комбинирование методов лечения, нацеленных на разные механизмы устойчивости, может улучшить результаты, и многие клинические испытания тестируют новые таргетные препараты для этой ситуации. Второе мнение может помочь оценить, включает ли ваш текущий план все соответствующие варианты, такие как комбинированная иммунотерапия или таргетная терапия, и подходит ли вам участие в клиническом испытании. Поскольку уникальная иммунная среда печени влияет на ответ на лечение, экспертная оценка особенно ценна. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые вторые мнения экспертов.

Информация об источниках

Original Article: "Mechanisms of drug resistance in breast cancer liver metastases: Dilemmas and opportunities"

Authors: Chun-Yan Yan, Meng-Lu Zhao, Ya-Nan Wei, and Xi-He Zhao

Affiliation: Department of Clinical Oncology, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110022, People's Republic of China

Journal: Molecular Therapy: Oncolytics, Vol. 28, March 2023; pages 212–230 (open access under the CC BY-NC-ND license)

DOI: 10.1016/j.omto.2023.02.001

Corresponding Author: Xi-He Zhao, MD, PhD (zhaoxh@sj-hospital.org)

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Она предназначена только для образовательных целей и не является медицинской рекомендацией. Пациентам следует проконсультироваться со своими медицинскими работниками по любым вопросам, касающимся лечения.