Понимание карциномы паращитовидной железы: руководство пациента для диагностики, лечения и жизни после операции

Оглавление

• Ключевые моменты
• История одного пациента: 50-летний мужчина с тяжелыми симптомами
• Справочная информация: что такое карцинома паращитовидной железы?
• Клиническая картина: как врачи подозревают карциному паращитовидной железы
• Периоперационное ведение: подготовка пациентов с опасным уровнем кальция к операции
• Хирургический подход: почему первая операция имеет решающее значение
• Патологическая диагностика: как лаборатория подтверждает наличие рака
• Тестирование на зародышевые мутации: генетика карциномы паращитовидной железы
• Ключевые тревожные признаки: факторы, повышающие подозрение на карциному паращитовидной железы
• Ограничения: что медицинское сообщество еще не знает
• Рекомендации: что должны делать пациенты
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Карцинома паращитовидной железы встречается крайне редко, вызывает тяжелую гиперкальциемию и повреждение органов, но может контролироваться при наличии правильной команды специалистов и тщательного последующего наблюдения.
• Обращайте внимание на тревожные признаки: уровень кальция выше 14 мг/дл, очень высокий уровень паратгормона (ПТГ), камни в почках, заболевания костей, образование в области шеи или паралич голосовых связок.
• Всем пациентам с карциномой паращитовидной железы рекомендуется проводить генетическое тестирование на мутации гена CDC73 для определения тактики последующего наблюдения и скрининга членов семьи.
• Избегайте тонкоигольной аспирационной биопсии подозрительных образований паращитовидных желез из-за ненадежности результатов и риска посева опухоли.

История одного пациента: 50-летний мужчина с тяжелыми симптомами

Случай начинается в сентябре 2009 года, когда 50-летний мужчина был госпитализирован после целого года мучительных симптомов: тошноты, запоров, повышенной жажды, сильной боли в коленях и голенях, а также выраженной усталости.

Его медицинский анамнез предоставил важные подсказки. Начиная с 34 лет он страдал от рецидивирующих камней в обеих почках (двустороннего нефролитиаза). В последнее время у него были множественные переломы при минимальной травме — переломы костей, возникшие вследствие хрупкости костей, — бедра и обоих плечевых костей (humeri). Его прошлый медицинский анамнез и семейный анамнез в остальном не были примечательными.

Анализы крови выявили поразительную картину. Уровень кальция в сыворотке крови был severely повышен до 18 мг/дл (нормальный диапазон: 8,1–10,4 мг/дл), а уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) был чрезвычайно высоким — 2058 нг/л (нормальный диапазон: 15–65 нг/л). Эти результаты подтвердили диагноз первичного гиперпаратиреоза (PHPT), состояния, при котором одна или несколько паращитовидных желез чрезмерно вырабатывают ПТГ, вымывая кальций из костей и переводя его в кровоток.

Изначально он получал лечение внутривенными жидкостями, диуретиком фуросемидом и бисфосфонатами (препаратами, замедляющими разрушение костей). Это лечение постепенно снизило уровень кальция до 13 мг/дл — все еще выше нормы, но безопаснее.

Далее последовали исследования с помощью визуализации. Сцинтиграфия с 99mTc-сестамби (специализированное исследование ядерной медицины для выявления ткани паращитовидных желез) показала увеличенную паращитовидную железу в нижней полюсе правой доли щитовидной железы. Компьютерная томография (КТ) всего тела с контрастированием выявила 8-сантиметровое образование паращитовидной железы, плотно прилегающее к доле щитовидной железы, а также множественные коричневые опухоли — костные поражения, вызванные длительным избытком ПТГ — в длинных костях, позвонках, ребрах и лопатках.

В октябре 2009 года хирурги удалили нижнюю правую паращитовидную железу вместе с ipsilateral долей щитовидной железы (долей щитовидной железы на той же стороне). Поскольку опухоль была сильно спаяна с окружающими тканями, нижний гортанный нерв также был частично резецирован (удален). Примечательно, что в хирургическом отчете не было упоминания о местном инвазивном росте — детали, которая имела значение позже.

Вскоре после операции у пациента развился синдром голодных костей, состояние, при котором кости быстро поглощают кальций из крови после лет его истощения. Ему потребовалось лечение кальцием и кальцитриолом (активной формой витамина D) в течение 8 месяцев для поддержания стабильного уровня кальция в крови.

