Как раковые клетки скрываются от иммунной системы: путь деградации PD-L1 и его роль в иммунотерапии

Оглавление

• Ключевые моменты
• Что такое PD-L1 и почему это важно в онкологии?
• Как работает терапия блокаторами PD-1/PD-L1
• Проблема частоты ответов на терапию
• Две системы утилизации белка в организме
• Путь 1: Протеасом-опосредованная деградация PD-L1
• Как раковые клетки защищают PD-L1 от разрушения
• Путь 2: Аутофагия и лизосомальная деградация
• Препараты, индуцирующие деградацию PD-L1
• Комбинированная терапия: перспективная стратегия
• Клинические последствия
• Открытые вопросы и ограничения
• Что это означает для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• PD-L1 на раковых клетках подавляет Т-клетки, действуя как «щит невидимости».
• Менее 40% пациентов отвечают на монотерапию блокаторами PD-1/PD-L1.
• Деградация PD-L1 происходит через пути протеасомы и лизосом; препараты запускают оба механизма.
• Комбинирование препаратов, индуцирующих деградацию, с ингибиторами иммунных контрольных точек усиливает противоопухолевый иммунитет.
• Химиотерапия, лучевая терапия и некоторые ингибиторы могут повышать уровень PD-L1, поэтому необходимы рациональные комбинации.

Что такое PD-L1 и почему это важно в онкологии?

Иммунная система обладает встроенной способностью бороться с раком, активируя иммунные реакции против опухолевых клеток. Однако клетки рака хитры. Они производят на своей поверхности белок под названием лиганд запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-L1, также известный как CD274) — важнейший белок иммунного контроля, который действует как сигнал «не найди меня» для иммунной системы.

PD-L1 работает путем связывания с рецептором под названием запрограммированная клеточная смерть 1 (PD-1) на поверхности Т-лимфоцитов (Т-клеток), иммунных клеток, ответственных за уничтожение раковых клеток. Когда PD-L1 связывается с PD-1, это запускает цепную реакцию внутри Т-клетки.

Это связывание вызывает дефосфорилирование (удаление фосфатных групп) рецептора Т-клетки с помощью ферментов SHP-1/2. Результат? Пролиферация и активность Т-клеток подавляются, из-за чего Т-клетки теряют способность уничтожать раковые клетки. Этот процесс называется иммуносупрессией опухоли.

Короче говоря, раковые клетки с высокой экспрессией PD-L1 по сути отключают атаку иммунной системы. Высокий уровень белка PD-L1 наблюдается при многих различных типах рака, что способствует уклонению от иммунного ответа.

Как работает терапия блокаторами PD-1/PD-L1

Ученые превратили эти знания в стратегию лечения. Ингибиторы иммунных контрольных точек, включая моноклональные антитела (искусственно созданные белки, нацеленные на специфические молекулы) против PD-L1 или PD-1, блокируют взаимодействие между PD-L1 и PD-1. Это «снимает тормоз» с Т-клеток и позволяет им снова атаковать рак.

Эти терапии теперь используются для лечения многих типов рака, включая:

• Меланому (серьезную форму рака кожи)
• Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ, наиболее распространенный тип рака легкого)
• Рак желудка
• Рак молочной железы

Примеры этих препаратов встречаются во всем обзоре: атезолизумаб (нацеленный на PD-L1) и ниволумаб (нацеленный на PD-1) — два из одобренных FDA препаратов, упомянутых в тексте.

Проблема уровня ответа

Терапия блокаторами PD-1/PD-L1 обеспечивает значительные клинические преимущества для многих пациентов с различными типами рака. Однако существует серьезная проблема: уровень ответа пациентов составляет менее 40%, и причина такого ограниченного ответа остается неясной.

Это означает, что более 6 из 10 пациентов не получают значимой пользы от этих методов лечения. Это загадка, которую пытаются решить исследователи — и деградация PD-L1 может быть частью ответа.

Две системы утилизации белков в организме

Клетки постоянно синтезируют и разрушают белки, чтобы оставаться здоровыми. Уровень белка PD-L1 в раковых клетках контролируется множеством сигнальных путей, включая NFκB, MAPK, mTOR, STAT и c-Myc. Но не менее важно то, как происходит разрушение PD-L1 после его синтеза.

