Прогноз при раке щитовидной железы: ключевые факторы, которые врачи используют для прогнозирования исходов папиллярного и фолликулярного рака щитовидной железы

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Основы: папиллярный рак против фолликулярного рака щитовидной железы
• Как проводился данный обзор
• Ключевые выводы для папиллярного рака щитовидной железы: предоперационные факторы
• Ключевые выводы для папиллярного рака щитовидной железы: интраоперационные факторы
• Ключевые выводы для папиллярного рака щитовидной железы: послеоперационные факторы
• Ключевые выводы для фолликулярного рака щитовидной железы
• Динамические прогностические факторы: отслеживание рака с течением времени
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения: что этот обзор не смог доказать
• Рекомендации: что должны знать пациенты
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Возраст 55 лет является текущим порогом для стадирования папиллярного рака щитовидной железы; пациенты моложе этого возраста без отдаленных метастазов относятся к I стадии.
• Метастазы в лимфатических узлах размером 3 см и более значительно ухудшают прогноз и могут приводить к повышению стадии заболевания.
• Мутации промотора TERT независимо предсказывают рецидив и смерть, особенно при высоком индексе Ki-67.
• При фолликулярном раке щитовидной железы прогноз определяется сосудистой инвазией, а не капсулярной инвазией.
• Динамические маркеры, такие как скорость удвоения тиреоглобулина, необходимы для прогнозирования исходов после рецидива.

Введение: Почему это исследование важно

Рак щитовидной железы является одним из наиболее распространенных эндокринных злокачественных новообразований, и две формы, рассмотренные в этом обзоре, — папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) и фолликулярный рак щитовидной железы (ФРЩЖ), — составляют подавляющее большинство случаев так называемого «дифференцированного рака щитовидной железы». Оба типа возникают из фолликулярных клеток щитовидной железы, которые вырабатывают тиреоидные гормоны. Хорошая новость заключается в том, что оба типа, как правило, имеют благоприятный прогноз при соответствующем лечении.

Однако не все пациенты имеют одинаково хороший прогноз. Некоторые пациенты с определенными клинико-патологическими особенностями сталкиваются с более ограниченным прогнозом. Именно поэтому врачам важно выявлять точные прогностические факторы — специфические признаки и маркеры, которые предсказывают вероятное поведение рака. Эти факторы направляют решения о лечении, включая объем хирургического вмешательства, необходимость использования терапии радиоактивным йодом (РАЙ) и интенсивность наблюдения за пациентами после лечения.

Авторы этого обзора — доктор Ясухиро Ито и доктор Акира Мияучи из отделения хирургии больницы Кума в Кобе, Япония, — классифицировали прогностические факторы на две широкие категории: «статические» факторы (основанные на данных, полученных в определенный момент времени) и «динамические» факторы (основанные на изменении показателей с течением времени). Статические факторы далее делятся на три периода: предоперационный (до операции), интраоперационный (во время операции) и послеоперационный (после операции, основанный на данных патологии и молекулярно-генетического тестирования).

В обзоре подчеркивается важный практический момент: согласно 8-му изданию системы стадирования Американского объединенного комитета по раку (AJCC), для стадирования следует использовать все данные, полученные в течение 4 месяцев после операции. Этот «статический период» включает все предоперационные, интраоперационные и ранние послеоперационные данные.

Основы: Папиллярный и фолликулярный рак щитовидной железы

Хотя ПРЩЖ и ФРЩЖ происходят из одного типа клеток, они ведут себя совершенно по-разному. Это различие имеет решающее значение для понимания их уникальных прогностических факторов.

• Паттерны инвазии: ПРЩЖ часто инвазирует соседние органы, такие как возвратный гортанный нерв (нерв, контролирующий голосовые связки), пищевод и трахею. Это явление редко встречается при ФРЩЖ.
• Паттерны метастазирования: ПРЩЖ часто распространяется на регионарные лимфатические узлы шеи. ФРЩЖ, напротив, чаще дает отдаленные метастазы в другие органы тела.
• Диагностика: ПРЩЖ обычно диагностируется до операции с помощью цитологического исследования (тонкоигольная аспирационная биопсия). ФРЩЖ обычно диагностируется после операции на основании гистологического заключения, поскольку очень трудно отличить ФРЩЖ от доброкачественной фолликулярной аденомы под микроскопом при использовании только образца биопсии иглой.

Исторически граница между ПРЩЖ и ФРЩЖ не всегда была четкой. В обзоре отмечается, что «фолликулярный вариант» ПРЩЖ — ранее классифицировавшийся как ФРЩЖ — был переклассифицирован как ПРЩЖ. Аналогично, инвазивный инкапсулированный фолликулярный вариант ПРЩЖ теперь классифицируется отдельно. Эта переклассификация важна, потому что она означает, что старые исследования ФРЩЖ (опубликованные 15–20 лет назад) могут не полностью применяться к современной системе классификации. Авторы поэтому сосредоточились на исследованиях, опубликованных за последние 10–15 лет, которые использовали современные системы классификации.

Как проводился этот обзор

Это обзорная статья, а не одно новое клиническое исследование. Авторы систематически изучили недавнюю научную литературу о прогностических факторах ПРЩЖ и ФРЩЖ. Их цель заключалась в синтезе наиболее актуальных доказательств на основе современной классификации ВОЗ и пересмотренных критериев стадирования AJCC/TNM (7-е и 8-е издания).

Авторы опирались на собственные крупные базы данных их учреждения — включающие тысячи пациентов с раком щитовидной железы, пролеченных в больнице Кума, — а также на исследования из других учреждений по всему миру. Многие процитированные исследования представляли собой крупные одноцентровые серии (некоторые с более чем 5000 пациентами) и метаанализы. На протяжении всего обзора авторы подчеркивают, какие факторы независимо связаны с ключевыми исходами:

• ОСС (онкоспецифическая выживаемость) — как долго пациенты живут, не умирая от рака щитовидной железы
• БРВ (безрецидивная выживаемость) — как долго пациенты остаются свободными от рака после лечения
• ОВ (общая выживаемость) — как долго пациенты живут по любой причине
• BPD (биохимически персистирующее заболевание) — стойкое повышение уровня тироглобулина после лечения

В обзоренных исследованиях для определения наилучших пороговых значений и выявления независимых прогностических факторов применялись статистические методы, такие как анализ кривой рабочих характеристик (ROC) и многофакторный анализ.

Ключевые выводы для папиллярного рака щитовидной железы: предоперационные факторы

Возраст: наиболее важный предоперационный фактор

Возраст является хорошо известным и доминирующим прогностическим фактором при ПРЩЖ. Согласно действующей классификации TNM от AJCC/Union for International Cancer Control (UICC), все пациенты без отдаленных метастазов (M0) в возрасте младше 55 лет относятся к I стадии. Система стадирования AJCC предназначена прежде всего для прогнозирования смертности от рака щитовидной железы, поэтому возрастной порог является центральным элементом стадирования.

Возрастной порог со временем менялся. В предыдущей версии системы стадирования AJCC (7-е издание) использовался порог в 45 лет. В 2010 году Ito et al. сообщили, что возрастной порог 55 лет более четко отражает прогноз для пациентов, включая специфическую выживаемость по причине заболевания (DSS). После пересмотра классификации TNM с 7-го на 8-е издание количество пациентов с I стадией среди 5892 пациентов с ПРЩЖ увеличилось с 3975 (79,0%) до 5034 (85,4%), в основном из-за пересмотренного возрастного порога. Примечательно, что показатели DSS у пациентов с I стадией не различались до и после пересмотра, что предполагает, что пациенты, «переведенные» в I стадию, действительно имели аналогично хороший прогноз.

Несколько других исследователей пришли к аналогичным выводам. Nixon et al. и Mazurat et al. оба обнаружили, что порог в 55 лет является более надежным, чем порог в 45 лет, для прогнозирования DSS при дифференцированном раке щитовидной железы. Trimboli et al. показали, что применение порога в 55 лет к системе стратификации риска American Thyroid Association (ATA) помогает выявить пациентов с наивысшим риском рецидива. Sugitani et al., однако, предложили, что оптимальным порогом является 50 лет, используя собственную систему классификации.

Недавно Sugino et al. показали, что у пациентов с ПРЩЖ без экстращитовидного распространения DSS в целом хорошая независимо от возраста. Однако их анализ кривой ROC указал на то, что оптимальным возрастным порогом для выявления пациентов с экстращитовидным распространением и прогнозирования плохой DSS является 48 лет. Другие исследования предлагали различные пороги для БРВ (DFS) и DSS:

• 40 и 60 лет — Miyauchi et al. для БРВ (в отношении биохимически персистирующего заболевания); 60 лет для короткого времени удвоения тироглобулина
• 35 и 62,5 лет — Cho et al. для БРВ (35) и DSS (62,5)
• 30 и 60 лет — Ito et al. для БРВ (30) и DSS (60)

Одним из особенно важных выводов является то, что связь между возрастом и исходом ПРЩЖ имеет бифазный характер. Молодые пациенты чаще демонстрируют рецидив рака, тогда как пожилые пациенты — особенно старше 60 лет — более склонны как к рецидиву, так и к смерти от заболевания. Miyauchi et al. обнаружили высокие доли биохимически персистирующего заболевания среди пациентов с ПРЩЖ, перенесших тотальную тиреоидэктомию, которые были либо младше 40, либо старше 60 лет. Однако только в группе пожилых пациентов наблюдалось короткое время удвоения тироглобулина. Это означает, что рецидив более вероятен как у молодых, так и у пожилых пациентов, но только пожилой возраст является истинным фактором риска смерти от рака щитовидной железы.

Мужской пол: прогностический фактор, не включенный в систему стадирования

Хотя пол не был включен в классификацию TNM UICC/AJCC, более старая система оценки риска AMES устанавливала возрастные пороги с учетом пола: ≤40 лет для мужчин и ≤50 лет для женщин. Это отражает понимание того, что у пациентов мужского пола заболевание tends to иметь более агрессивное течение.