В ноябре 2010 года, примерно через год после операции, он был направлен в амбулаторную клинику Пизанского университета для дальнейшей консультации. Он чувствовал себя в целом хорошо, и при осмотре шеи никаких образований не пальпировалось. Уровень кальция в сыворотке крови был нормальным — 9,3 мг/дл (нормальный диапазон: 8,6–10,2 мг/дл), но уровень ПТГ был слегка повышен — 121 нг/л (нормальный диапазон: 10–75 нг/л). Его расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR), показатель функции почек, была снижена до 61 мл/мин/1,73 м², что указывает на раннее нарушение функции почек.

УЗИ брюшной полости выявило кальцинаты внутри обеих почек (двусторонний нефрокальциноз). Денситометрия (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, или DXA) выявила выраженную потерю костной массы в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий −3,1), шейке бедра (Т-критерий −2,9) и дистальной трети лучевой кости предплечья (Т-критерий −6,6) — последнее является глубоким уровнем истончения костей. Рентгенограммы скелета показали, что ранее выявленные костные поражения полностью зажили.

В течение следующих 18 месяцев уровни кальция в сыворотке крови и ПТГ постепенно повышались — кальций достиг 14 мг/дл, а ПТГ — 393 нг/л. УЗИ выявило два образования в области шеи в месте предыдущей операции (размером 10 и 18 мм), а сцинтиграфия с 99mTc-сестамби показала повышенное накопление препарата справа в области шеи. Были выявлены еще два образования в области шеи, крупнейшее из которых достигало 20 мм.

Оглядываясь на всю картину — относительно молодой возраст пациента, мужской пол, экстремально высокие уровни кальция и ПТГ при диагнозе, вовлечение костей и почек, а также размер первоначальной опухоли — врачи сильно подозревали карциному паращитовидной железы (PC), редкий, но серьезный рак паращитовидной железы.

Дальнейшая визуализация с помощью КТ всего тела и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ с использованием 18F-FDG подтвердила возврат заболевания в области шеи, без признаков распространения (метастазов) в других частях тела.

Путь этого пациента — от тяжелых симптомов к операции и рецидиву — иллюстрирует основную проблему карциномы паращитовидной железы: ее трудно диагностировать до операции, она склонна к рецидивам, и для управления каждым этапом требуется скоординированная команда опытных врачей.

Справочная информация: Что такое карцинома паращитовидной железы?

Карцинома паращитовидной железы — это очень редкое злокачественное новообразование. Она составляет менее 1% всех случаев первичного гиперпаратиреоза и приблизительно 0,005% всех раковых заболеваний. Обычно она связана с тяжелым, симптомным первичным гиперпаратиреозом — то есть пациенты часто имеют крайне высокие уровни кальция и связанные с ним симптомы.

Недавние отчеты из нескольких стран (США, Австралии, Финляндии, Китая и Южной Кореи) указывают на рост заболеваемости PC. Авторы отмечают, что это увеличение может быть частично объяснено лучшей диагностической точностью, но оно также может отражать истинное увеличение частоты возникновения заболевания.

Вот ключевые цифры из международных регистров:

• Крупнейшая серия данных из США, полученная из базы Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), включала 609 случаев PC, диагностированных в период с 1975 по 2016 год.
• Самая крупная азиатская серия данных поступила из Южной Кореи (255 случаев, 2003–2017) и Китая (234 случая, 1984–2015).
• Китайские данные показали значительный рост числа диагностированных случаев: с 13 случаев в период с 1996 по 2000 год до более чем 100 случаев в период с 2011 по 2015 год.

Паратиреоидный рак (ПРК) обычно диагностируется в пятом десятилетии жизни (как правило, в возрасте 40–50 лет) — примерно на 10 лет раньше, чем доброкачественная аденома паращитовидной железы. В отличие от доброкачественных опухолей паращитовидной железы, у которых женщины преобладают над мужчинами в соотношении 3–4:1, ПРК не имеет половой предрасположенности.

ПРК чаще всего возникает как спорадическое заболевание, поражающее одну железу. Соматические мутации (генетические изменения, возникающие в течение жизни человека и не передающиеся по наследству) в гене CDC73 выявляются у до 80% пациентов с явно спорадическим ПРК. Примерно у 30% случаев присутствует зародышевая (наследственная) мутация CDC73, что указывает на важную роль генетической предрасположенности у многих пациентов.

Ген CDC73 кодирует белок из 531 аминокислотного остатка, называемый парафибромин. Этот белок в основном находится в ядре клеток и является компонентом комплекса PAF1, который регулирует транскрипцию генов и влияет на упаковку ДНК (организацию хроматина). Когда парафибромин химически модифицируется путем тирозинового фосфорилирования, он действует как супрессор опухолей — подавляет рост клеток, ингибируя циклин D1 и протоонкоген MYC. Однако при депрофорилировании он может действовать как онкоген, образуя комплекс с β-катенином и активируя сигнальные пути (Wnt, Hedgehog и Notch), участвующие в развитии и поддержании тканей. Вне ядра парафибромин также регулирует внутренний скелет клетки (актиновый цитоскелет) и ингибирует p53-опосредованную гибель клеток (апоптоз).

Для диагностики ПРК потеря иммунореактивности парафибромина в ядре опухолевых клеток считается надежным маркером нарушений гена CDC73.

Мутации в других генах — включая PRUNE2, KMT2D, CDKN2C, PIK3CA, а также ключевые гены пути PI3K/AKT/mTOR — также были описаны при ПРК.

ПРК может также возникать как часть синдрома гиперпаратиреоза–опухоли челюсти (HPT-JT), редкого аутосомно-доминантного наследственного заболевания, при котором у 37% пораженных пациентов развивается карцинома паращитовидной железы. HPT-JT характеризуется первичным гиперпаратиреозом, опухолями челюсти (оссифицирующими фибромами) и, в некоторых случаях, поражениями почек и матки.

Небольшое большинство пациентов с ПРК — около 2%, преимущественно в возрасте седьмого десятилетия жизни — имеют нефункционирующий ПРК, что означает нормальный уровень кальция и паратиреоидного гормона (ПТГ). В этих случаях диагноз ставится только после того, как хирург удаляет опухоль на шее, обнаруженную случайно при визуализации или из-за симптомов компрессии.

Клиническая картина: как врачи подозревают карциному паращитовидной железы

Отличить карциному паращитовидной железы от гораздо более распространенной доброкачественной аденомы паращитовидной железы действительно сложно до операции. Типичная клиническая картина ПРК включает симптомы, связанные с умеренной или тяжелой гиперкальциемией:

• Тошнота, рвота, обезвоживание и запоры
• Признаки повреждения органов-мишеней — нефрокальциноз (отложение кальция в почках), камни в почках и нарушение функции почек у до 80% пациентов
• Проявления очень высокого уровня ПТГ: кистозный фиброзный остеит (заболевание костей с образованием кист), субпериостальное рассасывание кости, «солево-перечный» вид на рентгенограммах черепа и потеря костной массы до 90%

При физикальном осмотре врач может прощупать опухоль на шее, или у пациента может наблюдаться парез гортанного нерва (охриплость или изменение голоса). Отдаленные метастазы — чаще всего в легкие, кости, печень и шейные лимфатические узлы — возникают на поздних стадиях заболевания и являются причиной неукротимой гиперкальциемии, которая в конечном итоге становится угрожающей для жизни.

Несколько клинических и лабораторных признаков должны вызывать подозрение на ПРК, включая:

• Мужской пол
• Прощупываемая опухоль на шее и/или парез гортанного нерва
• Умеренная или тяжелая гиперкальциемия — уровень кальция в сыворотке, как правило, выше 14 мг/дл и/или ионизированного кальция выше 1,77 ммоль/л
• Очень высокий уровень ПТГ — более чем в 3–10 раз превышающий верхнюю границу нормы

Ультразвуковые признаки, указывающие на ПРК, включают:

• Размер паращитовидной железы более 3 см
• Гетерогенная кистозная структура
• Неровные контуры и кальцификаты
• Признаки инфильтрации и подозрительное кровоснабжение
• Выраженная адгезия к (или инфильтрация) прилежащих структур при хирургическом исследовании

В одном ретроспективном ультразвуковом исследовании 69 случаев ФГПЖ (8 ПРК и 61 доброкачественное поражение паращитовидных желез размером более 15 мм) было обнаружено, что локальная инфильтрация и кальцификация каждая имела 100% положительную прогностическую ценность для ПРК — то есть при наличии любого из этих признаков поражение всегда было злокачественным. В более недавнем аналогичном исследовании было установлено, что размер опухоли более 2,05 см и инфильтрация опухоли являются независимыми маркерами ПРК.

В остальных случаях традиционная визуализация паращитовидных желез имеет ограниченную ценность для предоперационной диагностики ПРК, за исключением случаев наличия явных признаков местного инвазивного роста или метастазов. Например, сцинтиграфия с 99mTc-сестамиви не очень информативна, хотя ПРК действительно имеет тенденцию дольше удерживать радиофармпрепарат по сравнению с доброкачественными поражениями. Когда врачи сильно подозревают ПРК, они могут использовать четырехмерную компьютерную томографию (4DCT) или магнитно-резонансную томографию (МРТ) с контрастированием гадолинием для выявления инвазии в окружающие структуры.

В ретроспективном исследовании 20 пациентов с ПРК было обнаружено, что чувствительность любого отдельного метода визуализации — ультразвукового исследования шеи, 4DCT или SPECT-КТ с 99mTc-сестамиви — составляла примерно 80%. Комбинирование всех трех методов повысило чувствительность до 95% и выше.

ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ полезна для стадирования, мониторинга ответа на лечение и выявления рецидивов при многих видах рака, но опубликованный опыт применения при ПРК ограничен. Одно важное предупреждение: коричневые опухоли (костные поражения, вызванные тяжелым гиперпаратиреозом) обладают высокой метаболической активностью и ярко визуализируются на 18F-ФДГ-ПЭТ/КТ. Их можно легко ошибочно диагностировать как костные метастазы, поэтому врачи должны тщательно интерпретировать результаты этих исследований.

В последние годы ПЭТ/КТ с 18F-холином стала все более полезным инструментом для выявления гиперактивных паращитовидных желез. Опыт применения при ПРК пока ограничен клиническими случаями, но он успешно выявил рецидивирующее заболевание в нескольких опубликованных случаях.

Наконец, авторы настоятельно рекомендуют избегать предоперационной тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) подозрительного поражения паращитовидной железы. ТАБ не может надежно различить доброкачественную и злокачественную опухоль, и — что самое важное — она может вызвать разрыв опухоли и сеяние, то есть раковые клетки могут распространяться по ходу иглы и загрязнять окружающие ткани.

Периоперационное ведение: подготовка пациентов с опасным уровнем кальция к операции

Пациентам со легкой гиперкальциемией — уровень кальция в сыворотке ниже 12 мг/дл — не требуется специфическое предоперационное лечение. Ситуация иная у пациентов с тяжелой гиперкальциемией, которая часто сопровождается анорексией, тошнотой, рвотой и нефрогенным сахарным диабетом (состояние, при котором высокий уровень кальция препятствует способности почек концентрировать мочу, что приводит к сильному обезвоживанию и снижению функции почек).

Первая цель — восполнение дефицита объема жидкости. Врачи обычно начинают с внутривенного введения физиологического раствора, возможно, в комбинации с подкожным кальцитонином (гормоном, который быстро снижает уровень кальция). Скорость введения жидкости зависит от тяжести гиперкальциемии. Петлевые диуретики (такие как фуросемид) могут быть добавлены пациентам с риском перегрузки жидкостью после восстановления их объема циркулирующей крови.

Эти меры — внутривенные жидкости с диуретиками или без них — обычно снижают уровень кальция в сыворотке на 1–2 мг/дл в течение нескольких часов. Однако этот эффект носит временный характер, если не начато применение более сильных препаратов. Мощные внутривенные бисфосфонаты (памидронат или золедроновая кислота) или денозумаб (моноклональное антитело, блокирующее разрушение кости) используются для получения более устойчивого снижения уровня кальция.

Анестезиологи также должны быть осведомлены о осложнениях умеренной и тяжелой гиперкальциемии во время операции. Высокий уровень кальция может влиять на систему свертывания крови, провоцировать сердечные аритмии и мешать действию недеполяризующих миорелаксантов (препаратов, используемых для временного паралича мышц во время анестезии).

Хирургический подход: почему первая операция имеет наибольшее значение

Полное хирургическое удаление опухоли при первичной операции дает наилучшие шансы на излечение. Золотым стандартом процедуры является блоковое иссечение — удаление опухоли одним блоком вместе с одноименной долей щитовидной железы (щитовидной железы на той же стороне), прилежащими вовлеченными структурами и четкими краями резекции, без разбрасывания опухолевых клеток.

Во время операции определенные находки могут предупредить опытного эндокринного хирурга о раке:

• Плотное серо-белое образование (в отличие от мягкой красно-коричневой текстуры доброкачественной аденомы)
• Толстая фиброзная капсула и плотные спайки с окружающими структурами

Принципы, определяющие хирургическое решение:

1. Резекция en bloc снижает риск рецидива и метастазирования. Этот подход, как правило, имеет более высокую эффективность, хотя некоторые исследования не показали явного преимущества в выживаемости или снижении частоты рецидивов при более широких резекциях.
2. Нижний гортанный нерв (нерв, контролирующий голосовые связки) следует сохранять, если опухоль не проросла вокруг него полностью.
3. Метастазы в лимфатические узлы обнаруживаются у 19% пациентов с ПРК и чаще встречаются при размере опухоли более 3 см. Удаление видимых пораженных лимфоузлов оправдано, однако недостаточно данных для рекомендации рутинного профилактического удаления всех окружающих лимфатических узлов.

Если у пациента уже была выполнена более ограниченная первая операция, а патологическое заключение позже выявило паращитовидный рак, возникает вопрос о необходимости повторного вмешательства. При наличии обширного сосудистого и капсулярного инвазивного роста и/или персистирующей гиперкальциемии после операции дальнейшее хирургическое лечение следует провести как можно скорее. Если уровень кальция и ПТГ нормализовался после первичной операции, решение принимается индивидуально. Тест иммуногистохимия на парафибрин (окрашивание ткани опухоли для выявления присутствия белка парафибрин) может помочь в принятии этого решения:

• Если окрашивание на парафибрин отрицательное (белок отсутствует), это указывает на более агрессивную опухоль, и следует рассмотреть возможность ревизионной операции с резекцией en bloc.
• Если окрашивание на парафибрин положительное (белок присутствует), дальнейшее хирургическое вмешательство может быть избегнуто — хотя авторы отмечают, что необходимы долгосрочные исследования для подтверждения безопасности такого более консервативного подхода.

Существует также специфический вопрос о ведении членов семьи пациента с ПРК и зародышевой мутацией CDC73. Текущая рекомендация экспертов не выполнять профилактическую паращитовидную паратиреоидэктомию (удаление желез до развития заболевания) у здоровых носителей гена. Вместо этого рекомендуется следующий подход:

1. Выполнить двустороннюю диссекцию шеи для выявления всех четырех паращитовидных желез.
2. Удалить только железы, имеющие макроскопически видимые аномалии.
3. Регулярно мониторить носителей гена на развитие паращитовидных, почечных, челюстных и маточных патологий.

Патологическая диагностика: как лаборатория подтверждает рак

Окончательный диагноз паращитовидного рака требует наличия хотя бы одного из следующих достоверных признаков злокачественности, установленных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

• Бесспорное неопластическое инфицирование прилегающих тканей
• Лимфоваскулярная инвазия (раковые клетки внутри лимфатических или кровеносных сосудов, прикрепленные к стенке сосуда, обычно со смежными тромбами)
• Периневральная инвазия (раковые клетки вокруг нервов или в них)

Другие находки — строгое прилегание к окружающим структурам, выраженный фиброз с коллагеновыми септами или повышенная митотическая активность — также могут встречаться при ПРК, но они не специфичны для злокачественности. Они могут появляться и в доброкачественных образованиях, а также в атипичных паращитовидных опухолях (образованиях с настораживающими признаками, но без достоверных признаков инвазии), которые классификация ВОЗ 2022 года теперь называет «атипичными паращитовидными опухолями».

Фокусы коагуляционного некроза (участки погибшей опухолевой ткани) чаще встречаются в опухолях высокой степени злокачественности, однако один лишь некроз не считается маркером злокачественности в паращитовидной патологии. Его необходимо отличать от доброкачественных причин гибели тканей, таких как спонтанный инфаркт (потеря кровоснабжения) или изменения после тонкоигольной аспирационной биопсии.

Большинство ПРК демонстрируют солидный или трабекулярный паттерны роста, хотя иногда встречаются фолликулярный, веретенообразноклеточный и даже карциносаркоматозный паттерны. Ядерная атипия — увеличенные, гиперхроматичные (сильно окрашенные) или имеющие причудливый вид ядра — также может наблюдаться при доброкачественных аденомах и сама по себе не является диагностическим признаком рака.

Патоморфологи используют такие признаки, как клеточный плеоморфизм (клетки сильно различаются друг от друга), некроз и митотическая активность, чтобы классифицировать ПРК как низкоградусную или высокоградусную:

• Высокоградусная ПРК обычно характеризуется плеоморфными ядрами, выраженными ядрышками, коагуляционным некрозом, атипичными митозами и/или повышенным пролиферативным индексом.
• Умеренное увеличение ядер без некроза или повышенной митотической активности недостаточно для постановки диагноза ПРК.

Индекс Ki-67 (мера скорости деления клеток) является полезным тестом. Индекс Ki-67 выше 5% обычно выявляется при паращитовидном раке, тогда как более низкие значения характерны как для аденом, так и для атипичных опухолей паращитовидной железы. Из-за этого перекрытия классификация ВОЗ 2022 года настоятельно рекомендует рутинное использование окраски на Ki-67 в патологии паращитовидной железы.