Исследования показывают, что белок PD-L1 подвергается деградации (разрушению) в двух основных системах утилизации клетки:

1. Протеасомы — белковые комплексы бочонкообразной формы, действующие как клеточные «измельчители», разрезающие помеченные белки на мелкие фрагменты.
2. Лизосомы — мешковидные органеллы, наполненные пищеварительными ферментами, которые действуют как «центр переработки» клетки, разрушая крупные материалы и органеллы.

Накопление данных свидетельствует о том, что при деградации PD-L1 посредством любого из этих путей эффективность иммунотерапии рака повышается. В данном обзоре систематически рассматриваются оба пути деградации.

Путь 1: Протеасом-опосредованная деградация PD-L1

Основной способ, которым клетки помечают белки для уничтожения в протеасоме, — это процесс убиквитинирования, заключающийся в присоединении небольшого белка-метки, называемого убиквитином, к целевому белку. Эта система маркировки включает три фермента: фермент активации убиквитина (E1), фермент сопряжения убиквитина (E2) и лигазу убиквитина (E3), которая переносит убиквитин от E2 на специфические белки-мишени. После того как белок помечен цепями убиквитина, протеасома разрушает его.

PD-L1 подвергается убиквитинированию и деградации при участии трех ключевых лигаз убиквитина E3:

STUB1

Лигаза убиквитина STUB1 дестабилизирует белок PD-L1, индуцируя его деградацию в клетках меланомы A375. Однако точный механизм действия STUB1 остается неясным согласно данным исследователей.

Cullin3SPOP

Чжан и коллеги описали детальный механизм, включающий путь циклин D-CDK4/SPOP/Cdh1. Вот как он работает: киназный комплекс циклин D-CDK4 преимущественно индуцирует фосфорилирование (присоединение фосфатной группы) SPOP в сайте, называемом серин-6. Это фосфорилирование привлекает к SPOP белок 14-3-3γ, который защищает SPOP от деградации другим комплексом, называемым APC/Cdh1. Благодаря защите SPOP может способствовать убиквитинированию и деградации PD-L1.

Когда функция SPOP утрачивается из-за мутаций, стабильность белка PD-L1 возрастает. Результатом является иммуносупрессия опухоли — рак ускользает от иммунной атаки. Это говорит о том, что здоровый путь SPOP важен для поддержания низкого уровня PD-L1.

β-TrCP (белок с повторяющимися участками бета-трансуцидина)

Гликогенсинтазакиназа 3β (GSK3β) — это фермент, который индуцирует фосфорилирование и деградацию множества белков через протеасому. Исследователи обнаружили, что GSK3β взаимодействует с PD-L1 и фосфорилирует его в двух специфических сайтах: тирозин-180 и серин-184. Это фосфорилирование маркирует PD-L1 для распознавания лигазой убиквитина β-TrCP, которая затем помечает PD-L1 для убиквитинирования и деградации.

AMPK и деградация белков, ассоциированная с эндоплазматическим ретикулумом (ERAD)

Активация АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK) — фермента, чувствительного к уровню энергии, — индуцирует фосфорилирование PD-L1 в серине-195. Это приводит к аномальному гликозилированию PD-L1 (присоединению молекул сахара) и запускает деградацию белков, ассоциированную с эндоплазматическим ретикулумом (ERAD), — путь, при котором неправильно свернутые белки в эндоплазматическом ретикулуме транспортируются обратно в цитоплазму для разрушения протеасомами.

Как раковые клетки защищают PD-L1 от разрушения

Несмотря на то что PD-L1 подвергается убиквитинированию и деградации, раковые клетки оказывают сопротивление. Они эволюционно выработали несколько способов блокировать этот процесс и поддерживать высокий уровень PD-L1. В обзоре подробно описаны несколько защитных механизмов:

CMTM4 и CMTM6

Коллеги Меццадра сообщили, что два клеточных мембранных белка — CMTM4 и CMTM6 — взаимодействуют с PD-L1 и ингибируют его убиквитинирование и деградацию. Эта защита нарушает активность Т-клеток и способствует выживанию опухоли.

CSN5 и ось TNFα-NFκB

В микроокружении опухоли (непосредственном окружении опухоли) макрофаги (тип иммунных клеток) секретируют сигнальную молекулу под названием TNFα. Это активирует NFκB в раковых клетках, что увеличивает транскрипцию генов и экспрессию CSN5 (COP9 signalosome 5), деубиквитиназы — фермента, удаляющего убиквитиновые метки. CSN5 стабилизирует белок PD-L1, снимая с него убиквитиновые метки, предотвращая его деградацию и способствуя иммунному уклонению.

EGFR и гликозилирование

Когда клетки подвергаются воздействию EGF (фактора роста эпидермиса), активный EGFR (рецептор фактора роста эпидермиса) индуцирует фосфорилирование GSK3β. Это предотвращает связывание GSK3β с PD-L1. Параллельно EGFR способствует гликозилированию PD-L1 — присоединению сахарных цепей, которые физически маскируют PD-L1. Гликозилирование повышает стабильность белка PD-L1 и блокирует его деградацию убиквитинлигазой β-TrCP.

Эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) и STT3 в раковых стволовых клетках

Эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) — процесс, при котором раковые клетки становятся более подвижными и инвазивными, — индуцирует β-катенин для транскрипции STT3 (фермента N-гликозилтрансферазы). STT3 затем гликозилирует PD-L1, что ингибирует деградацию PD-L1 специфически в раковых стволовых клетках.

Активация ATM химиотерапией и радиацией

В ответ на введение цисплатина (препарат химиотерапии) или ионизирующего излучения активированный ATM (киназа, мутировавшая при атаксии-телеангиэктазии) повышает стабильность белка PD-L1 за счет ингибирования его протеасом-зависимой деградации в клетках трижды негативного рака молочной железы MDA-MB-231. Результатом является снижение активности Т-клеток.

Этот вывод содержит важное предупреждение: химиотерапия или радиация могут фактически снизить частоту ответов на терапию блокаторами PD-L1/PD-1 за счет увеличения экспрессии PD-L1 в раковых клетках.

Путь 2: Аутофагия и лизосомальная деградация

Второй основной путь деградации — аутофагия — буквально «поедание самого себя». Аутофагия индуцирует деградацию цитоплазматических материалов и органелл в лизосомах и играет важную роль в поддержании клеточного баланса (гомеостаза). PD-L1 подвергается аутофагической деградации через несколько различных механизмов.

Аутофагия, опосредованная HIP1R

HIP1R (белок 1, связывающий хунтингтин, родственный) содержит сигнал таргетирования в лизосомы и напрямую связывается с PD-L1. Это связывание доставляет PD-L1 в лизосомы для аутофагической деградации и усиливает уничтожение раковых клеток Т-клетками.

SA-49 и путь PKCα/GSK3β/MITF

Препарат SA-49 (производное соединения под названием аллоперин) активирует каскад сигналов, включающий PKCα, GSK3β и MITF (микроспанию-ассоциированный транскрипционный фактор). Этот путь индуцирует биогенез лизосом — создание новых лизосом, что приводит к аутофагической деградации PD-L1. Результатом является усиление активности Т-клеток и ингибирование роста опухоли.

Исследователи задают интересный вопрос об этом механизме: поскольку аутофагия обычно является неселективным процессом деградации, почему увеличенный биогенез лизосом деградирует только белок PD-L1, а не другие внутриклеточные белки? Этот вопрос все еще требует ответа.

Расщепление ADAM10/17

Коллеги Ромеро обнаружили, что определенный участок PD-L1 — аминокислоты с 225 по 240 — является потенциальным сайтом расщепления для ADAM10/17, поверхностных металлопротеаз. В трижды негативном раке молочной железы (TNBC) расщепление в этом сайте генерирует N-терминальный фрагмент массой около 24 кДа, который высвобождается вне клетки, а также C-терминальный фрагмент массой около 13 кДа, который деградируется лизосомами. Активаторы ADAM10/17 (комбинация под названием иономицин/PMA) усиливали это событие расщепления.

Как раковые клетки блокируют аутофагическую деградацию

Так же как и в случае с путем протеасомной деградации, у раковых клеток есть способы блокировать аутофагическую деградацию PD-L1:

• Связывание с CMTM6: CMTM6 связывается с PD-L1 на плазматической мембране и на рециклирующих эндосомах, ингибируя деградацию эндоцитированного PD-L1 и повышая его стабильность. Примечательно, что антитело H1A (антитело к PD-L1) устраняет связывание PD-L1 с CMTM6, что приводит к деградации PD-L1 в лизосомах.
• Пальмитоилирование ферментом DHHC3: Фермент пальмитоилтрансфераза DHHC3 (также называемый ZDHHC3) добавляет липидную модификацию, называемую пальмитоилированием, к PD-L1 в аминокислоте цистеин-272. Эта модификация ингибирует убиквитинирование PD-L1 и его аутофагическую деградацию, опосредованную эндосомальным сортированием, повышая стабильность PD-L1 и иммуносупрессию в модели колоректальной опухоли.
• Гликозилирование ферментом B3GNT3: В ответ на действие EGF активный EGFR индуцирует экспрессию N-гликозилтрансферазы B3GNT3, которая гликозилирует PD-L1 и ингибирует его деградацию, что приводит к иммуносупрессии в модели опухоли молочной железы у ксенографтов.
• Связывание с Sigma 1: Белок Sigma 1 преимущественно связывается с гликозилированным PD-L1 и поддерживает его стабильность. Напротив, ингибитор Sigma 1 IPAG индуцирует аутофагическую деградацию PD-L1 в клетках рака молочной железы и предстательной железы, что приводит к усилению активности Т-клеток.

Препараты, вызывающие деградацию PD-L1

Показано, что несколько препаратов индуцируют деградацию PD-L1 и усиливают противоопухолевый иммунитет. В таблице ниже обобщены ключевые агенты, путь деградации, который они запускают, и типы рака, в которых они изучались:

Препараты, вызывающие протеасом-зависимую деградацию

• Осимертиниб — индуцирует деградацию PD-L1 через путь EGFR/GSK3β в клетках немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с мутацией EGFR.
• MTI-31 — новый ингибитор mTORC1/2, который индуцирует деградацию PD-L1 через путь mTORC2/Akt/GSK3β при НМРЛ. Он также увеличивает пролиферацию Т-клеток и ингибирует рост опухоли в модели легочной опухоли.
• VE822 — ингибитор киназы ATR, который индуцирует протеасомную деградацию PD-L1 при раке молочной железы, что приводит к увеличению уничтожения клеток рака молочной железы Т-клетками.

Препараты, вызывающие лизосом-зависимую деградацию

• SA-49 — индуцирует аутофагическую деградацию PD-L1 через путь PKCα/GSK3β/MITF при НМРЛ, усиливая уничтожение раковых клеток Т-клетками.
• IPAG — ингибитор Sigma 1, который индуцирует аутофагическую деградацию PD-L1 в клетках рака предстательной железы и трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), повышая активность Т-клеток.
• 2-BP (2-бромпальмитат) — фармакологически ингибирует пальмитоилтрансферазу DHHC3, способствуя аутофагической деградации PD-L1 и усиливая противоопухолевую активность в модели колоректальной опухоли.
• PD-LYSO — химерный пептид, который объединяет последовательность связывания с PD-L1 и последовательность сортировки лизосом белка HIP1R. Он эффективно нацеливает PD-L1 на аутофагическую деградацию и увеличивает уничтожение клеток рака толстой кишки Т-клетками.

Эти результаты подтверждают, что лечение рака препаратами, вызывающими деградацию PD-L1, может эффективно усиливать иммунотерапию опухоли.

Комбинированная терапия: перспективная стратегия

В обзоре выделяется особенно перспективный подход: сочетание препаратов, индуцирующих деградацию, с ингибиторами иммунных контрольных точек. Поскольку препараты, вызывающие деградацию PD-L1, снижают уровень PD-L1, а блокаторы контрольных точек предотвращают связывание оставшегося PD-L1 с PD-1, эти два подхода работают совместно.

Документированные комбинации включают:

• Гефитиниб + анти-PD-1 — нацелен на путь EGFR/GSK3β/β-TrCP; изучался при колоректальном раке и трижды негативном раке молочной железы.
• Куркумин + анти-CTLA4 — нацелен на путь NFκB/CSN5; изучался при трижды негативном раке молочной железы, колоректальном раке и меланоме. Куркумин — это соединение, содержащееся в куркуме.
• Метформин + анти-CTLA4 — нацелен на путь AMPK; изучался при раке молочной железы и раке легкого. Метформин — распространенное лекарство от диабета.
• Этопозид + анти-Tim-3 — нацелен на путь EMT/β-катенин/STT3; изучался при колоректальном раке и трижды негативном раке молочной железы.
• Конъюгат STM108-MMAE — специфический антитело против гликозилированного PD-L1 (gPD-L1) под названием STM108, конъюгированное с токсичным препаратом MMAE (монометил ауристатин E). Он нацелен на гликозилированный PD-L1, индуцирует его деградацию и эффективно усиливает противоопухолевую активность в модели опухоли молочной железы.
• H1A + цисплатин — H1A является специфическим антителом против PD-L1, которое индуцирует аутофагическую деградацию PD-L1 путем нарушения связывания с CMTM6. В комбинации с цисплатином он значительно увеличивает противоопухолевую активность при раке молочной железы и колоректальном раке.
• Палбоциклиб + анти-PD-1 — нацелен на путь CDK4/6/cullin3SPOP; изучался при колоректальном раке.

Из этих исследований emerges важный вывод. Как ингибиторы CDK4/6 (такие как палбоциклиб), так и ингибиторы mTOR могут фактически повышать уровни белка PD-L1, нарушая пути, которые обычно обеспечивают его деградацию, — в частности, путь CDK4/6/cullin3SPOP и путь mTORC1/p70S6K/β-TrCP. Это означает, что противоопухолевый эффект этих препаратов может быть нейтрализован ростом экспрессии PD-L1, что приводит к иммунному ускользанию раковых клеток.

Решением, по мнению авторов, является рациональная комбинированная терапия. Сочетание этих ингибиторов с блокадой PD-1/PD-L1 эффективно усиливает иммунотерапию опухоли.

Клинические последствия

Из данного обзора вытекает несколько практических последствий для лечения рака:

1. Препараты, вызывающие деградацию PD-L1, могут усилить иммунотерапию. Лечение, направляющее PD-L1 в протеасому или лизосому, усиливает активность Т-клеток и подавляет рост опухоли, предоставляя потенциальную стратегию для повышения частоты ответа на терапию блокадой PD-1/PD-L1.
2. Комбинированная терапия, вероятно, является будущим. Данные свидетельствуют о том, что деградация PD-L1 наиболее эффективна при сочетании с блокадой PD-L1/PD-1, а не при использовании в монотерапии.
3. Некоторые существующие методы лечения могут непреднамеренно повышать уровень PD-L1. Химиотерапия и лучевая терапия могут увеличивать стабильность PD-L1 через путь ATM, что может снизить эффективность блокады контрольных точек. Аналогичным образом, ингибиторы CDK4/6 и mTOR могут повышать уровни PD-L1. Это не означает, что эти методы лечения бесполезны — но это предполагает, что для противодействия этому эффекту может быть необходимо добавление ингибиторов контрольных точек.
4. Антитела могут напрямую вызывать деградацию PD-L1. Показано, что антитела против PD-L1 H1A и STM108 индуцируют деградацию PD-L1 в лизосомах, что предполагает важность выбора антител при разработке лечения.

Открытые вопросы и ограничения

Авторы тщательно признают, что остается неизвестным. Несколько важных открытых вопросов все еще требуют ответов:

• Как GSK3β или AMPK индуцируют фосфорилирование внеклеточного фрагмента PD-L1? PD-L1 является трансмембранным белком — он синтезируется в цитоплазме, направляется в эндоплазматический ретикулум (ЭР) своим сигнальным пептидом и входит в ЭР. Механика того, как ферменты цитоплазмы достигают и модифицируют его, остается загадкой.
• Как мембраносвязанный белок PD-L1 может быть транслоцирован в цитоплазму для деградации? Этот процесс все еще неясен.
• Существуют ли другие E3-лигазы или рецепторы аутофагии, участвующие в деградации PD-L1 протеасомами или лизосомами, которые еще не открыты?
• Имеет ли расщепленный цитоплазматический фрагмент PD-L1 — образующийся при участии ADAM10/17 — дополнительную внутриклеточную функцию? Это может иметь биологическое значение, выходящее за рамки деградации.
• Ключевой вопрос: Действительно ли одобренные FDA препараты, нацеленные на PD-L1 (такие как атезолизумаб) или PD-1 (такие как ниволумаб), индуцируют деградацию PD-L1? Это пока не установлено.
• Взаимодействие CMTM6 с PD-L1 ингибирует деградацию PD-L1 как по пути убиквитинирования, так и по пути аутофагии; взаимосвязь между этими двумя процессами требует дальнейшего изучения.
• Существуют противоречивые данные об ингибировании пути mTOR. Некоторые исследования показывают снижение уровня белка PD-L1 в клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), тогда как другие отчеты демонстрируют противоположный эффект в клетках того же типа рака. Авторы предполагают, что эти расхождения могут быть связаны с использованием различных антител к PD-L1 или ингибиторов в разных исследованиях.

Эти вопросы необходимо прояснить, чтобы углубить наше понимание механизмов канцер-индуцированного иммуносупрессии через ось PD-L1/PD-1 — и помочь большему числу пациентов с раком получить пользу от иммунотерапии.

Что это означает для пациентов

Для пациентов и их семей, ориентировющихся в лечении рака, данное исследование содержит несколько ключевых выводов:

• Частота ответа на иммунотерапию улучшается, но остается неполной. Если вы не отвечаете на терапию ингибитором контрольной точки PD-1/PD-L1, это не означает, что иммунотерапия исчерпала свои возможности. Исследования деградации PD-L1 активно изучают способы превращения пациентов без ответа в пациентов с ответом.
• Изучаются комбинированные методы лечения. Препараты, такие как метформин (используемый для лечения диабета), куркумин (содержащийся в куркуме) и палбоциклиб (ингибитор CDK4/6), тестируются в комбинации с иммунотерапией в доклинических моделях. Всегда обсуждайте с вашим онкологом возможность участия в клинических испытаниях, которые могут подходить для вашего типа рака.
• Обсуждайте с врачом перед добавлением любых добавок. Поскольку куркумин и метформин могут влиять на пути PD-L1, пациентам не следует заниматься самолечением этими средствами во время противоопухолевой терапии без медицинского контроля — важны дозировка, время приема и взаимодействия.
• Химиотерапия и лучевая терапия могут влиять на уровень PD-L1. Если вы получаете терапию ингибиторами контрольных точек одновременно с химиотерапией или лучевой терапией, ваша медицинская команда должна тщательно контролировать ваш ответ, поскольку эти виды лечения иногда могут повышать уровень PD-L1 и противодействовать блокаде контрольных точек.
• Ожидайте появления более таргетных вариантов. Разработка конъюгатов на основе инженерных антител, таких как STM108-MMAE, и химерных пептидов, таких как PD-LYSO, показывает, что исследователи разрабатывают новые способы принудительного разрушения PD-L1. Эти методы пока находятся на доклинической стадии, но представляют направление будущих терапий.

Часто задаваемые вопросы

Что такое PD-L1 и почему он важен в онкологии?

PD-L1 — это белок на поверхности раковых клеток, действующий как сигнал «не найди меня». Он связывается с рецептором PD-1 на Т-клетках и подавляет их способность атаковать опухоль. Высокий уровень PD-L1 помогает раку ускользать от иммунной системы. Именно поэтому PD-L1 является ключевой мишенью для иммунотерапии.

Почему терапия ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1 не помогает всем пациентам?

Несмотря на то, что терапия блокадой PD-1/PD-L1 помогает многим пациентам, частота ответа составляет менее 40%. Это означает, что более 6 из 10 пациентов не получают значимой пользы. Исследователи изучают пути деградации PD-L1, чтобы понять причины ограниченного ответа и найти способы его улучшения.

Как препараты, разрушающие PD-L1, могут улучшить эффективность иммунотерапии?

Препараты, индуцирующие деградацию PD-L1, снижают уровень сигнала «не найди меня» на раковых клетках. Комбинация таких препаратов с ингибиторами контрольных точек атакует опухоль двумя путями: разрушая PD-L1 и блокируя его оставшиеся формы. Эта комбинация продемонстрировала усиленный противоопухолевый иммунитет в исследованиях, потенциально помогая пациентам, не отвечающим на стандартную терапию.

Может ли химиотерапия или лучевая терапия повлиять на эффективность иммунотерапии?

Исследования показывают, что препараты химиотерапии, такие как цисплатин, и лучевая терапия могут активировать АТМ, что повышает стабильность PD-L1. Это может фактически снизить частоту ответов на терапию блокаторами PD-1/PD-L1. Ваша медицинская команда должна тщательно контролировать вашу реакцию, если вы получаете эти виды лечения одновременно.

Если я не ответил(а) на ингибитор PD-1/PD-L1, означает ли это, что иммунотерапия для меня не подойдет?

Нет. Отсутствие ответа на один ингибитор контрольных точек не означает, что иммунотерапия — тупиковый путь. Исследования в области деградации PD-L1 активно изучают способы превращения пациентов без ответа в пациентов с ответом. Изучаются комбинированные стратегии, использующие препараты, вызывающие деградацию PD-L1, вместе с ингибиторами контрольных точек, для повышения частоты ответов.

Что представляют собой новые таргетные подходы, такие как STM108-MMAE или PD-LYSO?

STM108-MMAE — это инженерный антитело, нацеленное на гликозилированный PD-L1 и доставляющее токсичный препарат, что индуцирует деградацию. PD-LYSO — это химерный пептид, сочетающий последовательность связывания с PD-L1 с последовательностью сортировки в лизосомы. Оба препарата вызывают разрушение PD-L1 и изучаются в доклинических моделях рака.

Мой рак не ответил на терапию ингибитором контрольных точек PD-1/PD-L1. Стоит ли получить второе мнение о других вариантах иммунотерапии?

Частота ответов на ингибиторы контрольных точек PD-1/PD-L1 составляет менее 40%, поэтому многие пациенты не получают от них пользы в качестве монотерапии. Исследования выявили препараты, которые заставляют раковые клетки деградировать PD-L1, и комбинирование этих препаратов с ингибиторами контрольных точек показало способность усиливать противоопухолевый иммунитет в доклинических исследованиях. Некоторые существующие лекарства, такие как метформин и палбоциклиб, изучаются в составе таких комбинаций. Второе мнение поможет вам понять, подходят ли для вашего типа опухоли такие комбинированные стратегии или клинические испытания. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: PD-L1 degradation pathway and immunotherapy for cancer

Authors: Qian Gou, Chen Dong, Huihui Xu, Bibimaryam Khan, Jianhua Jin, Qian Liu, Juanjuan Shi, and Yongzhong Hou

Journal: Cell Death & Disease (2020), Volume 11, Article 955

DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-020-03140-2

Affiliations: Department of Oncology, The Affiliated Wujin Hospital, Jiangsu University, Changzhou, China; School of Medicine, Jiangsu University, Zhenjiang, China; School of Life Sciences, Jiangsu University, Zhenjiang, China; and the Wujin Clinical College of Xuzhou Medical University, Xuzhou, China.

Funding: This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (grant 81972618) and the Changzhou Science and Technology Program (grant CJ20200004). The authors declared no conflict of interest.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в журнале с открытым доступом по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International. Она написана так, чтобы быть понятной образованным пациентам, и не заменяет профессиональные медицинские рекомендации. Всегда консультируйтесь со своей онкологической командой относительно вашего индивидуального плана лечения.