Новое клиническое исследование: Может ли препарат для снижения холестерина помочь замедлить рост рака предстательной железы?

Содержание

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Понимание рака предстательной железы и гормональной терапии
• Проблема: кастрат-резистентность
• Доказательства связи между холестерином, статинами и раком предстательной железы
• Цели данного исследования
• Дизайн исследования и методы
• Кто может принять участие
• Измерения и график наблюдения
• Конечные точки исследования: что измеряют ученые
• Хранение образцов крови и генетическое тестирование
• Размер выборки: почему 400 мужчин?
• Этика и обмен данными
• Ограничения исследования
• Что это означает для пациентов сейчас
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• В этом исследовании фазы III 400 мужчин случайным образом распределяются на прием аторвастатина в дозе 80 мг ежедневно или плацебо, чтобы выяснить, откладывает ли это наступление кастрат-резистентности во время гормональной терапии.
• Кастрат-резистентность — это состояние, при котором рак предстательной железы прогрессирует на фоне крайне низкого уровня тестостерона; оно обычно наступает через 12–15 месяцев у мужчин, начинающих андрогенную депривационную терапию (АДТ) при метастатическом заболевании.
• Наблюдательные исследования связывают прием статинов со снижением риска смерти от рака предстательной железы примерно на 30% и увеличением продолжительности ответа на гормональную терапию на 8–10 месяцев, однако рандомизированные доказательства отсутствуют.
• В исследование включаются мужчины, начинающие долгосрочную АДТ при метастатическом или высоковероятном рецидивирующем раке предстательной железы, которые недавно не принимали статины; критериями исключения являются проблемы с почками или печенью.
• Результаты пока недоступны; набор пациентов начался в июле 2019 года, а наблюдение продолжается до прогрессирования заболевания, смерти или в течение 10 лет, поэтому выводы будут сделаны после будущих публикаций.

Почему это исследование важно

Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто диагностируемым онкологическим заболеванием среди финских мужчин. Он создает значительную нагрузку на общественное здравоохранение, вызывая примерно 900 смертей от рака ежегодно только в Финляндии. Ежегодные затраты на лечение этого заболевания оцениваются в 180 миллионов евро.

Однако не все раки предстательной железы угрожают жизни. Лишь около 10%–20% опухолей предстательной железы в конечном итоге распространяются на другие части тела (процесс, называемый метастазированием) и достигают смертельной стадии. Для мужчин, у которых рак прогрессирует, стандартным лечением является андрогенная депривационная терапия (АДТ) — гормональная терапия, снижающая уровень мужских гормонов в организме, которые необходимы раковым клеткам предстательной железы для роста.

Вопрос, который исследует это испытание, прост, но потенциально мощен: если холестерин способствует росту рака предстательной железы и устойчивости к лечению, может ли препарат, снижающий уровень холестерина, называемый аторвастатином, продлить действие стандартной гормональной терапии?

Понимание рака предстательной железы и гормональной терапии

Клетки рака предстательной железы чувствительны к андрогенам (мужским гормонам, таким как тестостерон). Именно поэтому гормональная терапия эффективна против этого заболевания. Андрогенная депривационная терапия (АДТ, гормональная терапия, снижающая уровень андрогенов) блокирует или устраняет эти гормоны, лишая раковые клетки питания и замедляя их рост.

АДТ применяется в двух распространенных ситуациях. Мужчинам, у которых диагностирован метастатический рак предстательной железы (рак, который уже распространился за пределы простаты), обычно назначают АДТ как основное лечение. Мужчинам, которым ранее проводилось локальное лечение (например, хирургическое или лучевое), но позже возникла биохимическая рецидивная ситуация — повышение уровня простат-специфический антиген (ПСА, белка, вырабатываемого предстательной железой, который служит маркером активности рака) — также может быть назначена АДТ как вторичное лечение. ПСА является ключевым инструментом мониторинга: высокие уровни указывают на то, что рак активен и растет.

Однако есть нюанс. Несмотря на первоначальную эффективность АДТ, большинство продвинутых форм рака предстательной железы в конечном итоге находят способ обойти ее действие. Рак адаптируется, изменяется и возобновляет рост даже при крайне низком уровне тестостерона. Это называется кастрат-резистентностью.

Проблема: Кастрат-резистентность

Кастрат-резистентность является поворотным моментом в лечении рака предстательной железы. Клинически она определяется как момент, когда рак предстательной железы больше не реагирует на лечение АДТ. После этого врачи должны переключиться на другие, часто более агрессивные виды терапии.

Временные рамки развития кастрат-резистентности хорошо задокументированы, но обнадеживающих данных мало. Для пациентов, начинающих АДТ при метастатическом раке предстательной железы, медиана времени до наступления кастрат-резистентности составляет 12–15 месяцев. Медиана времени до смерти в этой группе — 45 месяцев. У мужчин, начинающих АДТ из-за рецидива рака после первичного лечения, показатели лучше, но все еще серьезны: медиана времени до наступления неудачи терапии составляет 33 месяца, а медиана времени до смерти — 70 месяцев.