ВОЗ также подчеркивает важность использования иммуногистохимического исследования на парафибромин. Этот тест дешевле секвенирования генов и помогает предсказать мутации CDC73. При полном отсутствии окрашивания парафибромина в ядре опухоль классифицируется как «дефицитная по парафибрмину».

Для стандартизации отчетности и улучшения ухода за пациентами Международное сотрудничество по раковой диагностике (ICCR) предложило унифицированный патоморфологический отчет. Основные элементы включают вес, размер паращитовидной железы и степень злокачественности опухоли — включая наличие некроза, количество митозов и наличие периневрального или лимфоваскулярного инвазивного роста. ICCR также рекомендует проводить окраску на Ki-67 и парафибромин во всех случаях.

Наконец, восьмое издание классификации TNM Американского совместного комитета по раку (AJCC) классифицирует ПРК на основе локального распространения (насколько глубоко опухоль проросла в окружающие ткани) и наличия отдаленных метастазов.

Тестирование на зародышевые мутации: Генетика паращитовидного рака

Поскольку до 30% случаев, которые кажутся спорадическими ПРК, на самом деле связаны с унаследованными зародышевыми мутациями CDC73, авторы рекомендуют, чтобы всем лицам, у которых диагностирована ПРК, предлагалось генетическое тестирование на зародышевые мутации, по возможности.

Большинство мутаций CDC73 представляют собой точечные мутации или небольшие вставки/делеции, распределенные по всему гену; крупные делеции или вставки редки.

Почему это важно для пациентов?

• Пациентам с подтвержденной зародышевой мутацией CDC73 следует проводить тщательное наблюдение после операции для раннего выявления локального рецидива, новых отдаленных метастазов и возможного развития заболевания в других паращитовидных железах.
• Также рекомендуется регулярное наблюдение за другими состояниями, связанными с HPT-JT, включая поражения почек, опухоли челюсти и матки.
• Рекомендуется генетическое тестирование родственников первой степени родства (родителей, братьев, сестер, детей). Родственники, несущие мутацию, должны находиться под наблюдением для раннего выявления заболевания, тогда как тем, у кого тест отрицательный, можно дать успокоительные сведения и избежать ненужного медицинского наблюдения.

Для пациентов с персистирующим или рецидивирующим заболеванием, которое невозможно удалить хирургически, и у которых тест на мутации CDC73 отрицательный, авторы предлагают рассмотреть секвенирование нового поколения опухоли. Этот подход направлен на выявление мутаций в других генах, которые могут быть мишенями для новых специфических терапий.

Ключевые красные флаги: Факторы, повышающие подозрение на паращитовидный рак

Для эндокринологов и эндокринных хирургов определенные находки у пациента с первичным гиперпаратиреозом должны немедленно вызывать подозрение на паращитовидный рак. К ним относятся:

• Пациент — мужчина (поскольку доброкачественный ПГТ гораздо чаще встречается у женщин).
• Пациент относительно молод (до 50 лет).
• Уровень кальция в сыворотке очень высокий (выше 14 мг/дл).
• Уровень ПТГ чрезвычайно повышен (более чем в 3–10 раз выше верхней границы нормы).
• У пациента были камни в почках, кальцификация почек или нарушение функции почек.
• У пациента имеется выраженное заболевание костей, включая бурые опухоли или тяжелую потерю костной массы.
• Наблюдается пальпируемая опухоль в области шеи или паралич голосовой связки.
• УЗИ показывает крупную опухоль (более 2–3 см) с неровными контурами, кальцификатами или признаками инвазии в окружающие ткани.
• Во время операции поражение оказывается плотным, серым и плотно спаянным с щитовидной железой и другими структурами шеи.

Ограничения: что медицинское сообщество все еще не знает

Важно, чтобы пациенты понимали: карцинома паращитовидных желез во многих аспектах остается плохо изученным заболеванием.

Во-первых, надежного предоперационного теста не существует. Ни один маркер крови, данные визуализации или результат биопсии не могут достоверно диагностировать карциному паращитовидных желез до операции в большинстве случаев. Диагноз часто становится ясным только после того, как патолог осмотрит удаленную ткань и обнаружит признаки definitive инвазии.

Во-вторых, многие проявления заболевания перекрываются с доброкачественными состояниями. Атипичные опухоли паращитовидных желез могут выглядеть схоже под микроскопом, и даже опытные патоморфологи могут испытывать трудности с их классификацией. Индекс Ki-67 помогает в дифференциальной диагностике, однако существует перекрытие между доброкачественными и злокачественными опухолями.

В-третьих, генетическая картина неполная. Хотя мутации в гене CDC73 объясняют большинство случаев, мутации в других генах только начинают изучаться. Долгосрочное поведение опухолей с различными генетическими профилями все еще исследуется.

В-четвертых, лечение рецидивирующего заболевания ограничено. Хирургия является основным методом лечения, и часто требуются повторные операции, однако когда заболевание становится неоперабельным, медикаментозная терапия в основном направлена на контроль гиперкальциемии — опасных высоких уровней кальция — а не на излечение самого рака. Таргетная терапия показала обнадеживающие результаты лишь в единичных описанных случаях.

В-пятых, польза от более обширной хирургии обсуждается. Хотя обычно рекомендуется эн-блок резекция, некоторые исследования не выявили четкого преимущества в выживаемости по сравнению с более ограниченной резекцией. Это отражает редкость заболевания и сложность проведения крупных клинических испытаний.

Рекомендации: что должны делать пациенты

На основе этого обзора вот что следует иметь в виду пациентам и их семьям:

1. Обратитесь к опытной хирургической команде. Карцинома паращитовидных желез настолько редка, что результаты лечения значительно лучше, когда первичная операция выполняется хирургом, имеющим опыт работы с заболеваниями паращитовидных желез. Первая операция дает наилучшие шансы на излечение.
2. Спросите о генетическом тестировании. Если вам поставлен диагноз карциномы паращитовидных желез, обсудите с врачом проведение тестирования на зародышевые мутации в гене CDC73. Результаты могут определить дальнейшее наблюдение, скрининг вашей семьи и даже решения по лечению.
3. Строго соблюдайте график последующего наблюдения. Даже после успешной операции частота рецидивов составляет от 40% до 60%. Регулярный мониторинг уровня кальция в сыворотке и ПТГ, а также визуализация шеи при необходимости позволяют выявить рецидивы на ранней стадии, когда хирургическое лечение все еще возможно.
4. Защищайте свои почки и кости. Высокий уровень кальция и ПТГ наносит серьезный ущерб этим органам. Активное лечение гиперкальциемии, поддержание достаточного уровня гидратации и мониторинг функции почек и плотности костной ткани являются неотъемлемыми частями долгосрочного ухода.
5. Вовлекайте членов семьи в процесс генетического консультирования. При выявлении мутации в гене CDC73 первым родственникам первой степени (родителям, братьям, сестрам, детям) следует предложить тестирование. Носителям мутации необходим мониторинг; тем, у кого мутация не обнаружена, можно дать успокоительные разъяснения.
6. Будьте осторожны с биопсией. Тонкоигольная аспирационная биопсия подозрительной паращитовидной массы не рекомендуется, поскольку она не позволяет надежно отличить доброкачественное заболевание от злокачественного и может способствовать распространению раковых клеток.
7. Рассмотрите возможность привлечения мультидисциплинарной команды. В связи с редкостью заболевания карциному паращитовидных желез следует лечить в центре, где эндокринологи, хирурги-эндокринологи, патоморфологи и генетики работают совместно.

История 50-летнего пациента, описанная в данном обзоре, иллюстрирует как трудности, так и возможности лечения. Несмотря на рецидив после первой операции, он смог перенести несколько последующих вмешательств в течение более чем десятилетия; при этом уровень сывороточного кальция тщательно контролировался с ноября 2010 года по март 2022 года. Каждый раз при возвращении болезни визуализационные методы — включая КТ, ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ и ПЭТ/КТ с 18F-холином — помогали локализовать очаги, а хирургическое удаление способствовало возвращению уровня кальция к нормальным значениям.

Карцинома паращитовидных желез — серьезное и сложное заболевание, но оно поддается контролю при наличии правильной команды, своевременного вмешательства и внимательного подхода к наблюдению. Знания являются частью лечения, и история этого пациента показывает, насколько продвинулась медицина в понимании и лечении этой редкой опухоли.

Часто задаваемые вопросы

Что такое карцинома паращитовидных желез?

Карцинома паращитовидных желез — крайне редкая опухоль паращитовидных желез, регулирующих уровень кальция в крови. На ее долю приходится менее 1% случаев первичного гиперпаратиреоза. Она обычно вызывает тяжелую гиперкальциемию, приводящую к образованию камней в почках, повреждению почек и заболеваниям костей. Диагноз часто сложно поставить до операции.

Какие симптомы должны насторожить в отношении карциномы паращитовидных желез?

Красные флаги включают тяжелую гиперкальциемию (уровень кальция выше 14 мг/дл), экстремально высокие уровни ПТГ, камни в почках или нарушение функции почек, значительное поражение костей, пальпируемую опухоль в области шеи или паралич голосовой связки. Ультразвуковое исследование может показать опухоль размером более 2–3 см с неровными контурами, кальцификатами или признаками инвазии. Мужской пол и более молодой возраст также повышают настороженность.

Нужно ли мне проходить генетическое тестирование, если у меня диагностирована карцинома паращитовидных желез?

Да. До 30% случаев так называемой спорадической карциномы паращитовидных желез связаны с наследственными мутациями в гене CDC73. Авторы рекомендуют предлагать генетическое тестирование зародышевой линии всем пациентам с карциномой паращитовидных желез. Результаты определяют дальнейшее наблюдение, скрининг членов семьи и тактику лечения. Первым родственникам первой степени также следует предложить тестирование при выявлении мутации.

Безопасна ли биопсия при подозрении на рак паращитовидной железы?

Нет. Авторы настоятельно не рекомендуют проводить тонкоигольную аспирационную биопсию (ТАБ) подозрительных поражений паращитовидных желез. ТАБ не позволяет надежно отличить доброкачественные опухоли от злокачественных и может вызвать разрыв опухоли и ее севирование, приводя к распространению раковых клеток по ходу иглы. Диагноз обычно требует гистологического исследования удаленного хирургическим путем материала.

Какое наблюдение необходимо после операции по поводу карциномы паращитовидных желез?

Даже после успешной операции частота рецидивов составляет 40–60%. Регулярный контроль уровня сывороточного кальция и ПТГ, а также визуализационные исследования шеи при необходимости необходимы для раннего выявления рецидивов. Защищайте почки с помощью гидратации, контролируйте функцию почек и плотность костной ткани. Рекомендуется участие мультидисциплинарной команды.

Что такое синдром голодной кости после операции на паращитовидных железах?

Синдром голодной кости возникает, когда кости быстро поглощают кальций из крови после его истощения длительной гиперфункцией ПТГ. Это может вызвать опасное снижение уровня кальция в крови. Лечение требует приема препаратов кальция и кальцитриола (активной формы витамина D) в течение нескольких месяцев. У одного из пациентов такое лечение потребовалось в течение 8 месяцев для поддержания стабильного уровня кальция.

Когда пациенту с карциномой паращитовидных желез следует получить второе мнение по поводу диагноза или плана лечения?

Второе мнение особенно ценно, если первая операция не была выполнена в виде единого блока (en bloc resection), если патоморфологическое исследование выявило признаки высокого риска, такие как сосудистая инвазия, или если после операции сохраняется гиперкальциемия. Поскольку карцинома паращитовидных желез редка и часто диагностируется ошибочно, экспертная оценка вашей патологии и визуализационных исследований может подтвердить диагноз и определить необходимость ревизионной операции. Всем пациентам рекомендуется генетическое тестирование на мутации в гене CDC73, а результаты могут изменить тактику наблюдения и скрининга членов семьи. Второе мнение также поможет решить вопрос о целесообразности дополнительного хирургического вмешательства. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Источники информации

Эта статья, написанная доступным языком для пациентов, основана на рецензируемых научных исследованиях, опубликованных в журнале The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (JCEM) в 2024 году, том 109, страницы 256–268.

• Original title: “Approach to the Patient With Parathyroid Carcinoma”
• Authors: Filomena Cetani, Elena Pardi, Liborio Torregrossa, Simona Borsari, Laura Pierotti, Elisa Dinoi, and Claudio Marcocci
• Affiliations: Unit of Endocrinology, University Hospital of Pisa, Pisa, Italy; Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa; Department of Surgical, Medical, Molecular Pathology and Clinical Area, University of Pisa
• Publication details: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2024, Vol. 109, No. 1, pp. 256–268. DOI: 10.1210/clinem/dgad455
• Advance access publication: August 2, 2023

Эта статья для пациентов была подготовлена медицинским писателем с целью перевода оригинального научного издания на понятный язык для пациентов и лиц, осуществляющих уход. Она не заменяет профессиональные медицинские консультации, диагностику или лечение. При возникновении вопросов, касающихся вашего конкретного состояния здоровья, всегда обращайтесь к своему врачу или эндокринологу.