Понимание роли иммунной системы при папиллярном раке щитовидной железы: руководство пациента по микроокружению опухоли и новым возможностям лечения

Оглавление

• Ключевые моменты
• Понимание папиллярного рака щитовидной железы
• Микроокружение опухоли: скрытое поле битвы
• Естественные киллеры (NK-клетки): первые responders организма
• Т-лимфоциты: командиры и регуляторы
• Тучные клетки: сложные участники с двойной ролью
• Опухоле-ассоциированные макрофаги: помощники или вредители?
• Дендритные клетки: мост между компонентами иммунной системы
• Нейтрофилы: неожиданные участники в онкологии
• Иммунные контрольные точки: тормоза вашей иммунной системы
• Путь PD-1/PD-L1: основная мишень
• CTLA-4: еще одна критическая контрольная точка
• IDO1: метаболическое препятствие
• Мутация BRAF V600E: генетический драйвер
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения данного исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании 799 пациентов с папиллярным раком щитовидной железы более высокий уровень иммунных клеток был связан с более поздней стадией и большим количеством метастазов в лимфатических узлах.
• Более 10% пациентов с папиллярным раком щитовидной железы сталкиваются с рецидивом или метастазированием после операции.
• Мутация BRAF V600E связана с повышением уровня иммунных контрольных точек и более агрессивным поведением опухоли.
• Нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение, определяемое по стандартному анализу крови, связано с размером опухоли и риском рецидива.
• Блокирование иммунных контрольных точек, таких как PD-1/PD-L1 и CTLA-4, является перспективным подходом к лечению агрессивного рака щитовидной железы.

Понимание папиллярного рака щитовидной железы

Рак щитовидной железы является распространенным злокачественным новообразованием в эндокринной системе — сети желез, вырабатывающих гормоны. Он чаще встречается у женщин, чем у мужчин, и обычно диагностируется у людей в возрасте от 40 до 50 лет. Слово «щитовидная» относится к железе в форме бабочки, расположенной у основания шеи, которая регулирует обмен веществ.

Существует несколько типов рака щитовидной железы, классифицируемых по тому, как клетки выглядят под микроскопом и откуда они происходят. К ним относятся папиллярная, медуллярная и фолликулярная карциномы. Папиллярная карцинома щитовидной железы (ПКСЩЖ) является наиболее распространенным типом, на который приходится большинство случаев первичного рака щитовидной железы.

За последние несколько десятилетий количество людей, диагностированных с ПКСЩЖ, растет, и заболевание все чаще выявляется в более молодых возрастных группах. Стандартные методы лечения в настоящее время включают:

• Хирургическое удаление щитовидной железы (резекция)
• Лучевая терапия (радиотерапия)
• Химиотерапия
• Гормональная терапия для подавления тиреотропных гормонов (эндокринное ингибирование)

Однако у каждого из этих методов лечения есть ограничения, и их эффективность варьируется. Несмотря на то, что ПКСЩЖ обычно растет медленно, имеет низкую степень злокачественности и благоприятный прогноз, более 10% пациентов сталкиваются с рецидивом опухоли или метастазированием (распространением в другие части тела) после операции. Некоторые случаи протекают крайне агрессивно и могут прогрессировать в форму рака щитовидной железы, которую трудно лечить, — так называемый рефрактерный рак.

Ученые заметили, что иммунные клетки часто скапливаются рядом с первичной тканью ПКСЩЖ или внутри нее. Это наблюдение привело к растущим доказательствам того, что прогноз пациента может быть связан с окружающим воспалительным ответом — другими словами, сама иммунная система может влиять на поведение опухоли.

Микросреда опухоли: скрытное поле битвы

В 2002 году исследователь Данн предложил гипотезу иммунного редактирования, которая описывает взаимосвязь между опухолями и иммунной системой в трех фазах:

1. Элиминация (также называемая «сурвейленсом»): иммунная система обнаруживает и уничтожает опухолевые клетки до того, как они смогут стать диагностируемым раком.
2. Равновесие: опухолевые клетки изменяются таким образом, что становятся менее узнаваемыми (снижается иммуногенность), что позволяет им избегать обнаружения иммунным сурвейленсом организма.
3. Уход от ответа: опухолевые клетки находят способы уклоняться от иммунной системы или подавлять ее, что позволяет им расти и распространяться.

Опухолевые клетки могут «маскироваться», снижая экспрессию молекулы MHC I (главного комплекса гистосовместимости 1 класса) на своей поверхности. Это важное открытие, поскольку MHC I является «идентификационной меткой», которую иммунные клетки используют для распознавания и нацеливания на аномальные клетки. Когда опухолевые клетки снижают уровень своих молекул MHC I, они становятся невидимыми для иммунной атаки.

Одно исследование проанализировало влияние иммунного микроокружения на клинические исходы у пациентов с ПТЩ. Исследователи обнаружили, что иммунные клетки в щитовидной железе у пациентов с ПТЩ отличаются от таковых у здоровых людей. В частности:

• Соотношение B-лимфоцитов (иммунных клеток, вырабатывающих антитела)
• T-клеток (преимущественно CD8+ «киллерных» T-клеток)
• M1-макрофагов (провоспалительных иммунных клеток, борющихся с опухолями)

...все они были значительно снижены. Чем больше разница между уровнем этих иммунных клеток в щитовидной железе пациента и уровнем, обнаруженным в здоровой ткани щитовидной железы, тем выше вероятность прогрессирования ПТЩ и рецидива — и тем ниже показатель общей выживаемости пациента.

Микроокружение опухоли (TME) — это термин, используемый для описания всего, что окружает опухоль: иммунных клеток, структурных клеток (стромальных клеток) и кровеносных сосудов. Все эти компоненты взаимодействуют друг с другом и играют ключевую роль в том, как опухоль возникает и растет.

При большинстве видов рака высокое соотношение M2-к M1-макрофагам тесно связано с плохим клиническим прогнозом. При раке щитовидной железы опухоль-ассоциированные макрофаги (TAM) преимущественно относятся к типу M2, который фактически создает благоприятную среду для роста опухоли, ее выживания и формирования новых кровеносных сосудов (ангиогенеза). Исследования в различных типах опухолей — включая рак щитовидной железы — показывают, что высокая плотность TAM связана с неблагоприятными исходами.

В ПТЩ были выявлены несколько важных сигнальных молекул и путей:

• Путь IL-6/JAK2/STAT3 способствует пролиферации (умножению) и миграции клеток ПТЩ
• IL-34 способствует росту клеток ПТЩ
• Эпителиально-стромальный переход и путь сигнализации экстрацеллюлярно регулируемой киназы ингибирует апоптоз (программируемую клеточную гибель)
• Гиперэкспрессия IL-6 в микроокружении опухоли ПТЩ стимулирует рост опухоли
• Инфильтрация плазматических клеток (клеток, вырабатывающих антитела) в опухолевое окружение положительно коррелирует с лучшим прогнозом

Крупное исследование, проведенное Xie Z и коллегами, изучало иммунно-связанные клетки в микроокружении опухоли, уделяя особое внимание связи между ПТЩ и хроническим воспалением. Это исследование включало 799 пациентов с ПТЩ и 194 здоровых контрольных участника. Исследователи обнаружили, что по сравнению с нормальной тканью щитовидной железы ткань ПТЩ имела более сильный общий иммунный ответ с повышенным уровнем таких клеток, как регуляторные T-клетки (Tregs) и макрофаги типа M0 (макрофаги, которые еще не специализировались). Важно отметить, что чем более продвинутая стадия опухоли, тем больше доля и количество этих иммунных клеток выше нормы. Пациенты с более высоким уровнем иммунных клеток имели:

• Более поздние стадии заболевания
• Большие размеры опухоли
• Более частые метастазы в лимфатические узлы
• Более высокая частота мутаций BRAF (генетическое изменение, связанное с более агрессивным течением рака)

Это указывает на то, что изменения иммунного статуса в микроокружении опухоли тесно связаны с прогрессированием опухоли, и что различные иммунные клетки могут в разной степени способствовать или подавлять метастазирование и рецидив ПРЩЖ.

Естественные киллеры (NK-клетки): первые защитники организма

Естественные киллеры (NK-клетки) являются важной частью врожденной (встроенной) иммунной системы организма — быстрого защитного механизма, не требующего предварительного контакта с угрозой. NK-клетки несут различные рецепторные молекулы, которые помогают им различать «свое» и «чужое», позволяя избирательно уничтожать опасные клетки.

Обнаружение NK-клеток внутри опухолей часто связано с началом или прогрессированием рака на ранних и метастатических стадиях — как правило, их присутствие предсказывает более благоприятный прогноз.

При ПРЩЖ NK-клетки обнаруживаются в большем количестве в микроокружении опухоли по сравнению с нормальной тканью щитовидной железы, однако их уровень в периферической крови (крови, циркулирующей по всему организму) не повышен. Обилие NK-клеток в опухоли значительно отрицательно коррелирует с прогрессированием опухоли — то есть большее количество NK-клеток связано с менее агрессивным течением заболевания.

NK-клетки могут напрямую уничтожать раковые клетки и также отвечают за иммунный надзор (выявление и уничтожение аномальных клеток). Однако их эффективность ограничена в процессе противоопухолевого ответа, поскольку опухолевые клетки секретируют иммуносупрессивные факторы, которые:

• Снижают количество активирующих рецепторов на NK-клетках
• Повышают количество ингибирующих рецепторов на NK-клетках
• Затрудняют активацию NK-клеток

Кроме того, опухолевые клетки могут снижать экспрессию молекул MHC I, чтобы избежать обнаружения NK-клетками. Количество и функция NK-клеток в микроокружении опухоли обычно снижаются по мере прогрессирования опухоли, а сами NK-клетки могут становиться дисфункциональными из-за метаболических нарушений внутри опухоли. Эти ограничения необходимо учитывать при разработке подходов на основе NK-клеток для диагностики, стадирования и лечения ПРЩЖ.

Т-лимфоциты: командиры и регуляторы

Т-лимфоциты (T-клетки) являются ключевыми игроками клеточного иммунитета организма — раздела иммунной системы, который напрямую атакует инфицированные или аномальные клетки. Они классифицируются на три основные группы в зависимости от их функций:

• Т-хелперы (Th) — координируют иммунный ответ
• Цитотоксические T-клетки (CTL) — напрямую уничтожают опухолевые клетки
• Регуляторные T-клетки (Treg) — подавляют или ослабляют иммунные ответы

T-клетки развиваются из лимфоидных клеток-предшественников в тимусе (орган, расположенный в грудной клетке). Все T-хелперы экспрессируют поверхностный маркер CD4. Наивные CD4+ T-клетки (известные как клетки Th0) могут дифференцироваться в различные подтипы:

• Клетки Th1 усиливают и амплифицируют клеточный иммунный ответ путем секреции сигнальных молекул, таких как интерлейкин-2 (IL-2) и интерферон-гамма (IFN-gamma), и активируют другие иммунные клетки для борьбы с опухолью.
• Клетки Th2 подавляют противоопухолевые эффекты клеточного иммунитета путем секреции IL-4 и подавления активации NK-клеток.

Соотношение Th1- и Th2-клеток служит полезным индикатором того, насколько активно иммунная система борется с опухолью. Кроме того, уровень Th17-клеток в ткани ПРЩЖ выше, чем в здоровой ткани щитовидной железы, — и эта разница также заметна в периферической крови пациентов. Более высокое количество Th17-клеток в крови, как правило, предсказывает больший объем опухоли.

Цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) — это «киллерные» клетки. Их основная задача — распознавать специфические пептид-MHC I комплексы на аномальных клетках, а затем уничтожать их. Наличие CTL является важным маркером для оценки прогноза опухоли. У пациентов с ПРЩЖ:

• Более высокая экспрессия CD8+ CTL связана с более низкими стадиями опухоли и более высокими показателями выживаемости
• Снижение количества CD8+ Т-клеток ослабляет способность иммунной системы устранять опухолевые клетки, делая опухоли более агрессивными

В исследовании Modi J и коллег пациенты с ПРЩЖ, у которых наблюдалась инфильтрация CD8+ Т-клетками, имели более медленное прогрессирование опухоли, снижение роста опухоли и меньшее количество рецидивов.

Регуляторные Т-клетки (Tregs), обычно идентифицируемые как CD4+CD25+Foxp3+ Т-клетки, являются «тормозами» иммунной системы. Они ослабляют иммунные реакции посредством прямого контакта с клетками и секреции цитокинов. Высокий уровень Tregs в ткани рака обычно указывает на неблагоприятный прогноз. Tregs обнаруживаются в большом количестве в местах расположения опухоли и в крови пациентов с раком, и их супрессивное влияние на иммунную функцию сильнее у пациентов с раком, чем у здоровых людей.

У пациентов с ПРЩЖ уровни Tregs в периферической крови значительно повышены по сравнению с людьми, имеющими нормальную ткань щитовидной железы или аденомы щитовидной железы (доброкачественные опухоли). Tregs ослабляют иммунный ответ организма на опухоли посредством нескольких механизмов:

• Влияние на секрецию цитокинов
• Усиление cAMP (клеточного сигнального молекулы)-опосредованного иммуносупрессивного действия через аденозин и простагландины
• Регуляция передачи сигнала посредством связывания рецептора с лигандом
• Опосредование иммуносупрессии через экзосомный путь (крошечные пакеты молекул, выделяемые клетками)

В исследовании French JD и коллег использовался иммуногистохимический анализ (метод, использующий антитела для обнаружения специфических белков в образцах ткани) для подсчета лимфоцитов в микроокружении опухоли тканей ПРЩЖ. Ключевые выводы включали:

• Т-клетки в ткани ПРЩЖ были преимущественно CD4+ Т-клетками
• Количество Foxp3+ регуляторных Т-клеток было связано с лимфогенным метастазированием (коэффициент корреляции r = 0,858; P = 0,002 — сильная статистически значимая связь)
• Соотношение CD8 к Treg было сильно отрицательно связано с размером опухоли — это означает, что при большем количестве киллерных Т-клеток относительно регуляторных Т-клеток опухоли были меньше

В будущем частота Treg-клеток в микроокружении опухоли, вероятно, станет важным фактором для прогнозирования, диагностики и оценки прогноза ПРЩЖ. Кроме того, супрессивное влияние Tregs следует учитывать при разработке иммунизотерапии для ПРЩЖ. Лучшее понимание сложных взаимодействий между различными типами иммунных клеток в опухолевом окружении необходимо для разработки более эффективных диагностических и терапевтических стратегий для ПРЩЖ и других видов рака.

Тучные клетки: сложные игроки с двойной ролью

Тучные клетки — это иммунные клетки, обнаруживаемые в тканях по всему телу. Их роль в микроокружении опухоли сложна — они могут оказывать как проопухолевое (помогающее росту рака), так и противоопухолевое (борющееся с раком) воздействие.

Их проопухолевые эффекты включают:

• Секрецию факторов роста эндотелия сосудов (VEGF) для стимуляции образования новых кровеносных сосудов, питающих опухоль
• Высвобождение матриксных металлопротеиназ (ММП), которые способствуют распространению рака за счет разрушения окружающей ткани
• Высвобождение регуляторных молекул, которые поддерживают иммунную толерантность (заставляя иммунную систему принимать опухоль)

Их противоопухолевое действие включает прямое торможение роста опухоли, стимуляцию иммунитета и снижение подвижности клеток (способности клеток перемещаться и распространяться).

Хотя тучные клетки в большинстве случаев выступают в роли промоторов рака, их точная роль зависит от стадии опухоли и ее локализации внутри опухолевой ткани. Ограниченные исследования были посвящены связи между тучными клетками и ПТК. Одно исследование показало, что накопление тучных клеток присутствовало в 95% образцов ПТК, а плотность этих клеток положительно коррелировала с агрессивностью рака. Другие исследования продемонстрировали, что продукты распада тучных клеток — такие как гистамин и хемокины (сигнальные молекулы, привлекающие иммунные клетки) — ускоряли прогрессирование ПТК и отдаленный метастазирование в лабораторных условиях. Важно отметить, что при применении ингибиторов тучных клеток этот эффект обращался вспять, что указывает на потенциально новую терапевтическую стратегию лечения ПТК.

Опухолеассоциированные макрофаги: помощники или вредители?

Опухолеассоциированные макрофаги (ОАМ) являются наиболее многочисленным типом иммунных клеток в микроокружении опухоли. Макрофаги — это «большие пожиратели», которые поглощают и уничтожают аномальные клетки. Они могут дифференцироваться в два разных подтипа с противоположными эффектами:

• Макрофаги M1 — борются с опухолями, вырабатывая цитокины, такие как IL-1, которые подавляют рост опухоли и формирование новых кровеносных сосудов
• Макрофаги M2 — способствуют развитию опухоли, генерируя IL-13, IL-10 и другие факторы, которые усиливают инвазивные способности опухолевых клеток

Внутри опухолевого микроокружения раковые клетки выделяют сигнальные факторы (переносимые экзосомами — крошечными мембранными пузырьками), которые заставляют моноцитарные макрофаги (незрелые клетки) превращаться в подтип M2. Это создает дисбаланс между популяциями M1 и M2, что в конечном итоге способствует прогрессированию рака.

При ПТК повышенный уровень ОАМ тесно связан с поведением опухоли. Исследования показали:

• Степень инфильтрации макрофагами в ПТК значительно выше, чем в доброкачественных (не раковых) опухолях
• Степень инфильтрации положительно коррелирует с лимфогенным метастазированием

Точный механизм этого явления до конца не изучен, но он может включать помощь ОАМ в распространении клеток ПТК через сигнальную молекулу CXCL8 и ее взаимодействие с рецепторами CXCR1/2 на опухолевых клетках. Понимание функциональных различий между подтипами ОАМ M1 и M2 в щитовидной железе может открыть путь к новым подходам в лечении опухолей щитовидной железы.

Дендритные клетки: мост между системами иммунитета

Дендритные клетки (ДК) являются наиболее специализированными антиген-презентирующими клетками (АПК) в иммунной системе. Их задача — захватывать фрагменты чужеродного или аномального материала (антигенов), обрабатывать их и представлять T-клеткам — по сути, показывая «розыскной плакат», который запускает адаптивный иммунный ответ. Они служат мостом, соединяющим врожденный (быстрый, неспецифический) и адаптивный (медленный, целевой) иммунитет.

В норме дендритные клетки практически отсутствуют в ткани щитовидной железы. Однако их количество увеличивается в ткани папиллярного рака щитовидной железы у человека. Незрелые дендритные клетки обладают сильными способностями к обработке антигенов, но менее эффективны в стимуляции иммунного ответа — и они могут даже ослаблять иммунный ответ, секретируя ингибирующие цитокины, включая IL-10 и TGF-b.

Дендритные клетки и регуляторные T-клетки взаимодействуют в опухолевом микроокружении. В тканях ПТК регуляторные T-клетки (Tregs) могут:

• Ингибировать функцию дендритных клеток
• Подавлять экспрессию ко-стимулирующих молекул («второй сигнал», необходимый для активации T-клеток)
• Блокировать активацию CD8+ Т-клеток

Дендритные клетки могут восстанавливать свою функцию при блокировании путей PD-1, а также при прерывании секреции IL-10 и выработки молочной кислоты. Таким образом, нарушение взаимодействия между Treg-клетками и дендритными клетками при ПРЩЖ может открыть новые возможности для иммуотерапии.

Нейтрофилы: неожиданные участники рака

Нейтрофилы — это белые кровяные тельца, которые классически известны своей ролью в острой фазе воспаления — они обычно первыми прибывают в место инфекции. Однако недавно они стали новым объектом интереса в исследованиях рака.

Накопленные данные свидетельствуют о том, что нейтрофилы могут оказывать как противоопухолевое, так и проопухолевое воздействие в микроокружении опухоли. При ПРЩЖ они играют двойную роль:

• Проопухолевые эффекты: Нейтрофилы способствуют генетической нестабильности, пролиферации (быстрому делению клеток), инвазии и сосудистому ремоделированию (изменениям кровеносных сосудов) в раковых клетках путем высвобождения фермента нейтрофильной эластазы.
• Противоопухолевые эффекты: Нейтрофилы также могут «уничтожать» опухолевые клетки посредством процесса, называемого антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC), при котором антитела покрывают опухолевые клетки, а нейтрофилы их уничтожают.

Исследование Марии и коллег показало, что ткань ПРЩЖ продлевает выживаемость человеческих нейтрофилов и усиливает их активность и генерацию активных форм кислорода (АФК) — это указывает на то, что нейтрофилы могут приобретать цитотоксический (клеткоубийственный) противоопухолевый фенотип под влиянием опухолевого микроокружения щитовидной железы.

Примечательно, что по мере прогрессирования опухоли популяция нейтрофилов увеличивается, а их поведение меняется. При раке на продвинутых стадиях можно выделить несколько подгрупп циркулирующих нейтрофилов с разным уровнем зрелости и иммунными свойствами, каждая из которых играет уникальную роль в противоопухолевом иммунитете.

В тканях ПРЩЖ опухолевые клетки привлекают нейтрофилы путем высвобождения CXCL8/IL-8 и уменьшают гибель нейтрофилов (апоптоз) за счет секреции гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF).

Простое измерение в общем анализе крови — нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (NLR) — связано с развитием и прогрессированием опухоли. Более высокий NLR ассоциируется с большим объемом опухоли и повышенным риском рецидива у пациентов с раком щитовидной железы. Это легкодоступный маркер, который может помочь врачам оценить риск.

Иммунные контрольные точки: тормоза вашей иммунной системы

Активация лимфоцитов (процесс включения иммунных клеток) зависит от специфического распознавания антигенов антигенными рецепторами на поверхности клетки. Сила, продолжительность и характер сигнала активации регулируются молекулами на поверхности клеток. Иммунные контрольные точки действуют как регуляторные компоненты, контролирующие, когда и насколько интенсивно происходят иммунные ответы. Их нормальная функция заключается в поддержании толерантности к собственным тканям (предотвращении атаки иммунной системы на собственный организм) и предотвращении чрезмерной иммунной активности.

Однако в опухолевом микроокружении эти регуляторы могут быть перехвачены для подавления иммунных ответов — из-за чего организм не может эффективно атаковать рак, что способствует уклонению от иммунного ответа. К распространенным иммунным контрольным точкам при ПРЩЖ относятся:

• PD-1 (белок программируемой клеточной гибели 1)
• PD-L1 (лиганд программируемой клеточной гибели 1)
• CTLA-4 (цитотоксический антиген Т-лимфоцитов 4)
• IDO (индоламин 2,3-диоксигеназа)

Недавнее исследование выявило нечто удивительное: несколько ключевых иммунных контрольных точек, включая LAG3, PD-1 и IDO1, на самом деле подавлены при ранней ПРЩЖ по сравнению с нормальной тканью щитовидной железы. Это может быть способом организма предотвратить повреждение здоровой ткани щитовидной железы иммунными клетками. Однако на патологической (болезненной) стадии — особенно при вовлечении лимфатических узлов (продвинутая стадия N) — большинство этих иммунных контрольных точек становятся гиперэкспрессированными (повышенно активными). Аналогичным образом, мутация BRAF V600E ассоциируется с повышенным уровнем большинства контрольных точек, что делает опухоль еще более эффективной в уклонении от иммунного ответа.

Путь PD-1/PD-L1: основная мишень

Путь PD-1/PD-L1 emerged как важный супрессорный регулятор при раке. Когда PD-L1 гиперэкспрессируется (производится в избытке) на опухолевых клетках, это подрывает способность иммунной системы контролировать опухоль. Поскольку PD-L1 распределен по-разному среди различных клеток и тканей, PD-1 выполняет свою роль на разных этапах активации Т-клеток, фактически действуя как «диммер» (регулятор интенсивности) для иммунных ответов.

Вот как это работает простыми словами:

1. T-клетки распознают опухолевые клетки, presenting антигены (аномальные белки).
2. Когда T-клетки сталкиваются с опухолевыми клетками, экспрессирующими PD-L1, опухолевые клетки могут вызывать программируемую гибель T-клеток.
3. Опухолевые клетки также вырабатывают цитокины, такие как IL-10, которые помогают им избегать уничтожения цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL).
4. Связывание PD-1 с его лигандами рекрутирует молекулу под названием SHP-2 (тирозинфосфатаза), которая деактивирует ключевые сигнальные молекулы на поверхности лимфоцитов — например, деактивирует Zap70 в Т-лимфоцитах (подавляя сигнализацию через Т-клеточный рецептор) или деактивирует Syk в В-лимфоцитах (подавляя сигнализацию через В-клеточный рецептор).

PD-1 также способствует превращению наивных T-клеток в индуцированные регуляторные T-клетки (iTregs) посредством трех механизмов:

1. Усиление экспрессии Foxp3 за счет ингибирования активации Akt (Foxp3 является главным регулятором регуляторных T-клеток)
2. Усиление Smad3-опосредованной сигнализации за счет ингибирования циклинзависимой киназы 2 (Cdk2), что способствует транскрипции Foxp3
3. Метаболическая перестройка: PD-1 ингибирует метаболизм глюкозы и способствует окислению жирных кислот, активируя метаболические программы, поддерживающие генерацию Treg-клеток, одновременно блокируя превращение Th0-клеток в Th1 или Th17-клетки

Учитывая эти мощные эффекты, таргетинг PD-1 и его нижестоящих сигнальных путей является эффективным способом усиления иммунитета при раке. Путь PD-1 является одним из основных факторов иммунного ускользания. Препараты, блокирующие PD-1 (так называемые ингибиторы контрольных точек), показали значительный потенциал в иммуноонкотерапии и уже широко используются в клинической практике для диагностики и лечения различных заболеваний. Эти препараты демонстрируют высокую клиническую ценность при распространенных формах рака, и исследователи полагают, что они также могут помочь контролировать другие иммунные заболевания посредством сигнализации PD-1.

CTLA-4: еще одна критическая контрольная точка

CTLA-4 (антиген цитотоксических Т-лимфоцитов 4) — это трансмембранный белок, участвующий в иммунной регуляции. Он обычно появляется на активированных T-клетках и действует, ослабляя активацию T-клеток — главным образом за счет блокирования ко-стимулирующего сигнала CD28.

Вот как это работает: для полной активации Т-клетке нужны два сигнала — один от распознавания антигена (сигнал 1) и «ко-стимулирующий» сигнал от связывания CD28 с белками CD80/CD86 на антигенпрезентирующих клетках (сигнал 2). CTLA-4 конкурирует с CD28 за связывание с CD80 и CD86. Блокируя эти ко-стимулирующие сигналы, CTLA-4 предотвращает нижестоящие сигналы, которые обычно активируют и стимулируют пролиферацию Т-клеток. При активации CTLA-4 активация Т-клеток и секреция IL-2 снижаются, оказывая негативный регуляторный эффект на противоопухолевый иммунитет.

Ключевое различие между PD-1 и CTLA-4:

• PD-1 косвенно вмешивается в ответы TCR или BCR на антигены посредством внутриклеточной сигнализации
• CTLA-4 полностью блокирует ко-стимуляцию CD28 за счет конкурентного ингибирования — он действует более комплексно и быстро

Недавние исследования также показали, что PD-1+Tim-3+CD8+ Т-лимфоциты (специфическая популяция истощенных киллерных Т-клеток) демонстрируют различные степени функциональных нарушений у пациентов с регионарным метастатическим папиллярным раком щитовидной железы (PTC). Это истощение Т-клеток является важным фактором того, почему иммунная система не может контролировать более распространенные формы заболевания.

IDO1: метаболическое препятствие

Индолмин-2,3-диоксигеназа 1 (IDO1) — это фермент (оксидоредуктаза), который катализирует распад триптофана — аминокислоты, необходимой для функции Т-клеток. Обезвреживая триптофан, IDO1 создает враждебную метаболическую среду для иммунных клеток.

В папиллярном микрокарциноме щитовидной железы (PTMC) — очень маленькой опухоли PTC — 31% клеток были положительными по IDO, и это было связано с метастазированием опухоли. При раке IDO1 оказывает иммуносупрессивное действие, а его экспрессия значительно коррелирует с FoxP3 (маркером регуляторных клеток). Эта связь способствует иммунному ускользанию опухоли за счет формирования фенотипа FoxP3, который подавляет иммунную микросреду.

Мутация BRAF V600E: генетический драйвер

Ген BRAF является активатором серин-треонинового киназного пути, регулируемого RAS, — цепи молекулярных сигналов, участвующих в росте и делении клеток. Мутация V600E (специфическое изменение, при котором аминокислота валин заменяется глутаминовой кислотой в позиции 600) является наиболее распространенной мутацией при ПРЩЖ.

При ПРЩЖ мутация BRAF V600E ассоциируется с:

• Повышением уровня большинства иммунных контрольных точек (что делает опухоли более эффективными в уклонении от иммунного ответа)
• Более высокой частотой у пациентов с выраженным иммунным инфильтратом (как показано в исследовании Xie Z)
• Более агрессивным поведением опухоли

Эта связь между конкретной генетической мутацией и иммунным окружением предполагает, что генетическое тестирование на статус BRAF может помочь предсказать не только то, насколько агрессивной может быть опухоль, но и то, как она может реагировать на иммунотерапию.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

В данном обзоре подчеркиваются несколько важных моментов для пациентов с папиллярным раком щитовидной железы:

1. Ваша иммунная система активно участвует в поведении вашей опухоли. Иммунные клетки вокруг вашей опухоли — а не только сама опухоль — влияют на то, будет ли рак расти медленно или агрессивно. Это означает, что ваша иммунная система не является пассивным наблюдателем; она выступает активным участником процесса.

2. Иммунотерапия является перспективным направлением. Поскольку такие иммунные контрольные точки, как PD-1/PD-L1 и CTLA-4, играют важную роль в уклонении ПРЩЖ от иммунного ответа, препараты, блокирующие эти контрольные точки (ингибиторы контрольных точек), могут быть особенно перспективны для пациентов с агрессивной или рефрактерной ПРЩЖ. Это те же типы препаратов, которые показали свою эффективность при других видах рака, таких как меланома и рак легкого.

3. Простые анализы крови могут помочь оценить риск. Нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (NLR), которое рассчитывается на основе стандартного общего анализа крови, ассоциировано с размером опухоли и риском рецидива при раке щитовидной железы. Этот недорогой анализ может помочь врачам оценить, насколько агрессивным может быть рак у пациента.

4. Генетический профиль имеет значение. Статус мутации BRAF V600E — это не просто генетическая деталь; он связан с иммунным окружением и тем, как опухоль уклоняется от иммунного ответа. Это может повлиять на принятие решений о лечении.

5. Комбинированные подходы могут стать будущим. Поскольку различные иммунные контрольные точки работают через разные механизмы (PD-1 внутриклеточная сигнализация, CTLA-4 конкуренция на поверхности клетки), использование нескольких ингибиторов контрольных точек вместе или комбинация иммунотерапии с существующими методами лечения может быть более эффективным, чем любой отдельный подход.

Ограничения данного исследования

Важно понимать ограничения данного обзора:

• Это обзорная статья, что означает, что она суммирует и интерпретирует ранее опубликованные исследования, а не представляет новые экспериментальные данные из одного конкретного исследования.
• Многие обсуждаемые исследования использовали различные методологии — некоторые анализировали образцы тканей, другие использовали образцы крови, а некоторые проводили лабораторные (in vitro) эксперименты. Это затрудняет прямое сравнение между исследованиями.
• Некоторые выводы носят корреляционный характер — например, более высокий уровень Treg-клеток ассоциирован с лимфогенным метастазированием, — но корреляция не доказывает причинно-следственную связь.
• Роль иммунных клеток при ПРЩЖ сложна и зависит от контекста; такие клетки, как тучные клетки и нейтрофилы, могут оказывать как проопухолевое, так и противоопухолевое действие в зависимости от стадии и локализации, что затрудняет разработку универсальных выводов.
• Большинство данных об иммунотерапии, на которые ссылаются, получены при изучении других видов рака, и прямое применение этих данных к папиллярному раку щитовидной железы (ПРЩЖ) требует дополнительных исследований, специально проведенных у пациентов с заболеваниями щитовидной железы.
• Текст статьи, доступный для этого обзора, неполный — разделы о регуляторном влиянии мутации BRAF V600E продолжаются за пределами приведенного здесь фрагмента, и полный раздел обсуждения может содержать дополнительные выводы.

Рекомендации для пациентов

На основе данного исследования ниже приведены некоторые практические рекомендации для пациентов, страдающих папиллярным раком щитовидной железы:

1. Уточните генетический профиль вашей опухоли. Обсудите с врачом необходимость тестирования на мутацию BRAF. Понимание того, несет ли ваша опухоть мутацию BRAF V600E, может предоставить важную информацию о поведении вашего рака и возможных вариантах лечения.
2. Уточните иммунную информацию в вашем патоморфологическом заключении. Если в вашем патоморфологическом заключении упоминается вовлечение лимфоузлов, высокое количество регуляторных Т-клеток (Treg) или другие иммунные маркеры, это может иметь значение для вашего прогноза и плана наблюдения.
3. Будьте в курсе клинических испытаний иммунотерапии. Если ваш ПРЩЖ является агрессивным, рецидивирующим или не поддающимся стандартному лечению, обсудите с онкологом возможность участия в клинических испытаниях ингибиторов контрольных точек (блокаторы PD-1/PD-L1, блокаторы CTLA-4) для лечения рака щитовидной железы.
4. Знайте, что некоторая иммунная активность является нормой. Наличие иммунных клеток рядом с опухолью не обязательно плохо — некоторые иммунные клетки борются с раком (CD8+ Т-клетки, естественные киллеры (NK-клетки)), в то время как другие могут способствовать росту опухоли (макрофаги M2, регуляторные Т-клетки). Важным является баланс между ними.
5. Проводите регулярные контрольные обследования. Даже при благоприятном общем прогнозе более 10% пациентов с ПРЩЖ сталкиваются с рецидивом или метастазированием после операции. Регулярный мониторинг необходим для раннего выявления любого рецидива.
6. Обсудите все варианты лечения. Традиционные методы лечения (хирургия, лучевая терапия, химиотерапия, гормональная супрессия) имеют свои ограничения, но новые подходы, нацеленные на иммунную систему, быстро развиваются и могут предложить дополнительные варианты в ближайшем будущем.

Часто задаваемые вопросы

Что такое микроокружение опухоли и почему оно имеет значение при папиллярном раке щитовидной железы?

Микроокружение опухоли включает иммунные клетки, стромальные клетки и кровеносные сосуды, окружающие опухоль. При папиллярном раке щитовидной железы эти иммунные клетки могут либо помогать бороться с опухолью, либо способствовать ее росту. Баланс между ними влияет на то, останется ли рак локализованным или станет агрессивным, и может влиять на ваш прогноз.

Как иммунные клетки влияют на риск рецидива папиллярного рака щитовидной железы?

В исследовании 799 пациентов с ПРЩЖ и 194 здоровых контрольных лиц более высокий уровень определенных иммунных клеток, таких как регуляторные Т-клетки и макрофаги M0, был связан с более поздними стадиями заболевания, большими размерами опухолей, большим количеством метастазов в лимфоузлах и наличием мутаций BRAF. Более 10% пациентов сталкиваются с рецидивом или метастазированием после операции.

Что такое контрольные точки иммунного ответа и почему они важны при раке щитовидной железы?

Контрольные точки иммунного ответа — это молекулы, которые действуют как тормоза для вашей иммунной системы. При папиллярном раке щитовидной железы опухолевые клетки могут использовать контрольные точки, такие как PD-1, PD-L1 и CTLA-4, чтобы избежать атаки иммунной системы. Блокирование этих контрольных точек с помощью препаратов, называемых ингибиторами контрольных точек, является перспективным подходом к лечению агрессивного или не поддающегося лечению рака щитовидной железы.

Что означает мутация BRAF V600E для моего рака щитовидной железы?

Мутация BRAF V600E является наиболее распространенной мутацией при папиллярном раке щитовидной железы. Она связана с более высоким уровнем большинства контрольных точек иммунного ответа, что делает опухоли более способными уклоняться от иммунной атаки, и с более агрессивным поведением опухоли. Обсудите с врачом необходимость тестирования на мутацию BRAF, чтобы лучше понять поведение вашего рака.

Может ли простой анализ крови помочь оценить риск рецидива рака щитовидной железы?

Да. Нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (NLR), рассчитываемое на основе стандартного общего анализа крови, связано с развитием и прогрессированием опухоли. Согласно обзорным исследованиям, более высокое NLR ассоциируется с большим объемом опухоли и повышенным риском рецидива у пациентов с раком щитовидной железы.

Как различные иммунные клетки в моей опухоли либо борются с раком, либо способствуют его развитию?

Цитотоксические CD8+ Т-клетки и естественные киллеры (NK-клетки) помогают бороться с раком, и более высокие их уровни ассоциируются с лучшими исходами. Регуляторные T-клетки и макрофаги M2-типа могут способствовать росту опухоли, а высокие их уровни ассоциируются с худшими исходами. Тучные клетки и нейтрофилы могут оказывать как проопухолевое, так и противоопухолевое действие в зависимости от ситуации.

Доступна ли в настоящее время иммунотерапия для папиллярного рака щитовидной железы?

Препараты иммунотерапии, блокирующие контрольные точки, такие как PD-1 и CTLA-4, показали свою эффективность при других видах рака, таких как меланома и рак легкого. Исследователи полагают, что они могут помочь контролировать агрессивный или рефрактерный рак щитовидной железы, однако необходимы дополнительные исследования, специально проведенные на пациентах с раком щитовидной железы. Обратитесь к своему онкологу по поводу клинических испытаний.

Когда пациенту с папиллярным раком щитовидной железы следует получить второе мнение относительно плана лечения?

Второе мнение особенно ценно, если ваш папиллярный рак щитовидной железы является агрессивным, рецидивирующим или рефрактерным к стандартному лечению, поскольку иммунотерапия, нацеленная на PD-1/PD-L1 или CTLA-4, является перспективным вариантом, обсуждаемым в недавних исследованиях. Оно также полезно, если ваша опухоль имеет мутацию BRAF V600E, которая связана с более агрессивным поведением и повышенным уровнем иммунных контрольных точек. Второе мнение может помочь подтвердить диагноз, пересмотреть результаты патологоанатомического исследования и изучить возможность участия в клинических испытаниях или применения новых методов на основе иммунотерапии, подходящих для вашей ситуации. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Immune microenvironment in papillary thyroid carcinoma

DOI: 10.3389/fimmu.2024.1438235

Authors: Xun Zheng¹, Ruonan Sun¹,², and Tao Wei¹* (*Corresponding author)

Author Affiliations: ¹Department of Thyroid and Parathyroid Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China; ²West China School of Medicine, Sichuan University, Chengdu, China

Journal: Frontiers in Immunology

Publication Date: September 3, 2024

DOI: 10.3389/fimmu.2024.1438235

Received: May 25, 2024 | Accepted: August 14, 2024 | Published: September 3, 2024

Editor: Lei Cai, Chongqing General Hospital, China

Reviewers: S. Peter Goedegebuure, Washington University in St. Louis, United States; Mingjian Zhao, Dalian Medical University, China

Copyright: © 2024 Zheng, Sun and Wei. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).

Эта статья, написанная понятным пациентам языком, основана на рецензируемых исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не должна заменять профессиональные медицинские консультации. Всегда консультируйтесь со своим лечащим врачом по поводу вашего конкретного состояния и вариантов лечения.