Задержка наступления кастрат-резистентности даже на несколько месяцев может существенно продлить как период хорошего контроля над заболеванием, так и общую выживаемость. Именно это и пытается сделать новое исследование.

Доказательства связи холестерина и статинов с раком предстательной железы

Идея о том, что холестерин имеет значение для рака предстательной железы, подтверждается растущим объемом исследований.

Лабораторные данные: Фундаментальные исследования показали, что холестерин важен для роста клеток рака предстательной железы. Рак усиливает внутреннее производство липидов (жиров), и это повышенное накопление липидов помогает им выживать в условиях низкого содержания кислорода (гипоксии) внутри опухоли — как указано в исходном протоколе. Эти изменения липидов также помогают раковым клеткам избегать иммунного ответа организма. Важно отметить, что лабораторные работы предполагают, что усиленное внутреннее производство холестерина является ключевым фактором в развитии кастрат-резистентности.

Холестерин как фактор риска: Уровень холестерина в крови, вероятно, является фактором риска прогноза рака предстательной железы. Мужчины с гиперхолестеринемией (высоким уровнем холестерина в крови) сталкиваются со значительно повышенным риском рецидива заболевания после первичного лечения. Метаболизм липидов — способ, которым организм производит и использует холестерин и другие жиры, — становится новым игроком в прогрессировании рака предстательной железы.

Одним из ключевых механизмов является то, что холестерин служит сырьем (предшественником) для производства андрогенов внутри самих раковых клеток. Внутриклеточное производство андрогенов является центральным путем, который используют клетки рака предстательной железы для преодоления эффекта АДТ. Мевалонатный путь синтеза холестерина также высоко активен в клетках рака предстатальной железы, и он производит не только холестерин, но и изопреноидные белки, регулирующие рост клеток. Статины блокируют этот путь.

Наблюдательные данные у пациентов: Использование статинов, снижающих уровень холестерина, было связано с более низким риском рецидива и прогрессирования рака предстательной железы. У пользователей статинов риск смерти от рака предстательной железы на 30% ниже по сравнению с теми, кто их не принимает. Эти выводы основаны на наблюдательных исследованиях, а не на рандомизированных испытаниях.

Сообщалось также, что прием статинов продлевает эффективность АДТ примерно на 8–10 месяцев. Кроме того, наблюдательные данные предполагают, что статины связаны с более длительным ответом на абиратерон и энзалутамид — два новых препарата, нацеленных на андрогеновую сигнализацию, которые используются после развития кастрат-резистентности.

Рандомизированные данные на данный момент: Статины не показали влияния на смертность от рака предстательной железы в крупных испытаниях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, в которых они тестировались. Однако в этих испытаниях пациенты с раком часто полностью исключались. Одно рандомизированное клиническое испытание, которое фокусировалось конкретно на пациентах с раком предстательной железы, обнаружило, что 80 мг аторвастатина ежедневно, принимаемых в течение минимум 21 дня, снижали активность пролиферации опухоли по сравнению с плацебо. Аналогичные результаты были получены после лечения флувастатином, хотя это исследование не было рандомизированным или контролируемым.

Несмотря на все эти поддерживающие данные, ни одно рандомизированное плацебо-контролируемое испытание еще не проверяло, могут ли статины действительно задерживать развитие кастрат-резистентности у мужчин, получающих АДТ. Недавний постхок-анализ (переанализ испытания, изначально разработанного для другой цели) рандомизированного клинического испытания предположил, что прием статинов был связан с более низкой общей и специфической для рака предстательной железы смертностью у мужчин, получающих АДТ. Но авторы этого протокола настаивают на том, что только специально спроектированное испытание является единственным способом правильно ответить на этот вопрос, что именно и делает данное исследование.

Что это испытание стремится доказать

Первичная цель этого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого испытания фазы III — определить, задерживает ли аторвастатин по сравнению с плацебо прогрессирование рака предстательной железы — в частности, развитие кастрат-резистентности — у мужчин, получающих АДТ для метастатического или рецидивирующего рака предстательной железы.

Вторичные цели широкие:

• Проверить, снижает ли аторвастатин специфическую для рака предстательной железы или общую смертность по сравнению с плацебо
• Определить, предсказывают ли изменения уровней липидов крови (холестерина) во время АДТ рецидив заболевания
• Увидеть, выявляют ли параметры липидов сыворотки возникновение неблагоприятных генетических особенностей опухоли, предсказывающих кастрат-резистентность

Дизайн и методы исследования

Испытание представляет собой многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы III. «Двойное слепое» означает, что ни пациент, ни медсестры исследования, ни исследователи не знают, получает ли пациент активный препарат или плацебо, пока исследование не завершится. