Ключевые моменты
Введение: Растущий глобальный кризис в сфере здравоохранения
Строительные блоки печени: понимание основ
Главный вопрос: где начинается рак печени?
Клетки-предшественники и регенерация печени
Могут ли клетки-предшественники стать причиной рака?
Зрелые гепатоциты: основной источник рака печени
Роль иммунной системы в развитии рака печени
Молекулярная классификация: профилирование опухолей печени по их генам
Генетические изменения и потенциальные мишени для лечения
Что это значит для прогноза заболевания у пациентов
Клинические последствия: от лаборатории к постели пациента
Ограничения исследования: что наука пока не может доказать
Рекомендации для пациентов и исследователей
Часто задаваемые вопросы
Информация об источнике

Ключевые моменты

Первичный рак печени — это группа заболеваний, при которой на гепатоцеллюлярную карциному приходится около 90% случаев.
Большинство раков печени возникает из взрослых гепатоцитов, которые могут трансформироваться напрямую или возвращаться к более примитивным клеткам.
Раки печени классифицируются на молекулярные подтипы, при этом пролиферативные подтипы связаны с более агрессивным течением заболевания.
Целевые генетические изменения включают слияния генов FGFR2 и мутации IDH при iCCA, а также амплификации 11q13/6p21 при HCC.
Хроническое воспаление присутствует в 90% опухолей печени, что подчеркивает важность лечения основного заболевания печени.

Введение: Растущий глобальный кризис в области здравоохранения

Рак печени в настоящее время является второй по распространенности причиной смерти от рака во всем мире, что делает его серьезной проблемой общественного здравоохранения, требующей срочного внимания. В отличие от многих других видов рака, уровень смертности от которых за последние десятилетия снижался, рак печени относится к числу немногих злокачественных новообразований, частота возникновения и смертность от которых неуклонно растут. Фактически, Соединенные Штаты пережили самое высокое увеличение смертности от рака печени среди всех стран за последние два десятилетия.

Рак печени — это не одно заболевание, а гетерогенная группа злокачественных опухолей с различными микроскопическими особенностями и, как правило, неблагоприятным прогнозом. В эту группу заболеваний входят:

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC) — наиболее распространенная форма, на которую приходится около 90% всех случаев первичного рака печени
Внутрипеченочный холангиокарцинома (iCCA) — рак желчных протоков внутри печени
Смешанная гепатоцеллюлярно-холангиокарцинома (HCC-CCA) — опухоли с признаками как HCC, так и iCCA
Фиброламеллярная карцинома — редкий вариант HCC
Гепатобластома — детская опухоль печени

Из них HCC и iCCA являются наиболее распространенными, в то время как другие типы опухолей, включая смешанные опухоли HCC-CCA, составляют менее 1% случаев.

Глобальное бремя рака печени растет тревожными темпами. Исследователи прогнозируют, что к 2030 году во всем мире может быть зарегистрировано 1 миллион новых случаев. Этот прогноз подчеркивает срочную необходимость в улучшении стратегий профилактики, методов раннего выявления и более эффективных методов лечения.

Более подробный обзор HCC: Доминирующая форма рака печени

Только гепатоцеллюлярная карцинома составляет 90% всех случаев первичного рака печени, с почти 800 000 новых случаев, диагностируемых каждый год. Самые высокие показатели заболеваемости наблюдаются в Азии и Африке к югу от Сахары, что во многом обусловлено высокой распространенностью инфекции вирусом гепатита B (HBV) в этих регионах.

В отличие от многих других видов рака, где факторы риска остаются плохо изученными, основные факторы риска HCC четко определены:

Вирусный гепатит — хроническая инфекция вирусом гепатита B (HBV) и/или вирусом гепатита C (HCV)
Злоупотребление алкоголем — интенсивное и длительное употребление алкоголя повреждает ткань печени
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — накопление жира в печени, часто связанное с метаболическим синдромом и диабетом

Дополнительные со-факторы могут усиливать риск развития ГЦК. Афлатоксин B1, токсин, вырабатываемый некоторыми плесневыми грибами, загрязняющими пищевые продукты, и употребление табака увеличивают заболеваемость этой болезнью — особенно при наличии других распространенных факторов риска. Это взаимодействие факторов риска подчеркивает важность комплексных подходов к профилактике.

Внутрипеченочный холангиокарцинома: вторая по распространенности форма рака печени

вКХР является второй по распространенности первичной формой рака печени, но ее географическое распределение кардинально отличается от ГЦК. Наиболее высокая заболеваемость наблюдается в Юго-Восточной Азии, где показатели достигают 30–40 случаев на 100 000 жителей, тогда как в западных странах они значительно ниже — менее 5 случаев на 100 000 жителей. Тем не менее, показатели заболеваемости стабильно растут во всех регионах, что отражает общую тенденцию к увеличению бремени рака печени.

Факторы риска, специфичные для вКХР, включают:

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — хроническое воспалительное заболевание желчных протоков
Кисты желчных протоков — врожденные аномалии желчных протоков
Гепатолитиаз — камни внутри печеночных желчных протоков
Паразитарное поражение желчных путей сосальщиками — этиология, распространенная в Азии и связанная со специфическим молекулярным отпечатком в опухолях

В последнее время исследователи выявили общие факторы риска с ГЦК, включая хроническую инфекцию HBV и HCV — особенно для вКХР, развивающихся на фоне уже существующего цирроза (рубцевания) печени. Это пересечение факторов риска указывает на более глубокие биологические связи между этими двумя типами рака.

Исторически ГЦК и вКХР считались совершенно независимыми опухолями, происходящими из совершенно разных популяций клеток. Однако недавние исследования начали переосмысливать их как подтипы в рамках непрерывного спектра заболеваний печени. Это эволюционирующее понимание имеет глубокие последствия для того, как мы рассматриваем развитие рака, его классификацию и лечение.

Строительные блоки печени: основы понимания

Чтобы понять, где начинается рак печени, нам сначала нужно оценить нормальную архитектуру печени. Печень состоит из двух основных категорий клеток:

Паренхиматозные клетки — функциональные клетки печени — включают гепатоциты (основные метаболические клетки печени) и холангиоциты (клетки, выстилающие желчные протоки). Непаренхиматозные клетки обеспечивают структурные и поддерживающие функции и включают фибробласты, звездчатые клетки, клетки Купфера (резидентные иммунные клетки печени) и эндотелиальные клетки (выстилающие кровеносные сосуды).

Гепатоциты выполняют основную работу в печени, составляя 60–80% от общей массы печени. Эти клетки организованы в функциональные единицы, называемые долями (лобулями), которые можно далее разделить на различные функциональные области или зоны. Эта структурная организация, известная как зонация печени, особенно важна, поскольку она влияет на функцию гепатоцитов, не изменяя их базовой идентичности.

Одной из замечательных особенностей гепатоцитов является их склонность становиться полиплоидными — то есть содержать несколько копий генетического материала. Нормальная человеческая клетка диплоидна (2N) и содержит два набора хромосом. Гепатоциты часто становятся тетраплоидными (4N), октоплоидными (8N) или даже более высокими по уровню плоидности. Эти полиплоидные клетки составляют удивительные 50% печени человека и 90% печени мыши. Значение полиплоидии в развитии рака является областью активных исследований.

Главный вопрос: где начинается рак печени?

Опухоли печени славятся своей гетерогенностью — они выглядят по-разному не только у разных пациентов, но даже внутри одной и той же опухоли. Некоторые подтипы ГЦК и вКХР проявляют черты, напоминающие стволовые клетки (мастер-клетки организма, способные развиваться во многие типы клеток). Например, ГЦК, содержащие клетки, положительные по маркеру CK19, демонстрируют характеристики стволовых клеток. Кроме того, редкие смешанные опухоли ГЦК-ХКР содержат клетки с фенотипом, промежуточным между гепатоцитами и холангиоцитами, словно раковые клетки застряли между двумя идентичностями.

Эти наблюдения вызвали одну из самых фундаментальных дискуссий в исследованиях рака печени: какой тип клеток на самом деле дает начало опухоли? Сформировались две основные гипотезы:

Гипотеза 1: Теория прогениторных клеток. Гепатические прогениторные клетки — примитивные клетки, способные развиваться либо в гепатоциты, либо в холангиоциты — могут быть источником первичных опухолей печени. Во время развития печени как гепатоциты, так и холангиоциты происходят от общего предшественника, называемого гепатобластами. Если эти прогениторные клетки остаются во взрослой печени и приобретают мутации, вызывающие рак, они могут генерировать опухоли со смешанными признаками.

Гипотеза 2: Теория зрелых клеток. ГЦР и интрапеченочный холангиокарцинома (iCCA) могут представлять собой различные опухоли, возникающие из полностью зрелых, дифференцированных клеток — гепатоцитов для ГЦР и хolangиоцитов для iCCA, которые затем подвергаются злокачественной трансформации.

Как показывает данный обзор, реальность сложнее, чем любая из этих гипотез по отдельности. Недавние исследования указывают на то, что взрослые гепатоциты могут быть источником ГЦР посредством нескольких механизмов:

Прямая трансформация: Гепатоциты напрямую превращаются в клетки ГЦР в результате последовательности генетических повреждений.
Дедифференцировка: Гепатоциты возвращают свое состояние развития к состоянию предшественников, которые затем трансформируются в клетки ГЦР, экспрессирующие маркеры клеток-предшественников.
Трансдифференцировка: Гепатоциты превращаются в клетки, похожие на желчные (напоминающие клетки желчных протоков), которые затем могут трансформироваться в iCCA.

Параллельно клетки-предшественники также могут давать начало ГЦР и iCCA, обладающим признаками, характерными для клеток-предшественников. Тем временем взрослые хolangиоциты, не обладающие пластичностью и способностью к трансформации гепатоцитов, по-видимому, дают начало только iCCA, но не ГЦР.

Ведущие врачи о том, почему мнение эксперта имеет значение

Короткие фрагменты бесед с экспертами о втором мнении, точном выборе специалиста и о том, как избежать распространенных медицинских ошибок.

01 / 11

Знания важнее опыта

Ведущий онкохирург о том, почему узкоспециализированные знания могут быть важнее стажа или общего опыта.

Клетки-предшественники и регенерация печени

Взрослые стволовые клетки, также называемые соматическими стволовыми клетками, определяются как недифференцированные клетки с практически неограниченным репликативным потенциалом. Они могут дифференцироваться во все или некоторые специализированные типы клеток, и их основная роль заключается в поддержании нормального обновления тканей и направлении восстановления ткани после повреждения.

Компартменты стволовых клеток были успешно выявлены в нескольких взрослых тканях с высокой скоростью обновления, включая желудочно-кишечный тракт, кожу и костный мозг. Из-за их потенциала к самообновлению и долгой продолжительности жизни считается, что эти клетки более склонны к злокачественной трансформации — они живут достаточно долго, чтобы накопить множественные генетические мутации, необходимые для развития рака. Действительно, стволовые клетки были идентифицированы как клетки происхождения раков в нескольких органах, включая кожу и кишечник.

Однако взрослая печень представляет собой иную картину. Клетки печени имеют относительно медленную скорость обновления, при этом средняя продолжительность жизни гепатоцита составляет от 200 до 300 дней. В этом контексте вклад стволовых клеток в нормальное обновление печени не совсем ясен и остается активной областью исследований.

В нормальных условиях гепатоциты находятся в состоянии покоя — они не делятся. Но при повреждении печени или после значительного уменьшения массы печени (например, после частичной гепатэктомии для удаления опухоли или трансплантации от живого донора) регенеративные механизмы печени начинают работать в полную силу. Взрослые гепатоциты обладают огромным пролиферативным потенциалом, способностью к более чем 50 делениям. Эта замечательная способность к регенерации делает возможным трансплантацию печени от живых доноров как стандартное лечение терминальной стадии заболевания печени.

Существуют веские доказательства того, что регенерация после частичной гепатэктомии в основном опирается на репликацию существующих гепатоцитов, а не на стволовые клетки. Однако, когда репликативный потенциал гепатоцитов серьезно нарушен — например, у пациентов с острым печеночным недостатком или хроническим гепатитом, — появляется и расширяется другая популяция клеток. Эти клетки, известные как овальные клетки, обладают признаками, промежуточными между гепатоцитами и хolangиоцитами. Считается, что они находятся в пери-портальной области печеночной дольки в структурах, называемых каналами Геринга, и рассматриваются как бипотентные предшественники — то есть они могут развиваться либо в гепатоциты, либо в клетки желчных протоков.

Регенеративный потенциал овальных клеток был драматически продемонстрирован в исследованиях на мышах: у животных с массивным повреждением печени эти клетки восстановили более 80% гепатоцитов. Другие исследования на моделях повреждения печени поддержали так называемую гипотезу стволовых клеток печени, показав пролиферацию клеток, похожих на протоковые (часто называемой «протоковой реакцией»), в портальной зоне печеночной дольки. Однако эта интерпретация остается спорной среди гепатобиологов.

Интересно, что хроническое повреждение от вируса гепатита C (HCV) может индуцировать протоковую метаплазию и пролиферацию, при этом зрелые гепатоциты трансдифференцируются в бипотентные овальные клетки посредством процесса эпигенетического перепрограммирования — по сути, клетки меняют, какие гены включены или выключены, не изменяя саму последовательность ДНК. Эти клетки отличаются от классических овальных клеток каналов Геринга и могут играть более важную роль в развитии рака печени.

Помимо овальных клеток, исследователи выявили несколько других специализированных популяций клеток с регенеративным потенциалом:

Пери-центральные клетки печени: Специализированные клетки, расположенные вокруг центральной вены, способные к самообновлению в неповрежденной печени под влиянием эндотелиального сигнального пути Wnt. Эти клетки экспрессируют ранний маркер клеток-предшественников печени TBX3 и являются диплоидными (содержат нормальные два набора хромосом).
Гибридные пери-портальные клетки: Клетки, расположенные рядом с портальным трактом, которые экспрессируют маркеры гепатоцитов наряду с низким уровнем SOX9 и несколькими генами желчных протоков. Эти клетки могут репопулировать как здоровую, так и пораженную ткань печени.

Пока неясно, являются ли эти популяции клеток подлинными стволовыми или предшественниками, различными субпопуляциями гепатоцитов или чем-то средним — и вносят ли они вклад в образование опухолей.

Могут ли клетки-предшественники давать начало раку?

Обширные экспериментальные данные поддерживают гипотезу о том, что клетки-предшественники могут быть источником рака печени. Несколько изящных исследований на животных продемонстрировали эту связь:

Исследования пути Hippo: У мышей с генетическими нарушениями, затрагивающими сигнальный путь Hippo (ключевой регулятор размера органов и роста клеток) в печени, происходит расширение прогенитор-подобных клеток и последующее развитие ГЦР, интрадуктальной холангиокарциномы (иКК) и смешанных опухолей ГЦР-иКК.
Исследования гена NF2: Печенеспецифическое удаление гена супрессора опухолевого роста нейрофиброматоза 2 типа (NF2) у развивающихся или взрослых мышей приводит к расширению пула прогениторных клеток без влияния на дифференцированные гепатоциты. У таких мышей развиваются как ГЦР, так и иКК.
Исследования активации онкогенов: Практически любая клетка печени мыши — включая печеночные прогениторы, гепатобласты и гепатоциты — которая экспрессирует активированные онкогены, такие как H-RAS или SV40LT, может претерпеть трансформацию с развитием иКК или ГЦР. Это предполагает, что клетка-предшественник может быть менее важна, чем конкретные генетические мутации.
Исследования перидуктальных желез: В перидуктальных железах (железы, расположенные по всей желчевыводящей системе) могут существовать субпопуляции стволовых или прогениторных клеток, которые дают начало иКК или фиброламеллярному ГЦР.

Ключевые сигнальные пути контролируют то, в сторону дифференцировки гепатоцитов или холангиоцитов будут развиваться прогениторные клетки:

MET: В основном индуцирует дифференцировку гепатоцитов
EGFR (Рецептор эпидермального фактора роста): Способствует спецификации холангиоцитов
Notch: Способствует спецификации холангиоцитов; активация Notch у мышей приводит к развитию как ГЦР, так и иКК

Генетические мутации также играют роль в смещении судьбы прогениторных клеток. Мутации в генах, кодирующих изоцитратдегидрогеназы (IDH), которые часто выявляются при иКК, но редко при ГЦР, ингибируют дифференцировку гепатоцитов и способствуют пролиферации овальных клеток и билиарной трансформации после повреждения печени, особенно когда они взаимодействуют с мутациями KRAS. Аналогично, мутации KRAS в сочетании с гомозиготным делецией PTEN в эмбриональных бипотентных прогениторных клетках совместно индуцируют начало иКК.

В целом, эти экспериментальные исследования убедительно указывают на роль прогениторных клеток в развитии двух самых распространенных первичных раков печени.

Взрослые гепатоциты: основной источник рака печени

Несмотря на доказательства, подтверждающие прогениторные клетки как предшественников рака, растущее количество исследований указывает на взрослые гепатоциты как основную клетку-предшественник при раке печени.

Исследования с использованием передовых систем отслеживания судьбы клеток (fate-tracing) — методов, которые навсегда маркируют определенные клетки и отслеживают их потомков — показали, что ГЦР не originates из прогениторных клеток, а происходит от гепатоцитов как в моделях с индуцированным гепатотоксином, так и в карциноген-свободных (нокаут Mdr2) моделях мышей. В частности, эти данные указывают на то, что Foxl1-положительные клетки (которые экспрессируют маркеры прогениторов EPCAM, SOX9 и PROM1) не вносят вклад в канцерогенез ГЦР, что согласуется с другими исследованиями, показывающими, что билиарные клетки не дают начало ГЦР.

Дополнительно подтверждая теорию гепатоцитарного происхождения, недавнее исследование продемонстрировало, что гепатоспецифическая экспрессия p62 — белка, участвующего в клеточных стрессовых ответах, — способствует индукции c-MYC, активации mTORC1 и инициированию ГЦР.

Взрослые гепатоциты обладают рядом свойств, которые делают их правдоподобными клетками, инициирующими рак:

Замечательная пластичность: дедифференцировка

Зрелые гепатоциты могут дедифференцироваться — по сути, возвращаться к более примитивному состоянию — после потери супрессора опухолевого роста TP53. Это приводит к образованию nestin-положительных прогенитор-подобных клеток, которые могут расширяться и генерировать первичные раки печени после приобретения линейно-специфичных онкогенных поражений, таких как мутации в WNT (приводящие к ГЦР) или Notch (приводящие к иКК).

Трансдифференцировка в билиарные клетки

Взрослые гепатоциты также могут трансдифференцироваться в билиарно-подобные клетки, которые могут дегенерировать в иКК. При повреждении печени активация Notch приводит к репрограммированию зрелых гепатоцитов в клетки, тесно напоминающие эпителиальные клетки билиарного дерева, что в конечном итоге индуцирует иКК. Notch может осуществлять эту трансформацию самостоятельно или во взаимодействии с AKT, еще одной ключевой сигнальной молекулой.

Единая модель происхождения рака печени

Существуют доказательства того, что различные типы клеток могут служить исходными клетками для первичных раков печени, в зависимости от конкретных обстоятельств. Два взаимодополняющих признака ГПР и иКХПВ могут объяснять их фенотипическую сложность: их молекулярные особенности (какие пути активированы, какие мутации присутствуют) и типы клеток, которые подвергаются трансформации.

Например, развитие ГПР может включать специфические молекулярные изменения у взрослых гепатоцитов, тогда как иКХПВ может происходить из холангиоцитов — вероятно, в результате хронического повреждения желчных протоков из-за печеночных сосальщиков, первичного склерозирующего холангита или других повреждений. Однако картина более сложная:

Опухоли с фенотипом клеток-предшественников могут происходить из клеток, подобных предшественникам, либо потому, что они являются настоящими клетками-предшественниками, либо в результате дедифференцировки взрослых гепатоцитов.
Трансформация клеток-предшественников может происходить на любом этапе развития печени, приводя к образованию опухолей различной морфологии — от ГПР и иКХПВ со стволовыми фенотипами до смешанных ГПР-ХПВ. Клинические и патологоанатомические исследования смешанных ГПР-ХПВ действительно указывают на происхождение из компартмента клеток-предшественников.
Зрелые гепатоциты могут трансдифференцироваться, как правило, в результате вирусной инфекции, в клетки, подобные желчным, которые приводят к развитию иКХПВ.

Независимо от их исходной клетки — будь то зрелые гепатоциты или клетки-предшественники, — раки печени с признаками стволовых клеток имеют более агрессивное клиническое течение и худший прогноз, чем те, у которых таких признаков нет. Этот вывод имеет важные клинические последствия, поскольку выявление маркеров стволовых клеток может помочь предсказать, какие пациенты находятся в группе высокого риска развития агрессивного заболевания.

Однако изучение этих вопросов затруднено из-за расхождений между моделями на мышах и человеческим заболеванием. Исследователям необходимо определить, при каких условиях взрослые клетки печени, а не клетки-предшественники, приводят к образованию опухолей печени, и наоборот, — а также преодолеть разрыв между выводами исследований на животных моделях и наблюдениями у пациентов с тяжелым повреждением печени. Также важно определить доминирующие события репрограммирования, участвующие в канцерогенезе у разных видов, и изучить, какие клетки наиболее подвержены мутациям онкогенов, ассоциированным с ГПР, таким как промотор TERT или гены CTNNB1.

Роль иммунной системы в развитии рака печени

Независимо от того, какой тип клеток подвергается трансформации для инициирования канцерогенеза, развивающейся опухоли также требуется специфическая микроокружение для процветания. Это особенно актуально для опухолей печени, 90% которых развиваются в условиях хронического воспаления.

Несколько факторов способствуют образованию опухоли в воспаленной печени:

Изменения внеклеточного матрикса — структурного каркаса, поддерживающего клетки
Сигнализация между паренхиматозными и непаренхиматозными клетками
Иммунная дисфункция — измененный иммунный ответ теперь признан важным фактором канцерогенеза

Рак-клетки вырабатывают факторы роста и ангиогенные факторы (вещества, способствующие образованию кровеносных сосудов), которые стимулируют рост опухоли, инвазию и метастазирование. ИКХПВ, в частности, обычно развиваются в условиях хронического воспаления из-за вирусных инфекций (в около 20% случаев), хронической инвазии сосальщиками, первичного склерозирующего холангита и гепатолитиаза.

Хроническое воспаление способствует канцерогенезу печени через порочный цикл гибели и регенерации клеток: поврежденные клетки погибают, что запускает регенерацию, которая приводит к выработке сигналов выживания и пролиферации клеток, способствующих образованию регенеративных узлов, затем дисплазии и, в конечном итоге, рака.

В этом контексте фенотип опухолей печени может зависеть от взаимодействия онкогенов с иммунным микроокружением. В недавнем исследовании на животных различные типы опухолей печени — ГПР, иКХПВ и смешанные ГПР-ХПВ — возникали в результате активации различных онкогенов, таких как AKT1 и CTNNB1, в сочетании с условиями воспалительного микроокружения, такими как лечение четыреххлористым углеродом или специальной диетой (3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидроколлидин). Примечательно, что опухоли, развивающиеся в результате активации одних и тех же онкогенов, все же могут иметь совершенно разные паттерны экспрессии генов (транскриптомы), в зависимости от уровня воспаления и особенностей микроокружения. Это демонстрирует глубокое влияние воспалительного контекста на поведение опухоли.

Ключевые механизмы, связывающие иммунную систему с раком печени

Существует несколько конкретных механизмов, связывающих активность иммунной системы с развитием рака печени:

Секреция цитокинов: Иммунные клетки выделяют сигнальные молекулы, называемые цитокинами, такие как фактор некроза опухоли (TNF) и IL6, которые могут активировать воспалительные сигнальные пути в гепатоцитах — включая пути JAK-STAT и ядерного фактора (NF)-kB — для стимулирования пролиферации и выживания клеток.
Эктопические лимфоидные структуры: Была предложена модель канцерогенеза ГПР, при которой лейкоциты (белые кровяные клетки), инфильтрирующие печень, организуются в эктопические (смещенные) лимфоидоподобные структуры, обеспечивая микрониши, содержащие злокачественные гепатоцитарные клетки-предшественники.
Адаптивные иммунные клетки: Исследования моделей развития рака печени у животных с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) выявили роль адаптивной иммунной системы. Факторы, активирующие воспаление, такие как NF-kB и рецептор инсулина, способствуют канцерогенезу у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. CD8+ и CD4+ Т-клетки и естественные киллеры также способствуют онкогенезу.
Воспаление, опосредованное IL33: Взаимодействие между воспалением и развитием холангиокарциномы внутрипеченочной локализации (iCCA) было продемонстрировано на мышах, у которых желчные эпителиальные клетки, экспрессирующие трансгенные AKT и YAP, развивали только iCCA при индуцировании воспаления желчных путей, опосредованного IL33.
IL6 и iNOS: Другими медиаторами воспаления, способствующими онкогенезу, являются IL6 и iNOS. IL6 высоко экспрессируется в человеческих холангиокарциномах (CCA) и способствует выживанию клеток зависимым от STAT3 образом. Интересно, что сигнатура экспрессии генов, связанная с сигнальным путем IL6-STAT3, была обнаружена у подгруппы пациентов с внутрипеченочной холангиокарциномой (iCCA).

