Хирургическое лечение метастазов рака молочной железы в печени

Содержание

• Ключевые моменты
• Введение: Почему это исследование важно
• Как проводился данный обзор
• Пациенты и их опухоли
• Результаты хирургического лечения печени
• Какие факторы предсказывают лучший исход?
• Олигометастатическое заболевание и повторная операция
• Хирургия в сочетании с лекарственной терапией versus только лекарственная терапия
• Риски, осложнения и пребывание в стационаре после операции
• Радиочастотная абляция и другие локальные методы лечения
• Экономическая эффективность хирургического лечения печени
• Перспективы: комбинирование методов лечения
• Что это означает для пациентов
• Ограничения: что данный обзор не может доказать
• Практические рекомендации
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• В объединенных исследованиях 605 женщин медиана выживаемости после хирургического вмешательства на печени при метастазах рака молочной железы составила 39,5 месяцев, а через 5 лет в живых оставались 38% пациенток.
• Радиочастотная абляция обеспечила медиану выживаемости 32 месяца и 5-летнюю выживаемость на уровне 27%, при этом пребывание в стационаре составляло около 2 дней, а уровень осложнений был ниже.
• К благоприятным факторам относились первичные опухоли с положительным статусом гормональных рецепторов, полное удаление (R0), отсутствие рака за пределами печени, а также небольшие или одиночные опухоли печени.
• Ни одно рандомизированное исследование не сравнивало хирургическое вмешательство на печени с исключительно медикаментозной терапией; пациенты, отобранные для операции, как правило, имеют более хорошее состояние здоровья, поэтому результаты необходимо интерпретировать осторожно.
• Послеоперационная смертность после хирургического вмешательства на печени составила от 0% до 5%; осложнения возникли примерно у 28%, а медиана пребывания в стационаре была равна 8,5 дням.

Введение: почему это исследование важно

Рак молочной железы является наиболее часто диагностируемым видом рака у женщин во всем мире. В Японии в 2014 году было зарегистрировано 76 257 случаев рака молочной железы, согласно данным Службы информации о раке Национального центра онкологии Японии. В Соединенных Штатах Америки в 2018 году было диагностировано 266 120 случаев рака молочной железы, и 40 920 женщин умерли от этого заболевания в том же году.

При раннем выявлении рака молочной железы пациенты, как правило, имеют хороший прогноз. Однако примерно у 20–30% всех женщин, диагностированных с раком молочной железы (примерно 1 из 5 или 1 из 3), развивается метастатическое заболевание (рак, распространившийся на отдаленные органы). Наиболее частыми местами отдаленного распространения являются кости (41,1%), легкие (22,4%), печень (7,3%) и головной мозг (7,3%).

Печень не является самым распространенным первым местом метастазирования, но она имеет важное значение. Печеночные метастазы при раке молочной железы (BCLM) являются первичным местом метастатического заболевания у 5–20% пациентов. Примерно у половины всех пациентов в какой-то момент болезни развиваются метастазы в печень.

Метастатический рак молочной железы, за исключением локального рецидива (возвращение рака только в исходном месте), считается неизлечимым. Десятилетняя общая выживаемость (OS, доля пациентов, оставшихся в живых через 10 лет) среди пациенток, получающих системную терапию (лекарственное лечение, распространяющееся через кровоток), составляет около 5%, или примерно 1 из 20. Лишь у 2–3% пациентов полная ремиссия сохраняется более 20 лет.

Медикаментозная терапия постоянно совершенствуется

Системные методы лечения со временем становились эффективнее, что улучшило безрецидивную выживаемость (PFS, время до повторного роста рака) и общую выживаемость. Начиная с 1990-х годов химиотерапия улучшила результаты лечения пациенток с метастатическим раком молочной железы. С 2000-х годов появились новые варианты терапии, включая:

• Таргетные анти-HER2 препараты (лекарства, блокирующие белок под названием рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа), такие как трастузумаб, пертузумаб и T-DM1
• Ингибиторы mTOR (лекарства, блокирующие белок mTOR, участвующий в передаче сигналов роста)
• Ингибиторы CDK4/6 в комбинации с гормональной терапией (препараты, прерывающие процесс деления раковых клеток)
• Ингибиторы иммунных контрольных точек (лекарства, помогающие иммунной системе атаковать рак), такие как атезолизумаб, гуманизированный моноклональный антитело против PD-L1
• Ингибиторы PARP для метастатического рака молочной железы с положительным статусом BRCA и отрицательным статусом HER2

Из-за большого количества вариантов медикаментозной терапии хирургическое лечение метастазов в печени долгое время считалось слишком агрессивным для многих пациенток. Исторически метастазы в печени рассматривались как неизлечимые, а паллиативная помощь (лечение, направленное на облегчение симптомов, а не на излечение) была ориентирована на улучшение качества жизни и продление выживаемости.

Эта точка зрения меняется. Растущее количество доказательств указывает на то, что удаление метастазов в печени или их уничтожение с помощью локальных методов лечения может достичь двух целей. Во-первых, это позволяет получить важную информацию о ткани. Эта информация включает подтип опухоли, включая статус рецептора эстрогена, рецептора прогестерона и HER2 метастатической опухоли. Во-вторых, это может продлить выживаемость. С 2000 года многие исследования изучали хирургическое лечение BCLM. Эти исследования, как правило, были небольшими, и в них использовались различные критерии отбора пациенток для операции. Тем не менее, были выявлены некоторые клинические преимущества. Более недавние результаты показывают, что пациентки с одиночными метастазами в печени или «олигометастатическим» раком молочной железы (небольшим количеством метастазов) могут получить наибольшую пользу от локальных методов лечения. В данном обзоре рассмотрены показания и результаты резекции печени и других локальных методов лечения BCLM.

Как проводился этот обзор

Авторы провели поиск в базе данных PubMed по терминам «рак молочной железы», «метастазы в печень» и «хирургия». Терапия лекарственными препаратами достигла значительных успехов, а хирургические техники улучшились. Благодаря этим достижениям авторы сосредоточились на основных исследованиях, опубликованных после 2010 года. Это означает, что обзор охватывает примерно два десятилетия с 2000 года по настоящее время.

Для резекции печени (хирургического удаления части печени) в окончательный анализ вошли 11 серий, включающих в общей сложности 605 пациентов. Для радиочастотной абляции обзор охватил 7 отчетов — в аннотации статьи указано 266 пациентов, а в основном тексте — 225 пациентов. Авторы обобщили характеристики первичной опухоли, клинические исходы и прогностические факторы (факторы, предсказывающие исход) по этим исследованиям.

Пациенты и их опухоли

11 хирургических серий были опубликованы в период с 2012 по 2018 год. Почти во всех них период исследования начинался около 2000 года или позже, хотя две серии начались в 1980-х годах, и каждая включала более 100 пациентов. Медианное (среднее) количество пациентов на одно исследование составило 43, с разбросом от 12 до 131.

Дизайн исследований варьировался. Шесть исследований были проспективными, то есть пациенты наблюдались в перспективе. Два исследования были ретроспективными, анализирующими существующие записи. Три исследования имели дизайн «случай-контроль», сравнивая пациентов, перенесших операцию, с похожими пациентами, которые не подвергались хирургическому лечению. Девять исследований представляли собой одноцентровые анализы, а два — многоцентровые. Пять серий состояли из пациентов, перенесших радиочастотную абляцию.

Характеристики первичной опухоли

Наиболее распространенным типом опухоли была инвазивная протоковая карцинома, которая составляла медиану 83% случаев (разброс от 12% до 92%).

• Стадия первичной опухоли (T) и стадия поражения лимфатических узлов (N) были указаны в 7 сериях. Первичная опухоль стадии T1 или T2 (относительно небольшие опухоли ранней стадии) была выявлена у медианы 83% случаев (разброс от 54% до 92%).
• Поражение лимфатических узлов: примерно половина всех пациентов (52,5%, разброс от 28% до 71%) имела рак в лимфатических узлах.
• Статус M (наличие отдаленных метастазов при первичной диагностике рака молочной железы) был указан только в 3 сериях. Доля пациентов, у которых уже были отдаленные метастазы на момент первоначального диагноза, составила 0%, 10% и 32%.
• Статус рецепторов гормонов был указан в 9 исследованиях. Медианная частота положительных результатов по рецептору эстрогена составила 75% (разброс от 45% до 82%), а медианная частота положительных результатов по рецептору прогестерона — 55% (разброс от 9% до 82%).
• Статус HER2 был указан в 7 исследованиях. HER2 был положительным у 39% пациентов (разброс от 14% до 55%) в этих исследованиях.

Результаты хирургического вмешательства на печени

В целом, показатели после резекции печени были существенно лучше, чем обычно ожидается при терапии только лекарственными препаратами при метастатическом раке молочной железы.

• Время до развития метастазов в печень: медиана 34 месяца (разброс от 20 до 60 месяцев) по 8 исследованиям.
• Размер наибольшей опухоли печени: медиана 4 см (разброс от 1,8 до 5,2 см) по 7 отчетам.
• Рак вне печени (отдаленные метастазы, EHM): медиана 26,5% пациентов (разброс от 7% до 45%).
• Основная резекция (удаление трех и более сегментов печени): выполнена у 47% пациентов (259 из 556), медиана на исследование составила 42,5% (разброс от 29% до 69%).
• Полное хирургическое удаление (резекция R0, означающее отсутствие видимых раковых клеток на крае среза под микроскопом): указано в 9 исследованиях, медиана составила 86% (разброс от 53% до 92%).
• Возврат рака: у 42,5% пациентов (153 из 360) наблюдался возврат рака, медианная частота возврата по исследованиям составила 40% (диапазон от 14% до 52%).
• Медиана наблюдения: 55 месяцев (диапазон от 22 до 69 месяцев).

Выживаемость после операции

Медиана безрецидивной выживаемости (БВ, время жизни без возврата рака) составила 23 месяца (диапазон от 14 до 29 месяцев). Медиана общей выживаемости составила 39,5 месяца (диапазон от 26 до 82 месяцев).

Выживаемость на стандартных контрольных точках составила:

• 1 год: 89,5% (диапазон от 80% до 100%)
• 3 года: 70% (диапазон от 46% до 81%)
• 5 лет: 38% (диапазон от 11% до 69%) — примерно 4 пациента из 10

Авторы предупреждают, что эти исследования имели разное количество пациентов, разные клинические особенности, разные критерии отбора и разные дизайны. Следовательно, данные следует интерпретировать с осторожностью.

Что касается лекарственного лечения до или после операции, 6 статей описали системные терапии. Они включали гормональное лечение с химиотерапией (доксорубицин, таксол, капецитабин, гемцитабин) и/или трастузумабом или лапатинибом. Важно отметить, что ни один из пациентов в этом обзоре не получал новые таргетные терапии, такие как пертузумаб, ингибиторы CDK4/6 или ингибиторы иммунных контрольных точек.

Какие факторы предсказывают лучший исход?

Несколько факторов последовательно предсказывали, кто лучше перенес операцию по удалению метастазов в печени.

Первичный рак молочной железы с положительными гормональными рецепторами был наиболее часто выявленным благоприятным фактором. Семь исследований связали его с лучшей общей выживаемостью. Три использовали многофакторный анализ, статистический метод, который корректирует другие факторы одновременно. Четыре использовали однофакторный анализ, рассматривая один фактор за раз.

Полное удаление опухоли (резекция R0) было связано с лучшей общей выживаемостью в двух многофакторных и двух однофакторных анализах.

Внепеченочные метастазы (рак вне печени) были связаны с худшей общей выживаемостью в трех многофакторных анализах — пациенты, у которых рак был ограничен печенью, имели лучшие результаты.

Меньшие опухоли печени предсказывали лучшие результаты. Метастазы в печени размером менее 3 см были связаны с лучшей общей выживаемостью, тогда как опухоли размером 3,5 см и более были связаны с худшей выживаемостью без прогрессирования, согласно трем многофакторным анализам. Однофакторный анализ также показал, что размер опухоли имел значение.

Меньшее количество опухолей также имело значение. Один многофакторный и один однофакторный анализ обнаружили, что пациенты с одиночными (одним) метастазами в печени имели лучшую общую выживаемость, а количество метастазов было связано как с БВ, так и с ОВ.

Более длительное время до возврата рака было благоприятным. Пациенты, у которых безрецидивный интервал составлял 4 года или менее, имели худшую ОВ и БВ в многофакторном анализе, а пациенты с БВ менее 2 лет имели худшую ОВ в однофакторном анализе.

Ответ на лекарственную терапию до операции также имел значение. Оценивали опухоли по критериям RECIST, стандартным правилам измерения ответа опухолей на лечение. Отсутствие ответа на предоперационную системную терапию было связано с прогрессированием заболевания и худшей общей выживаемостью. Одно исследование сообщило, что пациенты, имевшие частичный ответ на химиотерапию, имели медиану выживаемости почти 80 месяцев. Это по сравнению примерно с 30 месяцами для пациентов, у которых ответ был менее частичным — почти трехкратная разница.

Другие характеристики первичной опухоли — стадия T, метастазы в лимфатических узлах и степень злокачественности (как аномально выглядят клетки) — также влияли на общую выживаемость. Возраст также фигурировал в результатах. Один анализ обнаружил лучшие результаты у пациентов младше 50 лет, а другой — у пациентов старше 50 лет. Это предполагает, что возраст сам по себе не является надежным ориентиром.

Олигометастатическое заболевание и повторная хирургия

4-е Международные согласованные рекомендации ESO-ESMO по лечению продвинутого рака молочной железы (ABC 4) определяют олигометастатическое заболевание. Определение гласит: «малосимптомное метастатическое заболевание с ограниченным количеством и размером метастатических очагов (до 5, не обязательно в одном органе)». Такое заболевание потенциально поддается локальному лечению. Локальное лечение направлено на достижение состояния полной ремиссии.

При колоректальном раке удаление метастазов в печени является хорошо зарекомендовавшим себя методом лечения. Для метастазов рака молочной железы в печени этот подход остается спорным, даже если присутствует лишь небольшое количество метастазов.

Более 50% пациентов в рассмотренных здесь отчетах имели одиночные метастазы в печени. В одном из исследований было отмечено значительно больше долгосрочных выживших среди пациентов с одиночными опухолями, при этом выживаемость достигала 60 месяцев и более в некоторых случаях.

Одна исследовательская группа представила серию случаев пациентов, перенесших «повторную гепатэктомию» (вторую операцию на печени). Они сравнили группу с одной гепатэктомией (120 пациентов) с группой повторной гепатэктомии (19 пациентов).

• Одиночные метастазы в печени: 39% в группе с однократной операцией против 53% в группе с повторной операцией.
• Выживаемость после первой операции: пациенты, перенесшие повторную операцию, жили дольше, чем те, у кого была только одна операция — 95% и 84% против 50% и 38% через 3 и 5 лет (P=0.002).
• Медианная выживаемость: 35 месяцев против 100 месяцев.
• Количество опухолей: пациенты с одиночным метастазом в печени при первой операции имели показатели общей выживаемости через 3 и 5 лет на уровне 76% и 76%, по сравнению с 51% и 17% у пациентов с множественными метастазами (P=0.023).

Факторами, предсказывающими лучший исход после повторной гепатэктомии, включали интервал более 2 лет между диагнозом рака молочной железы и первой операцией на печени. Другими факторами были ограниченная (меньшая) резекция, одиночные метастазы, положительный статус рецептора прогестерона и химиотерапия, проведенная после повторной операции. Авторы пришли к выводу, что повторная гепатэктомия потенциально излечивающая при сочетании с системной терапией.

Другое исследование было специально посвящено резекции изолированных метастазов в печени. Среди 29 пациенток у 16 (55%) был один метастаз в печени, а у 6 (21%) — два. Медиана времени от диагноза рака молочной железы до выявления метастазов в печени составила 55 месяцев (диапазон от 1 до 77 месяцев). Годовая выживаемость составила 86% у пациентов, перенесших операцию, и 37,5% у тех, кто не оперировался. Полное удаление (R0), меньшее количество метастазов в печени и более длительный интервал до появления метастазов в печени были значимыми прогностическими факторами.

Недавние исследования показывают, что подгруппы этих пациентов с олигометастатическим заболеванием получают пользу от дополнительного локального или регионарного лечения. У таких пациентов выживаемость улучшается после полного (R0) удаления метастазов в печени по сравнению только с системной терапией.

Хирургия плюс лекарственная терапия против только лекарственной терапии

На сегодняшний день ни одно проспективное рандомизированное исследование (наиболее надежный тип исследования, в котором пациенты случайным образом распределяются для получения разных видов лечения) не изучало удаление метастазов рака молочной железы в печени. Вместо этого исследователи использовали исследования типа «случай-контроль», в которых хирургически пролеченные пациенты сравниваются с похожими пациентами, получавшими только лекарственную терапию.

В одном из таких исследований 51 пациентка с метастазами рака молочной железы в печени была индивидуально сопоставлена с пациентками, получавшими только системную терапию. Ни у кого не было более 4 метастазов в печени, и у большинства их было меньше 4. Пациенты были сопоставлены по возрасту, году диагноза рака молочной железы, времени до появления метастазов, стадии TNM, статусу гормональных рецепторов и патологии опухоли. Показатели выживаемости через 3 года составили 80,7% в группе хирургического лечения и 50,9% в группе без хирургического лечения (P<0.0001).

Второе сопоставленное сравнение использовало данные европейских пациентов. Сопоставление проводилось по возрасту, десятилетию диагноза, времени до появления метастазов, максимальному размеру метастазов, одиночным или множественным опухолям, химиотерапии, а также гормональной или таргетной терапии после диагноза. Использовался подбор по склонности (статистический метод, создающий группы со схожими характеристиками и аналогичной вероятностью получения хирургического лечения).

• Медианная общая выживаемость: 82 месяца при сочетании хирургии и системной терапии против 31 месяца при только системной терапии (P<0.001).
• Общая выживаемость через 3 года: 81% против 69%.
• Общая выживаемость через 5 лет: 33% против 24%.
• Риск смерти: пациенты, получавшие лечение хирургическим путем плюс системную терапию, имели меньшую вероятность смерти по сравнению с теми, кому назначали только системную терапию (отношение рисков 0,28; 95% доверительный интервал от 0,15 до 0,52; P<0.001). Это означает, что риск смерти в группе хирургического лечения был примерно на 72% ниже.

Простыми словами, пациенты, получавшие системную терапию в сочетании с хирургическим вмешательством на печени, жили более чем в два раза дольше, чем те, кто получал только системную терапию.

В третьем исследовании типа «случай-контроль» сравнивались 69 пациентов, перенесших хирургическое вмешательство и/или абляцию, с 98 пациентами, получавшими только медикаментозное лечение, со средним периодом наблюдения 73 месяца. Пациенты в группе хирургического лечения чаще имели опухоли с положительным рецептором эстрогена и ранее получали адъювантную химиотерапию и лучевую терапию по поводу первичной опухоли молочной железы. Объем их опухолей печени был меньше, а время до диагностики метастазов в печени было значительно дольше (53 месяца против 30 месяцев) в группе хирургического лечения.

В этом исследовании не было выявлено значимой разницы в общей выживаемости между группами хирургического и системного лечения (медиана 50 против 45 месяцев; 5-летняя выживаемость 38% против 39%). Однако медиана периода безрецидивной выживаемости в группе хирургического лечения составила 28,5 месяца, и 10 пациентов (15%) оставались свободными от рецидива через 5 лет. Авторы пришли к выводу, что хирургическое лечение метастазов рака молочной железы в печени может быть применимо у тщательно отобранных пациентов с целью минимизации или избегания системной химиотерапии.

Риски, осложнения и пребывание в стационаре после операции

Послеоперационная летальность (смерть в период непосредственно после операции) составила 0% в пяти отчетах, 2% в одном отчете и 5% в одном отчете. Медиана послеоперационной заболеваемости (частота осложнений) составила 28%, с диапазоном от 18% до 42%.

Тяжелые осложнения развивались в 3,5–12% случаев и включали:

• Отказ нескольких органов
• Желчеистечение (утечка желчи из желчных протоков печени)
• Желчный свищ (аномальное соединение, затрагивающее желчные протоки)
• Инфицированные скопления жидкости в брюшной полости, с необходимостью дренирования или без нее
• Необходимость чрескожного дренирования (дренирование жидкости через кожу)

Среднее пребывание в стационаре после операции на печени составило 8,5 дня, с диапазоном от 6 до 11 дней.

Радиочастотная абляция и другие локальные методы лечения

Существует несколько методов локального лечения метастазов рака молочной железы в печени. К ним относятся радиочастотная абляция (РЧА, использующая тепло для уничтожения опухолей) и криоабляция (КРА, использующая экстремальный холод). Также к ним относятся стереотаксическая радиочастотная абляция (СРЧА), брахитерапия (внутреннее облучение) и трансартериальная хемоэмболизация (ТАХЭ, доставляющая химиопрепараты непосредственно в кровоснабжение печени).

РЧА особенно безопасна и эффективна и широко описана при метастазах рака молочной железы в печени. Часть обзора, посвященная РЧА, охватила 7 отчетов, опубликованных с 2007 по 2018 год, при этом исследования проводились в период с 1996 по 2015 год.

• Количество пациентов: медиана 43 на исследование (диапазон от 12 до 69); в аннотации указано 266 пациентов в целом, тогда как в основном тексте обзора — 225.
• Количество обработанных опухолей: медиана 87 на исследование (диапазон от 13 до 135), в среднем 1,9 опухоли на пациента (диапазон от 1,1 до 2,1).
• Метод визуализации: две серии исследований использовали РЧА под контролем компьютерной томографии; пять — под контролем ультразвука.
• Средний размер метастазов: 2,4 см (диапазон от 2 до 3,5 см).
• Внепеченочные метастазы: в среднем у 36% пациентов (сообщалось как от 40% до 83% в разных сериях исследований).
• Частота полного ответа: медиана 86% (диапазон от 67% до 97%).
• Одиночная метастаза в печени: медиана 55,5% пациентов (диапазон от 26% до 62%).

Выживаемость после РЧА

Средний период наблюдения в этих отчетах составил 24 месяца. Медиана безрецидивной выживаемости составила 11 месяцев, медиана общей выживаемости — 32 месяца, а показатели 3- и 5-летней общей выживаемости составили 43% и 27% — примерно у 3 из 10 пациентов сохранялась жизнь через 5 лет.

Частота осложнений при РЧА была ниже, чем при хирургической резекции. Четыре исследования сообщили о частоте тяжелых осложнений на уровне 0%. В остальных исследованиях она составила 1,1%, 2,3% и 6,9%. К осложнениям относились тяжелое внутрипеченочное кровотечение (кровотечение внутри печени) и повреждение желчного протока. Также отмечались тромбоз (свертывание) ветви воротной вены, сепсис (тяжелая системная реакция организма на инфекцию) и холецистит (воспаление желчного пузыря). Медиана длительности госпитализации составила 2 дня (диапазон от 1 до 5 дней).

Повторная РЧА и размер опухоли

В одном отчете описан пациент, перенесший три сеанса РЧА, что обеспечило локальный контроль в течение 47 месяцев. В другом исследовании через 3 месяца наблюдения было выявлено локальное прогрессирование опухоли у 15 из 111 метастазов, и пять пациентов в этом исследовании получили повторную РЧА.

Размер опухоли имеет значение при РЧА. Одна группа сообщила, что метастаза в печени размером более 2,5 см связана с неблагоприятными исходами. В другом исследовании рассматривались 69 пациентов с 135 метастазами в печени: локальное прогрессирование опухоли произошло у 8 пациентов через 4–8 месяцев после РЧА. Частота локального прогрессирования в зависимости от ширины margins здоровой ткани вокруг обработанной опухоли составила:

• Margin 0–5 мм: 38,9% пациентов имели прогрессирование
• Более 5–10 мм margin: 3,6% пациентов имели прогрессирование
• Более 10 мм margin: 0% пациентов имели прогрессирование

Среди 8 пациентов с прогрессированием опухоли повторная РЧА потребовалась 7 пациентам.

Сравнение РЧА и хирургии

Клинические особенности, делающие пациента подходящим кандидатом для РЧА, отличаются от тех, что благоприятствуют хирургии. РЧА обычно применяется при меньших опухолях и у пациентов с более высокой частотой рака за пределами печени: средний размер опухоли 2,4 см против 4,0 см при хирургии, а наличие внепеченочных метастазов — 46% против 27%. Преимущества РЧА заключаются в высоком техническом успехе, низкой частоте осложнений, короткой госпитализации и возможности повторного применения.

Экономическая эффективность хирургии печени

Стоимость является важным аспектом в лечении рака. Одна исследовательская группа оценила экономическую эффективность резекции печени с использованием модели Маркова. Модель Маркова — это математическая модель, имитирующая переход пациентов между состояниями здоровья с течением времени. Эта модель была объединена с методом Монте-Карло, который позволяет одновременно тестировать множество возможных сценариев. Они сравнили три группы:

1. Резекция печени с последующей стандартной системной терапией после операции
2. Только стандартная системная терапия
3. Только новая таргетная терапия

Авторы пришли к выводу, что резекция печени потенциально более экономически эффективна, чем только системная терапия. Это особенно верно для пациентов с положительным статусом рецептора эстрогена и/или получающих новые виды системной терапии.

Перспективные направления: комбинирование методов лечения

При радиочастотной абляции (РЧА) сочетание процедуры с другими методами терапии, такими как ингибиторы иммунных контрольных точек, может усилить противоопухолевый иммунный ответ организма. Как лучевая терапия, так и РЧА в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек могут спровоцировать отдаленный противоопухолевый эффект — явление, при котором лечение одной опухоли приводит к уменьшению опухолей в других участках тела. Это называется эффектом абскопального иммунного прайминга («прайминг» или подготовка иммунной системы, выходящая за пределы зоны лечения). Исследования в этой области все еще находятся в стадии развития.

Что это означает для пациентов

Данный обзор указывает на то, что удаление или абляция метастазов рака молочной железы в печени может обеспечить значимое выживание у тщательно отобранных пациентов. Медиана общей выживаемости после операции составила 39,5 месяца, а через 5 лет были живы 38% пациентов — примерно 4 из 10. При использовании только системной терапии 10-летняя выживаемость составляет около 5%.

Наиболее благоприятный профиль имеет пациентка, у которой исходный рак молочной железы был рецептор-положительным по гормональным рецепторам. Опухоли печени у такой пациентки небольшие и одиночные, а рак не распространился за пределы печени. Хирург может удалить все видимые очаги заболевания с четкими краями резекции. Пациентки с такими характеристиками показали наилучшие результаты в нескольких анализах.

РЧА предлагает менее инвазивную альтернативу с более коротким пребыванием в стационаре — медиана составляет 2 дня против 8,5 дней после операции — и более низким уровнем осложнений. Однако выживаемость после РЧА была короче: медиана составила 32 месяца, а 5-летняя выживаемость — 27%. Преимущество РЧА заключается в том, что ее можно повторить при появлении новых опухолей.

Операция на печени также позволяет получить ткань для определения рецепторного статуса метастатической опухоли (рецептор эстрогена, рецептор прогестерона и HER2), что может помочь в выборе последующей лекарственной терапии. Это преимущество выходит за рамки простого увеличения выживаемости.

Ограничения: чего этот обзор доказать не может

К этим выводам применимы несколько важных оговорок. Во-первых, проспективных рандомизированных исследований по хирургическому лечению метастазов рака молочной железы в печени не проводилось. Без рандомизации врачи не могут быть уверены, что именно операция привела к более длительному выживанию. Пациенты, отобранные для операции, как правило, имеют лучшее исходное состояние здоровья и менее распространенный рак.

Во-вторых, исследования, включенные в этот обзор, сильно различались. Они охватывали разное количество пациентов (от 12 до 131), использовали разные критерии отбора, а также имели различные дизайны и периоды наблюдения. Авторы прямо указывают, что данные необходимо тщательно интерпретировать по этим причинам.

В-третьих, пациенты в хирургической группе в исследованиях типа «случай-контроль» были сопоставлены (подобраны), но не рандомизированы, и подбор никогда не может учесть все различия между группами.

В-четвертых, ни один из пациентов в этом обзоре не получал новейшие лекарственные терапии, такие как пертузумаб, ингибиторы CDK4/6 или ингибиторы иммунных контрольных точек. Поскольку эти препараты сами по себе улучшают результаты лечения, относительная польза от операции может отличаться у пациентов, получающих лечение в настоящее время.

В-пятых, данные по РЧА ограничены. Отчетность об осложнениях была непоследовательной, период наблюдения был коротким (медиана 24 месяца), а некоторые серии наблюдений были небольшими.

Наконец, количество пациентов в самом обзоре по РЧА было несогласованным — в аннотации указано 266 пациентов, а в основном тексте — 225, что отражает неравномерное качество исходной литературы.

Практические рекомендации

На основе этого обзора пациентам с раком молочной железы, распространившимся в печень, может быть полезно рассмотреть следующее:

1. Уточните, соответствуете ли вы благоприятным критериям. Лучшие кандидаты имеют первичные опухоли, положительные по гормональным рецепторам. У них также небольшие (менее 3 см) или одиночные метастазы в печени, отсутствие рака за пределами печени и опухоли, которые можно полностью удалить с четкими краями резекции.
2. Уточните цель лечения. У отобранных пациентов операция или абляция могут снизить потребность в непрерывной системной химиотерапии или отсрочить ее необходимость.
3. Обсудите тестирование ткани. Операция на печени позволяет получить ткань опухоли, которая может подтвердить рецепторный статус (рецептор эстрогена, рецептор прогестерона, HER2) метастатического процесса, что может изменить ваш план лекарственного лечения.
4. Оцените риски. Послеоперационная смертность варьировала от 0% до 5% в различных отчетах, а осложнения возникали примерно у 28% пациентов (диапазон 18–42%). Тяжелые осложнения наблюдались у 3,5–12%. Типичное пребывание в стационаре составляло 8,5 дней.
5. Рассмотрите РЧА, если хирургическое вмешательство не подходит. РЧА отличается высоким техническим успехом, более низким уровнем осложнений, медианной продолжительностью госпитализации около 2 дней и возможностью повторения процедуры. Обычно она применяется для небольших опухолей.
6. Уточните возможность повторных процедур. В одном из исследований пациенты, перенесшие вторую операцию на печени, имели значительно более высокую выживаемость по сравнению с теми, кому была проведена только одна операция (медиана 100 против 35 месяцев; 95% и 84% против 50% и 38% выжили через 3 и 5 лет).
7. Обращайтесь в опытный центр. Девять из 11 хирургических исследований были одноцентровыми анализами, и результаты сильно зависят от хирургического опыта и отбора пациентов.

Часто задаваемые вопросы

Кто может быть хорошим кандидатом на операцию по удалению рака молочной железы с метастазами в печени?

Среди рассмотренных исследований наиболее благоприятными признаками был исходный гормон-рецептор-положительный рак молочной железы. К другим благоприятным признакам относились небольшие (менее 3 см) или одиночные опухоли в печени, отсутствие рака за пределами печени и возможность полного удаления опухолей с четкими краями. Пациенты с такими признаками имели лучшие результаты в нескольких анализах, однако ни одно рандомизированное исследование не сравнивало хирургическое вмешательство только с лекарственной терапией.

Какую выживаемость я могу ожидать после операции на печени при метастазах рака молочной железы в печень?

В объединенных хирургических сериях медиана общей выживаемости составила 39,5 месяцев, а 38% пациентов — примерно 4 из 10 — были живы через 5 лет. Эти данные получены из исследований с разными группами пациентов и критериями отбора, ни один из пациентов не получал новейшие виды лекарственной терапии, поэтому их следует интерпретировать осторожно.

Как радиочастотная абляция (РЧА) сравнивается с хирургическим вмешательством при этих опухолях печени?

РЧА использует тепло для уничтожения опухолей без хирургического вмешательства. В рассмотренных отчетах медиана выживаемости после РЧА составила 32 месяца, а 5-летняя выживаемость — 27%, по сравнению с 39,5 месяцами и 38% после хирургического вмешательства. РЧА менее инвазивна, требует около 2 дней в стационаре, имеет более низкий уровень осложнений и может быть повторена, но обычно применяется для небольших опухолей.

Каковы риски и время восстановления после операции на печени при метастазах рака молочной железы?

Среди рассмотренных отчетов послеоперационная смертность составила от 0% до 5%. Осложнения возникли примерно у 28% пациентов (диапазон 18–42%), из них серьезные осложнения — у 3,5–12%. Медианная продолжительность госпитализации составила 8,5 дней (диапазон 6–11 дней). Эти данные получены от отобранных пациентов в исследованиях без рандомизации.

Может ли операция на печени помочь, если мой рак распространился за пределы печени?

В рассмотренных исследованиях наличие рака за пределами печени было связано с худшей общей выживаемостью в трех многофакторных анализах. Пациенты, у которых рак был ограничен печенью, имели лучшие результаты. Однако некоторые пациенты с внелегочными метастазами все же перенесли операцию, а методы отбора пациентов варьировались в разных исследованиях, поэтому индивидуальные ситуации различаются.

Что означает медиана выживаемости 39,5 месяцев?

Медиана выживаемости означает, что половина пациентов в объединенной хирургической серии прожили дольше 39,5 месяцев, а половина — меньше. Это не предсказывает исход для конкретного человека. Диапазон по исследованиям составил от 26 до 82 месяцев, и эти результаты получены у отобранных пациентов, а не из рандомизированного исследования.

Когда рассматривается вторая операция на печени?

В одном из исследований пациенты, перенесшие повторную гепатэктомию (вторую операцию на печени), жили дольше тех, кому была проведена только одна операция. Медиана выживаемости составила 100 месяцев против 35 месяцев. Через 3 и 5 лет были живы 95% и 84% против 50% и 38%. Это было небольшое сравнение, и повторная операция подходит не всем.

Когда пациенту с раком молочной железы, распространившимся в печень, следует получить второе мнение об операции на печени или абляции?

Второе мнение стоит получить, когда печень является единственным местом метастазирования. Второе мнение также стоит получить, если опухоли небольшие (менее 3 см) или одиночные. Второе мнение также стоит получить, если исходный рак был гормон-рецептор-положительным. Эти признаки связаны с наиболее длительной выживаемостью после операции. Это также полезно, когда неясно, подходит ли хирургическое вмешательство, радиочастотная абляция или только лекарственная терапия, поскольку ни одно рандомизированное исследование не сравнивало их. Обзор медицинских записей и изображений может прояснить, можно ли полностью удалить все видимые опухоли. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Surgical therapy for breast cancer liver metastases

Publication details: Translational Cancer Research, 2020; volume 9, number 8, pages 5053–5062. doi: 10.21037/tcr-20-1598. Submitted March 20, 2020; accepted May 15, 2020.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It summarizes a review of published studies and does not replace personalized medical advice from your oncology team.