Исследования подтверждают эту закономерность. Ding et al. показали, что ПРЩЖ у пациентов мужского пола по сравнению с пациентками женского пола имеет более агрессивные клинико-патологические характеристики, включая:

• Большой размер опухоли
• Множественные опухоли
• Двусторонние опухоли (поражающие обе доли щитовидной железы)
• Метастазы в центральных и латеральных лимфатических узлах

Siraj et al. продемонстрировали, что у пациентов мужского пола были выше стадии pT, pN, pM и pTNM. В одноцентровом исследовании 5897 пациентов с ПРЩЖ мужской пол был независимым прогностическим фактором общей выживаемости у пациентов младше 55 лет.

Размер опухоли: порог в 4 см и за его пределами

Классификация TNM UICC/AJCC определяет порог размера опухоли в 4 см для повышения стадии у пациентов в возрасте 55 лет и старше. Текущие рекомендации ATA также рекомендуют лобэктомию (удаление одной доли щитовидной железы) при низкорисковом дифференцированном раке щитовидной железы размером 1–4 см. Практика изменилась после публикации этих руководств в 2015 году: Гордон и соавт. сообщили, что частота лобэктомий увеличилась с 13,7% до 22,9%, тогда как применение адъювантной РЙТ снизилось с 48,7% до 37,1%.

Научные данные четко подтверждают, что размер опухоли >4 см является значимым прогностическим фактором для безрецидивной выживаемости (DFS), специфической выживаемости по причине заболевания (DSS) и общей выживаемости (OS). Однако есть важный нюанс: размер опухоли влияет на то, какие другие факторы несут прогностическую значимость. Фукусима и соавт. сообщили, что прогностическая значимость клинического латерального метастазирования в лимфоузлы (N1b) была выше, чем значение экстракапсулярного распространения при папиллярном раке щитовидной железы (ПРЩЖ) ≤3,0 см, но это было обратным образом для ПРЩЖ >3,0 см. Аналогично:

• Ито и соавт. показали, что экстракапсулярное распространение ухудшает специфическую выживаемость по причине заболевания (CSS) у пациентов с ПРЩЖ >2 см, но не у тех, у кого ПРЩЖ ≤2 см.
• Лю и соавт. сообщили о более высокой частоте рецидивов при макроскопическом экстракапсулярном распространении при ПРЩЖ >1 см, но не о значимом влиянии при ПРЩЖ ≤1 см.

Эти данные свидетельствуют о том, что один и тот же признак может иметь разное значение в зависимости от размера первичной опухоли.

Клиническое метастазирование в лимфоузлы (N1): важность размера узла

Положительный статус лимфоузлов широко изучен, но характеристики этих метастатических узлов имеют большое значение. Еще в 2004 году Судзита и соавт. показали, что метастатические узлы размером ≥3 см являются важным индикатором плохого прогноза у пациентов в возрасте ≥50 лет с ПРЩЖ. Позже они сообщили, что у пациентов с ПРЩЖ высокого риска без отдаленных метастазов N ≥3 см — наряду с возрастом ≥55 лет, размером опухоли >4 см и массивным экстракапсулярным распространением — был значимо связан со специфической выживаемостью по причине заболевания (DSS), тогда как объем тиреоидэктомии не был связан с прогнозом.

В 2012 году Ито и соавт. проанализировали данные 5768 пациентов с ПРЩЖ и обнаружили, что N ≥3 см имел наибольшее прогностическое влияние на рецидивы в лимфоузлах, легких и костях. Он также был независимо связан со специфической выживаемостью по причине заболевания (DSS) и общей выживаемостью (OS). На основе этих данных исследователи предложили повышение стадии у пациентов с ПРЩЖ M0 при N ≥3 см:

• Пациенты <55 лет: повышение стадии с I на II
• Пациенты ≥55 лет: повышение стадии с II на III

Система классификации рисков, рекомендованная Японской ассоциацией эндокринных хирургов (JAES), аналогично классифицирует пациентов с N ≥3 см как группу высокого риска, а пациентов с N <3 см — как группу промежуточного риска.

Отдаленные метастазы при постановке диагноза (M1)

Наличие отдаленных метастазов на момент постановки диагноза несомненно является одним из наиболее важных прогностических факторов как для ПРЩЖ, так и для фолликулярного рака щитовидной железы (ФРЩЖ). Хотя одно раннее исследование с небольшой выборкой показало, что размер первичного очага >4 см, возраст ≥55 лет и массивное экстракапсулярное распространение независимо влияли на специфическую выживаемость по причине заболевания (DSS) у пациентов M1, оно также отметило, что накопление радиоактивного йода не было связано с DSS в этой серии наблюдений.

Более недавнее исследование с большей выборкой тех же авторов показало, что заболевание, резистентное к РЙТ (рак, который больше не реагирует на терапию радиоактивным йодом), является независимым предиктором смертности от рака у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, имеющим отдаленные метастазы или рецидив. Другие ключевые выводы включают:

• У пациентов с отдаленным рецидивом возраст ≥55 лет и массивное экстракапсулярное распространение были независимыми предикторами смертности от рака.
• Ли и соавт. показали, что обширное экстракапсулярное распространение первичного очага приводило к плохим исходам при ПРЩЖ с начальными отдаленными метастазами.
• Мацудзу и соавт. сообщили о более высоких показателях смертности у пациентов с отдаленными метастазами, не в легких, или при легочных метастазах с ≥2 факторами риска: возраст ≥55 лет, отдаленные метастазы, резистентные к РЙТ, и некурабельные хирургические условия.

Однако авторы подчеркивают, что оценка прогноза для пациентов с отдаленными метастазами только на основе статических маркеров имеет ограничения. Динамические маркеры (описанные далее) необходимы для точного прогнозирования после развития метастазов или рецидива.

Ключевые выводы для папиллярного рака щитовидной железы: интраоперационные факторы

Экстращитовидное распространение (T3b, T4a, T4b)

Экстращитовидное распространение означает, что опухоль вышло за пределы щитовидной железы в окружающие ткани. Хирурги часто могут увидеть это во время операции — именно поэтому интраоперационная оценка ценна для решения вопроса о том, какой объем тканей необходимо удалить. Стадирование TNM определяет его следующим образом:

• T3b: Макроскопическое экстращитовидное распространение, поражающее только мышцы-депрессоры гортани — такие как грудинощитовидная, грудиноглоточная, щитоглоточная или ключично-грудинно-ключичная мышцы.
• T4a: Макроскопическое распространение с поражением подкожной клетчатки, гортани, трахеи, пищевода или возвратного гортанного нерва.
• T4b: Макроскопическое распространение с поражением предпозвоночной фасции или оплетением сонной артерии или сосудов средостения.

Радикальная хирургия при опухолях T4b часто затруднена. Даже когда операция возможна, Moritani и соавт. сообщили о неблагоприятном прогнозе для заболевания стадии IVA (T4b в сочетании с возрастом ≥55 лет).

Прогноз при T3b был предметом дискуссий, с противоречивыми результатами в различных исследованиях. Однако одно недавнее крупное исследование 7 811 пациента с M0 папиллярным раком щитовидной железы (ПРЩЖ) и медианой послеоперационного наблюдения 10,0 лет прояснило ситуацию. У пациентов в возрасте ≥55 лет прогноз при стадии II/T3b был значительно хуже, чем при стадии I, и не отличался от прогноза при стадии III/T4a. Важно отметить, что как стадия II/T3b, так и стадия III/T4a1 имели значительно лучший прогноз, чем стадия III/T4a2 (объясняется ниже).

T4a является наиболее распространенным и важным типом инвазии. В классификации TNM пациенты с T4aM0 в возрасте ≥55 лет относятся к стадии III. Однако прогноз значительно различается в зависимости от глубины и конкретных пораженных органов. Ito и соавт. подразделили T4a на две категории:

Субклассификация T4a по Ито

T4a1 (менее агрессивная):

• Адвентирия и/или хрящи трахеи
• Мышечный слой пищевода
• Возвратный гортанный нерв
• Кривошейная и нижняя мышца-сжиматель глотки

T4a2 (более агрессивная):

• Подкожная клетчатка
• Гортань
• Слизистая оболочка трахеи
• Слизистая оболочка пищевода
• Яремная вена
• Безымянная вена
• Грудино-ключично-сосцевидная мышца

Статистика выживаемости впечатляет. Показатель специфической выживаемости по причине заболевания (DSS) у пациентов с III стадией/опухолью T4a2 был значительно ниже, чем у пациентов с опухолью T4a1. В то же время показатель DSS у пациентов с III стадией/опухолью T4a1 не отличался от такового у пациентов II стадии в возрасте ≥55 лет. В подгруппе пациентов моложе 55 лет показатель DSS у пациентов с I стадией/опухолью T4a2 был хуже, чем у пациентов без опухоли T4a2, и не имел статистически значимых отличий от такового при II стадии заболевания (которая включает пациентов с метастазами в отдаленные органы, M1).

На основе этих результатов исследователи предложили:

• Пациентам ≥55 лет с опухолью T4a1 можно снизить стадию до II (той же стадии, что и T3bM0).
• Пациентам <55 лет с опухолью T4a2 следует повысить стадию до II.

Японская ассоциация эндокринной хирургии и Японское общество патологии щитовидной железы приняли аналогичное двухкатегорийное разделение опухоли T4a в своих общих правилах описания рака щитовидной железы.

Экзанодальное распространение опухоли (LNEx)

Проникновение опухоли не ограничивается первичным очагом — оно может происходить и в метастатических лимфатических узлах. Это называется экзанодальным распространением опухоли (LNEx), что означает, что раковые клетки прорвали капсулу лимфатического узла и проникли в окружающие ткани.

Доказательства прогностической значимости LNEx со временем усиливались. Морияни впервые сообщил, что пациенты с позитивным по LNEx папиллярным раком щитовидной железы (PTC) имели худшую специфическую выживаемость по причине заболевания, чем пациенты с негативным по LNEx заболеванием, однако изначально это не считалось независимым прогностическим фактором смерти от рака. Однако в 2007 году Ито и соавторы показали, что LNEx значительно влияет на безрецидивную выживаемость (DFS) и специфическую выживаемость по причине заболевания как при однофакторном, так и при многофакторном анализе. К 2018 году было сообщено, что LNEx независимо влияет на общую выживаемость.

Исследования из других стран впоследствии подтвердили его прогностическую значимость. LNEx был связан с рецидивами и легочными метастазами. Метаанализ Су и соавторов пришел к выводу, что LNEx следует рассматривать как маркер неблагоприятного прогноза, а Ким и соавторы утверждали, что включение LNEx в классификацию риска ATA повышает точность стратификации риска у пациентов с раком щитовидной железы.

Ито и коллеги также предложили конкретные критерии повышения стадии для пациентов с позитивным по LNEx заболеванием:

• Пациенты <55 лет: повысить стадию до II
• Пациенты ≥55 лет: повысить стадию до III

Классификация риска JAES для PTC аналогичным образом приняла LNEx в качестве признака высокого риска.

Ключевые выводы для папиллярного рака щитовидной железы: послеоперационные факторы

Агрессивные варианты и высокодифференцированные карциномы

Патологическая диагностика PTC и его подтипов имеет решающее значение для прогноза. Были выявлены некоторые агрессивные варианты, включая вариант с высокими клетками, столбчатоклеточный вариант и вариант с заостренными концами клеток. В последней классификации ВОЗ было установлено новое нозологическое образование: высокодифференцированная неанапластическая карцинома щитовидной железы фолликулярного происхождения, которая подразделяется на низкодифференцированную карциному щитовидной железы и высокодифференцированную карциному щитовидной железы.

Этот тип злокачественных новообразований редок — составляет лишь около 1–6,7% всех карцином щитовидной железы, причем заболеваемость варьируется в зависимости от страны — но он несет крайне неблагоприятный прогноз. Авторы рекомендуют врачам тщательно лечить пациентов с диагностированными этими вариантами, даже если не удается выявить других признаков высокого риска.

Активность клеточной пролиферации (индекс маркировки Ki-67)

Индекс мечения Ki-67 (ЛИ) измеряет скорость деления клеток — это маркер агрессивности опухоли. В 2010 году Ито и соавторы показали, что высокий индекс LI Ki-67 связан как с безрецидивной выживаемостью (DFS), так и с выживаемостью от специфических причин заболевания (DSS) у пациентов с папиллярным раком щитовидной железы (PTC). С тех пор множество исследований подтвердили его прогностическую ценность как самостоятельно, так и в комбинации с другими факторами.

Например, Мацусе и соавторы показали, что сочетание высокого индекса LI Ki-67 (с пороговыми значениями 5% и 10%) и мутаций в промоторе гена TERT сильно отражает безрецидивную выживаемость пациентов. Мияучи и соавторы обнаружили, что высокий индекс LI Ki-67 был значимо связан с коротким временем удвоения уровня тиреоглобулина. Авторы пришли к выводу, что оценка индекса LI Ki-67 в первичных опухолях может позволить врачам прогнозировать послеоперационный статус тиреоглобулина, время удвоения тиреоглобулина и общий прогноз для пациента.

Мутации промотора гена TERT

Были выявлены различные генетические мутации при раке щитовидной железы, включая мутации BRAF, слияния RET и слияния NTRK, и некоторые молекулярно-таргетные препараты теперь доступны для терапии продвинутого рака щитовидной железы. Однако наиболее важными генетическими мутациями, влияющими на прогноз, являются мутации промотора гена TERT.

В 2014 году Синг и соавторы впервые сообщили, что как мутация BRAF V600E, так и мутации промотора гена TERT являются предикторами рецидива папиллярного рака щитовидной железы (PTC). Последующие исследования прояснили важный момент: хотя мутации BRAF часто выявляются при PTC, ни одно исследование не показало, что сами по себе мутации BRAF значительно влияют на прогноз пациента. Мутации промотора гена TERT, однако, имеют истинное значение.

В 2020 году Эбина и соавторы сообщили, что пациенты с PTC и мутациями промотора гена TERT имели значительно худшие исходы по сравнению с теми, у кого их не было:

• 10-летняя выживаемость от специфических причин заболевания (CSS): 73,7% (при наличии мутаций) против 98,1% (без мутаций)
• 10-летняя безрецидивная выживаемость (DFS): 53,7% против 93,3%

Выявлено, что мутации промотора гена TERT являются независимыми предикторами как смертности от карциномы, так и рецидивов. Исследователи также сделали примечательное клиническое наблюдение: безрецидивная выживаемость (DFS) и выживаемость от специфических причин заболевания (DSS) у пациентов с внутрищитовидными формами PTC размером 1,1–4 см без мутаций промотора гена TERT, перенесших лобэктомию, не отличались от таковых после тотальной тиреоидэктомии. Они предположили, что тотальная тиреоидэктомия для PTC размером 1,1–4 см может представлять собой избыточное лечение, когда мутации промотора гена TERT отсутствуют.

Кроме того, Накао и соавторы показали, что выявление мутаций промотора гена TERT предоперационно с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии полезно для прогнозирования агрессивности заболевания и определения стратегии ведения пациентов с PTC.

Ключевые выводы для фолликулярного рака щитовидной железы

Фолликулярный рак щитовидной железы представляет собой уникальные трудности, поскольку он обычно диагностируется после операции, когда патолог исследует удаленную ткань. Последняя классификация ВОЗ делит фолликулярный рак (FTC) на три категории в зависимости от капсулярного инвазивного роста (CI) и сосудистого инвазивного роста (VI):

• Минимально инвазивный FTC: только минимальный капсулярный инвазивный рост, выявляемый только микроскопически
• Капсулированный ангиоинвазивный FTC: наличие сосудистого инвазивного роста, с проникновением через капсулу или без него
• Широко инвазивный FTC: обширный капсулярный инвазивный рост, выявляемый невооруженным глазом (макроскопически)

Важный момент: наличие сосудистого инвазивного роста не требуется для диагноза широко инвазивного FTC. Прогностическое влияние сосудистого инвазивного роста существенно. Ито и соавторы показали, что количество событий сосудистого инвазивного роста значительно влияло на отдаленные рецидивы. В обзоре подчеркивается, что широко инвазивный FTC с сосудистым инвазивным ростом и капсулированный ангиоинвазивный FTC с обширным сосудистым инвазивным ростом имеют плохой прогноз, тогда как широко инвазивный FTC без сосудистого инвазивного роста имеет отличный прогноз — аналогичный таковому при минимально инвазивном FTC.

Это один из самых важных выводов всего обзора: сосудистый инвазивный рост является considerably более важным прогностическим маркером, чем капсулярный инвазивный рост, при фолликулярном раке щитовидной железы.

Что касается возраста, Ямадзаки и соавторы показали, что у пациентов с минимально инвазивным FTC пороговый возраст 55 лет лучше отражает прогноз пациента, чем 45 лет. Ито и соавторы показали, что возраст ≥55 лет является независимым предиктором отдаленных рецидивов FTC. Интересно, что исследование, включавшее только 12 пациентов моложе 20 лет, обнаружило, что безрецидивная выживаемость (DFS) этой самой молодой группы была хуже, чем у пациентов в возрасте 20–44 лет. Это отражает бифазный возрастной паттерн, наблюдаемый при PTC.

Динамические прогностические факторы: отслеживание рака во времени

Статические маркеры — даже самые лучшие — имеют ограничения при прогнозировании исходов для пациентов с отдаленными метастазами или рецидивами. Авторы подчеркивают, что динамические прогностические факторы важны и даже необходимы для точного прогнозирования прогноза в этих ситуациях. Динамические факторы основаны на изменениях во времени маркеров крови и метастатических/рецидивных опухолях. Ключевые динамические маркеры включают:

• Скорость удвоения тиреоглобулина (Tg-DR): Тиреоглобулин — это белок, вырабатываемый клетками щитовидной железы (и клетками рака щитовидной железы). После тотальной тиреоидэктомии уровень тиреоглобулина должен быть очень низким или не определяться. Если он повышается, и особенно если удваивается с высокой скоростью, это указывает на активный процесс заболевания. Скорость роста тиреоглобулина является мощным динамическим маркером.
• Скорость изменения объема метастатической опухоли (Metastatic tumor volume-DR): Скорость увеличения размера метастатических очагов опухоли с течением времени, измеряемая по данным визуализирующих исследований.
• Изменение соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (NLR): Это простой показатель крови, отражающий системное воспаление. Изменения этого показателя с течением времени могут сигнализировать об ответе на лечение или прогрессировании заболевания.

Эти динамические маркеры особенно полезны для:

1. Выбора послеоперационной терапии, такой как терапия радиоактивным йодом (RAI) и молекулярно-таргетная терапия
2. Оценки эффективности такого лечения
3. Определения общего исхода для пациентов, проходящих лечение рецидивирующего заболевания

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Данный обзор имеет несколько практических последствий для пациентов, у которых диагностирован папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы.

Для пациентов с ПТК стадирование стало более точным, чем когда-либо. Сдвиг возрастной границы с 45 до 55 лет означает, что значительное число пациентов — а именно 1059 дополнительных пациентов из 5892 в одном исследовании (79,0% против 85,4%, отнесенных к I стадии) — теперь считаются пациентами с низким риском и заболеванием I стадии. Это точно отражает их отличные перспективы выживаемости и может снизить риск чрезмерно агрессивного лечения. Тот факт, что показатели специфической выживаемости без заболевания (DSS) для I стадии не изменились после переклассификации, подтверждает, что у этих пациентов изначально был хороший исход.

Характеристики опухоли имеют такое же значение, как и наличие самой опухоли. Например, метастаз в лимфатическом узле размером 3 см или более имеет совершенно иной прогноз по сравнению с меньшим лимфатическим узлом. Аналогично, тонкие различия в том, какие органы инвазирует первичная опухоль (T4a1 против T4a2), могут изменить стадию — и, следовательно, план лечения — для пациентов в возрасте 55 лет и старше.

Вопрос «избыточного лечения». Обнаружение мутации промотора гена TERT имеет важные последствия. Если у пациента есть небольшая (1,1–4 см) внутрищитовидная ПТК без мутаций промотора TERT, может быть достаточным только лобэктомия — удаление лишь одной доли щитовидной железы. Это может избавить многих пациентов от пожизненной необходимости приема гормонов щитовидной железы и рисков, связанных с тотальной тиреоидэктомией.

Для пациентов с ФТК ключевым фактором является сосудистая инвазия. Главное сообщение раздела о ФТК заключается в том, что именно сосудистая инвазия, а не капсулярная инвазия, определяет прогноз. Пациенты с минимально инвазивным ФТК или широко инвазивным ФТК без сосудистой инвазии имеют отличные исходы, сопоставимые между собой. Это различие помогает врачам избегать избыточного лечения пациентов, которым не нужна агрессивная терапия, и выявлять тех, кому действительно требуется интенсивное лечение.

Ограничения: что этот обзор не смог доказать

Следует обратить внимание на несколько ограничений. Во-первых, это обзор существующих исследований, а не новое клиническое испытание. Качество выводов полностью зависит от качества лежащих в их основе исследований, многие из которых были ретроспективными, а не проспективными.

Во-вторых, изменения в системах классификации создают неопределенность. Переклассификация папиллярного рака щитовидной железы фолликулярного варианта и инвазивного инкапсулированного фолликулярного варианта означает, что более старые исследования по ФТК могли включать пациентов, которые сегодня были бы диагностированы с ПТК. Авторы намеренно сосредоточились на недавних исследованиях, чтобы решить эту проблему, однако опасения не устранены полностью.

В-третьих, различные исследовательские группы предложили несколько значений возрастных границ (от 30 до 62,5 лет в зависимости от конечной точки и подгруппы пациентов), что указывает на отсутствие универсально идеальной границы. Оптимальная возрастная граница может варьироваться в зависимости от популяции пациентов и измеряемого исхода.

В-четвертых, значительная часть исследований проведена в одном учреждении, особенно в больнице Кума (Япония), где характеристики пациентов и практики лечения могут отличаться от таковых в других странах. Частота определенных типов опухолей (таких как высокодифференцированные опухоли, составляющие 1–6,7% всех карцином щитовидной железы) варьируется по странам.

Рекомендации: что должны знать пациенты

На основе этого обзора вот практические рекомендации для пациентов и их семей:

1. Уточните полную картину стадирования. Ваш прогноз зависит от многих факторов: вашего возраста на момент постановки диагноза, наличия или отсутствия распространения опухоли в лимфатические узлы и за их пределы, размера этих узлов, глубины экстращитовидного распространения и наличия отдаленных метастазов. Не фокусируйтесь только на одном из этих факторов в отрыве от остальных.
2. Поймите результаты гистологического исследования. Если у вас папиллярный рак щитовидной железы, уточните конкретный вариант (например, высокий клеточный или с заостренными концами) и индекс маркировки Ki-67. Для фолликулярного рака наиболее важными показателями являются наличие сосудистой инвазии и ее выраженность. Именно сосудистая инвазия, а не только капсулярная, является определяющим прогностическим признаком.
3. Знайте свой молекулярный статус. Уточните, проводилось ли тестирование вашей опухоли на мутации в промоторе гена TERT и мутации BRAF. Мутация в промоторе TERT является независимым фактором риска рецидива и летального исхода, и знание этого статуса может повлиять на решение о объеме хирургического вмешательства и целесообразности применения терапии радиоактивным йодом (RAI).
4. Отслеживайте динамические маркеры во времени. После лечения скорость изменения уровня тиреоглобулина (период удвоения тиреоглобулина) и скорость роста любых метастатических опухолей являются мощными предикторами поведения вашего заболевания. Эти маркеры также помогают врачам определить, действительно ли лечение — такое как терапия радиоактивным йодом или молекулярно-таргетная терапия — эффективно.
5. Рассмотрите возможность менее объемной операции. Если у вас папиллярный рак щитовидной железы размером 1–4 см, ограниченный щитовидной железой и не имеющий мутации в промоторе TERT, лобэктомия может быть достаточной. Обсудите с вашим хирургом, может ли тотальная тиреоидэктомия быть избыточным лечением в вашем случае.
6. Мужчинам старше 55 лет следует обратить особое внимание. Мужской пол является независимым прогностическим фактором общей выживаемости у пациентов младше 55 лет, а мужчины в целом чаще имеют более агрессивные клинико-патологические особенности на момент постановки диагноза.
7. Не полагайтесь только на статические факторы при рецидиве. Если ваш рак рецидивирует или распространяется в отдаленные органы, динамические факторы — а не только исходные характеристики опухоли — необходимы для точного прогноза и планирования лечения.

Часто задаваемые вопросы

Как мой возраст на момент постановки диагноза влияет на стадию рака щитовидной железы и прогноз?

Возраст является ключевым фактором. В текущей системе стадирования для папиллярного рака щитовидной железы пороговым значением является 55 лет. Пациенты моложе 55 лет без отдаленных метастазов имеют I стадию, что сопровождается отличным прогнозом. У пожилых пациентов, особенно старше 60 лет, риск смерти от заболевания выше, тогда как у молодых пациентов может возникать рецидив, но смерть наступает крайне редко.

Почему размер метастаза в лимфатическом узле имеет значение при папиллярном раке щитовидной железы?

Лимфатические узлы размером 3 сантиметра и более имеют худший прогноз. В одном исследовании с участием 5 768 пациентов было установлено, что такие крупные узлы оказывали наибольшее влияние на рецидив в лимфатических узлах, легких и костях. Врачи предложили повышать стадию у пациентов с такими узлами: у лиц 55 лет и старше — до III стадии, а у лиц младше 55 лет — до II стадии.

Что такое мутация в промоторе TERT и почему она важна?

Мутация в промоторе TERT — это генетическое изменение в клетках рака щитовидной железы, делающее опухоль более агрессивной. В одном исследовании 2020 года у пациентов с этой мутацией 10-летняя специфическая выживаемость от рака составила 73,7% по сравнению с 98,1% у пациентов без нее. Она независимо предсказывает рецидив и летальный исход и может влиять на необходимость проведения тотальной тиреоидэктомии.

Что означает сосудистая инвазия для фолликулярного рака щитовидной железы?

Сосудистая инвазия означает, что раковые клетки проникли в кровеносные сосуды. Это самый важный прогностический фактор при фолликулярном раке щитовидной железы. У пациентов с широко инвазивным раком без сосудистой инвазии прогноз отличный, аналогичный прогнозу при минимально инвазивном раке. Однако при наличии сосудистой инвазии, особенно множественной, риск отдаленного рецидива значительно возрастает.

Какие динамические прогностические факторы используются при наблюдении после лечения рака щитовидной железы?

Динамические факторы — это показатели, которые меняются со временем, в отличие от статических факторов, полученных во время операции. Ключевыми из них являются период удвоения тиреоглобулина, скорость роста метастатических опухолей по данным визуализации и изменения соотношения нейтрофилов к лимфоцитам. Они необходимы для прогнозирования исходов после развития рецидива или отдаленных метастазов, а также для оценки эффективности лечения.

Могу ли я избежать тотальной тиреоидэктомии при небольшом папиллярном раке щитовидной железы?

Возможно. Одно исследование показало, что для опухолей размером от 1,1 до 4 см, ограниченных щитовидной железой и не имеющих мутации в промоторе TERT, пациенты, перенесшие лобэктомию, имели такую же безрецидивную выживаемость и специфическую выживаемость от рака, как и пациенты, перенесшие тотальную тиреоидэктомию. Исследователи предположили, что тотальная тиреоидэктомия может быть избыточным лечением для таких пациентов. Обсудите это со своим хирургом.

Влияет ли мужской пол на прогноз при раке щитовидной железы?

Да. У мужчин-пациентов, как правило, диагностируется более агрессивное заболевание, включая большие опухоли, наличие множественных и двусторонних опухолей, а также большее количество метастазов в лимфатических узлах. В исследовании, проведенном в одном медицинском учреждении с участием 5897 пациентов, мужской пол оказался независимым предиктором общей выживаемости у пациентов моложе 55 лет. Однако мужской пол не входит в стандартную систему стадирования.

Если у меня папиллярный рак щитовидной железы размером 1–4 см без мутаций промотора TERT, достаточно ли лобэктомии и стоит ли получить второе мнение перед согласием на тотальную тиреоидэктомию?

Даже когда папиллярный рак щитовидной железы имеет размер 1,1–4 см и ограничен пределами щитовидной железы, тотальная тиреоидэктомия может быть избыточной. У пациентов с такими опухолями, у которых отсутствуют мутации промотора TERT, безрецидивная выживаемость и специфическая для рака выживаемость после лобэктомии не отличались от таковых после тотальной тиреоидэктомии. Мутации промотора TERT являются независимым фактором риска рецидива и смерти. Поскольку объем хирургического вмешательства зависит от этого молекулярного статуса и других признаков инвазии, целесообразно попросить опытного патологоанатома и хирурга оценить ваш случай перед согласием на тотальную тиреоидэктомию. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Prognostic factors of papillary and follicular carcinomas based on pre-, intra-, and post-operative findings

Journal: European Thyroid Journal (2024) 13, e240196

Publication Details: Received 25 June 2024; Accepted 30 August 2024; Available online 30 August 2024; Version of Record published 4 October 2024

DOI: https://doi.org/10.1530/ETJ-24-0196

Эта статья, ориентированная на пациентов, основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных компанией Bioscientifica Ltd. по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International. Она написана с целью сделать выводы оригинального обзора доступными для широкой аудитории, сохраняя все ключевые данные, статистику и заключения исходной статьи.