Иммунный надзор и печень

Обычно новообразованные (предраковые) клетки элиминируются как врожденной, так и адаптивной иммунными системами в процессе, называемом иммунным надзором. Раковые клетки экспрессируют антигены (аномальные белки), которые индуцируют адаптивные ответы, опосредованные Т-клетками. В хронически воспаленной печени иммунный надзор действует как критический защитный механизм, предотвращающий пролиферацию и расширение раковых клеток.

Это понимание поднимает важные вопросы о лечении, влияющем на иммунную систему. В частности, некоторые — но не все — недавние сообщения предупреждают об неожиданно более высокой частоте возникновения и рецидивов ГЦР у пациентов, получавших препараты прямого противовирусного действия (ППВД), которые могут излечить инфекцию вирусом гепатита C. Взаимосвязь между лечением ППВД, иммунной функцией и риском развития рака печени остается активной областью дебатов и исследований.

Потенциальное влияние излечения инфекции HCV значимо: было оценено, что излечение более 90% пациентов с инфекцией HCV привело бы к устранению 15% случаев ГЦР в Соединенных Штатах. Однако дебаты о влиянии препаратов ППВД на прогрессирование ГЦР подчеркивают сложность интерфейса между иммунитетом и раком.

Молекулярная классификация: профилирование опухолей печени по их генам

Недавние достижения в области профилирования генома и секвенирования нового поколения революционизировали наше понимание рака печени. Вместо того чтобы полагаться исключительно на микроскопический вид, исследователи теперь могут классифицировать рак печени на основе их молекулярных особенностей — конкретных генов, которые экспрессируются, мутируют или амплифицируются в опухолевых клетках.

Молекулярные классы гепатоцеллюлярной карциномы

На основе паттернов экспрессии генов ГЦР были отнесены к нескольким молекулярным категориям:

Класс пролиферации-предшественников: Эти опухоли демонстрируют паттерны экспрессии генов, напоминающие предшественники клеток, и ассоциируются с более агрессивным поведением.
Класс пролиферации-трансформирующего фактора роста бета (TGF-beta): Эти опухоли демонстрируют активацию сигнального пути TGF-beta, который может способствовать росту и распространению рака.
Класс Wnt-бета-катенин 1: Эти опухоли демонстрируют активацию сигнального пути Wnt, конкретно с участием бета-катенина, ключевого белка, регулирующего деление и выживание клеток.

Молекулярные классы внутрипеченочной холангиокарциномы

iCCA также были отнесены к двум основным молекулярным категориям:

Класс пролиферации: Ассоциируется с более агрессивным поведением опухоли
Класс воспаления: Характеризуется активацией воспалительных сигнальных путей

Почему подкласс пролиферации имеет значение

В целом, подклассы пролиферации ассоциируются с более агрессивным фенотипом и плохими исходами для пациентов. Это означает, что у пациентов, чьи опухоли относятся к категориям пролиферации, как правило, худший прогноз — их рак tends расти быстрее, распространяться раньше и хуже отвечать на лечение. Хотя более специфические сигнатуры экспрессии генов уточнили наши прогностические возможности, различие между пролиферацией и не-пролиферацией остается фундаментальной разделительной линией в биологии рака печени.

Генетические изменения и потенциальные мишени для лечения

Одним из самых захватывающих аспектов молекулярного профилирования является выявление генетических изменений, которые могут стать мишенями для терапевтического воздействия. Это «ахиллесовы пяты» рака — специфические уязвимости, которыми могут воспользоваться лекарства:

Мишени при внутрипеченочном холангиокарциноме (вПХК)

Слияния генов FGFR2: Перестройки гена FGFR2, стимулирующие рост опухоли. Разрабатывается несколько препаратов, нацеленных на слияния FGFR2, и они проходят клинические испытания.
Мутации в генах изоцитратдегидрогеназы (IDH): Мутации в этих генах обнаруживаются примерно у 60% пациентов с вПХК. Ингибиторы IDH, блокирующие аномальный фермент, вырабатываемый этими мутировавшими генами, показали перспективные результаты в клинических испытаниях.

Мишени при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦР)

Амплификации в регионах 11q13 и 6p21: Эти хромосомные регионы амплифицированы (присутствуют дополнительные копии) примерно у 30% пациентов с ГЦР. Эти амплификации затрагивают гены, стимулирующие рост и выживание раковых клеток, и представляют собой потенциальные мишени для терапии.

Однако необходимы дальнейшие исследования этих изменений, прежде чем их можно будет использовать в качестве биомаркеров при принятии клинических решений. Хотя эти генетические изменения дают многообещающие направления для исследований, ученые должны подтвердить их значимость на больших группах пациентов и доказать, что воздействие на них улучшает исходы заболевания, прежде чем они станут стандартными инструментами в клинической практике.

Что это означает для прогноза заболевания у пациента

Молекулярная классификация рака печени имеет прямые последствия для прогноза заболевания у пациентов. Понимание того, к какому молекулярному классу относится опухоль пациента, помогает предсказать:

Агрессивность заболевания: Подклассы пролиферации стабильно связаны с более агрессивным поведением опухоли и худшей общей выживаемостью.
Вероятность рецидива: Опухоли со стволовыми признаками или пролиферативными сигнатурами имеют большую вероятность рецидива после лечения.
Ответ на терапию: Различные молекулярные классы могут по-разному реагировать на доступные методы лечения, включая таргетную терапию и иммунотерапию.

Кроме того, клетка происхождения влияет на прогноз. Печеночные опухоли со стволовыми признаками — независимо от того, происходят ли они из настоящих прогениторных клеток или из де-дифференцированных гепатоцитов — имеют более агрессивное клиническое течение и худший прогноз, чем опухоли без стволовых признаков. Это наблюдение было подтверждено в нескольких исследованиях и относится как к ГЦР, так и к вПХК.

Клинические последствия: от лаборатории до постели пациента

Результаты, рассмотренные в этой статье, имеют несколько важных последствий для пациентов и клиницистов:

Повышенная точность диагностики: Молекулярная классификация может дополнять традиционную патологию, обеспечивая более точную картину заболевания пациента. Знание того, относится ли опухоль к подклассу пролиферации или имеет специфические генетические изменения, такие как слияния FGFR2 или мутации IDH, может направлять решения о лечении.
Персонализированные подходы к лечению: Выявление мишеней для терапии генетических изменений — слияний FGFR2 и мутаций IDH при вПХК, а также амплификаций в регионах 11q13 и 6p21 при ГЦР — открывает путь к персонализированной медицине. Пациенты, у чьих опухолях присутствуют эти изменения, могут быть кандидатами на таргетную терапию, которая специфически атакует раковые клетки с этими изменениями.
Прогностическая стратификация: Молекулярные особенности помогают выявлять пациентов с более высоким риском агрессивного течения заболевания, что позволяет проводить более интенсивное наблюдение и раннее вмешательство.
Понимание роли воспаления: Осознание того факта, что 90% опухолей печени развиваются на фоне хронического воспаления, подчеркивает важность предотвращения и лечения первопричин воспаления печени — вирусного гепатита, злоупотребления алкоголем и метаболического синдрома.
Спор вокруг препаратов прямого противовирусного действия: Неопределенность, связанная с препаратами прямого противовирусного действия и рецидивом гепатоцеллюлярной карциномы, подчеркивает необходимость тщательного наблюдения за пациентами, получавшими лечение от инфекции вируса гепатита C, даже после достижения излечения.

Ограничения исследования: что наука еще не может доказать

Несмотря на то, что данный обзор обобщает обширный массив доказательств, необходимо признать несколько важных ограничений:

Ограничения моделей на животных: Значительная часть данных о клетке происхождения получена в исследованиях на мышах, которые могут не полностью воспроизводить течение заболевания у человека. Расхождения между данными, полученными на мышах и пациентах, затрудняют возможность сделать окончательные выводы.
Спор вокруг стволовых клеток: Существование истинных стволовых клеток во взрослой печени остается предметом серьезных дискуссий. Неясно, являются ли определенные популяции клеток, описываемые как «клетки-предшественники», подлинными стволовыми клетками, отдельными субпопуляциями гепатоцитов или чем-то иным.
Неполное понимание того, когда и как клетки трансформируются: Исследователи пока не до конца понимают, при каких обстоятельствах взрослые клеточки печени, а не клетки-предшественники, дают начало опухолям печени, и наоборот.
Пробел в трансляции результатов: Между результатами исследований на моделях животных (например, исследованиями отслеживания судьбы клеток) и исследованиями пациентов с тяжелым повреждением печени сохраняется значительный разрыв.
Биомаркеры еще не валидированы: Генетические изменения, которые могут стать мишенями для терапевтического воздействия (слияния генов FGFR2, мутации IDH, амплификации 11q13 и 6p21), требуют дальнейшего изучения перед тем, как их можно будет использовать в качестве биомаркеров при принятии клинических решений.
Нерешенные вопросы относительно препаратов прямого противовирусного действия: Некоторые, но не все, недавние сообщения предупреждают о более высокой частоте возникновения и рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов, получавших лечение препаратами прямого противовирусного действия от инфекции вируса гепатита C, и этот спор остается нерешенным.

Часто задаваемые вопросы

Что такое первичный рак печени и каковы его основные типы?

Первичный рак печени — это группа злокачественных опухолей, а не одно заболевание. Наиболее распространенным типом является гепатоцеллюлярная карцинома, на которую приходится около 90% случаев. Другие типы включают внутрипеченочную холангиокарциному, смешанную гепатоцеллюлярно-холангиокарциному, фиброламеллярную карциному и гепатобластому. ГЦР и ВХК являются наиболее распространенными, тогда как остальные типы составляют менее 1% случаев.

Где начинается рак печени? Какие клетки дают начало опухолям?

Исследования показывают, что у взрослых гепатоциты являются основным источником большинства печеночных раков. Они могут трансформироваться напрямую, терять дифференцировку и превращаться в примитивные клетки, или претерпевать транسدифференцировку в клетки, похожие на желчные протоки, что приводит к развитию рака. Клетки-предшественники также могут давать начало некоторым опухолям, особенно тем, которые имеют признаки стволовых клеток. Холангиоциты, по-видимому, вызывают только внутрипеченочную холангиокарциному, но не гепатоцеллюлярную карциному.

Каковы основные факторы риска развития рака печени?

Для гепатоцеллюлярной карциномы основными факторами риска являются хроническая инфекция вирусом гепатита B или C, чрезмерное употребление алкоголя и неалкогольная жировая болезнь печени. Афлатоксин B1 и курение дополнительно повышают риск. Для внутрипеченочной холангиокарциномы факторы риска включают первичный склерозирующий холангит, кисты желчных протоков, гепатолитиаз и инфекцию паразитическими сосальщиками. Хронические инфекции вирусом гепатита B и C также являются общими факторами риска, особенно при наличии цирроза.

Как классифицируются раки печени по молекулярным признакам?

Раки печени классифицируются по паттернам экспрессии генов. Гепатоцеллюлярная карцинома имеет подклассы: пролиферация-предшественники, пролиферация-TGF-beta и Wnt-бета-катенин 1. Внутрипеченочная холангиокарцинома имеет подклассы пролиферации и воспаления. Подкласс пролиферации последовательно связан с более агрессивным течением и худшим прогнозом при обоих типах опухолей.

Какие генетические изменения могут быть мишенями для терапии?

При внутрипеченочной холангиокарциноме слияния гена FGFR2 и мутации гена IDH (встречающиеся примерно в 60% случаев) являются потенциальными мишенями, для которых разрабатываются препараты или уже показана эффективность. При гепатоцеллюлярной карциноме амплификации в регионах 11q13 и 6p21 встречаются примерно в 30% случаев. Однако эти изменения требуют дальнейшего изучения перед тем, как их можно будет использовать в качестве биомаркеров при принятии клинических решений.

Что означает молекулярная классификация для прогноза пациента?

Опухоли в подклассах пролиферации, как правило, имеют худший прогноз: они склонны расти быстрее, раньше метастазировать и хуже реагировать на лечение. Раки печени со стволовыми признаками, независимо от их клеточного происхождения, являются более агрессивными и имеют неблагоприятный исход. Молекулярно-генетическое тестирование может помочь выявить эти опухоли с высоким риском и направить решение о более интенсивном мониторинге или лечении.

Что пациентам следует спрашивать у своей медицинской команды о раке печени?

Пациентам следует спросить, может ли молекулярное профилирование их опухоли помочь в выборе лечения, включая тестирование на слияния FGFR2 или мутации IDH при ВХК, или амплификации в регионах 11q13 и 6p21 при ГЦР. Им также следует обсудить лечение основного заболевания печени, такого как вирусный гепатит или метаболический синдром, и узнать о клинических испытаниях таргетной терапии.

Стоит ли получать второе мнение по диагнозу рака печени и плану лечения?

Второе мнение может быть ценным, поскольку рак печени — это не одно заболевание, а группа опухолей с различными молекулярными подтипами и прогнозами. Молекулярное профилирование может выявить специфические генетические изменения, такие как слияния FGFR2 или мутации IDH при внутрипеченочной холангиокарциноме, или амплификации в регионах 11q13 и 6p21 при гепатоцеллюлярной карциноме, что может направить таргетную терапию. Поскольку подклассы пролиферации являются более агрессивными, подтверждение точного подтипа и генетических маркеров может повлиять на решения о лечении. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article: "Liver Cancer Cell of Origin, Molecular Class, and Effects on Patient Prognosis"

Authors: Daniela Sia, Augusto Villanueva, Scott L. Friedman, and Josep M. Llovet, MD

Journal: Gastroenterology (Manuscript Number: GASTRO-D-16-01679R1), solicited review article in the Translational section.

Author affiliations: Mount Sinai Liver Cancer Program (Divisions of Liver Diseases, Hematology and Medical Oncology, Department of Medicine), Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA; Liver Cancer Translational Research Laboratory, BCLC, Liver Unit, CIBEREHD, IDIBAPS, Hospital Clinic, University of Barcelona, Catalonia, Spain; Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats, Barcelona, Catalonia, Spain.

Grant support: The research was supported by the US National Cancer Institute (NCI) (P30CA165979), the European Commission Horizon 2020 (HEP-CAR 667273-2), the Samuel Waxman Cancer Research Foundation, the Grant I+D Program (SAF2013-41027), and the Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), among others. Daniela Sia received the Andrea Marie Fuquay Memorial Research Fellowship (Cholangiocarcinoma Foundation), and Augusto Villanueva received the American Association for the Study of Liver Diseases Foundation Alan Hofmann Clinical and Translational Award.

Примечание: Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в журнале Gastroenterology. Она написана с целью сделать научные выводы доступными для более широкой аудитории, сохраняя при этом точность и детализацию оригинального исследования. Она предназначена только для образовательных целей и не должна заменять профессиональные медицинские рекомендации.

Оглавление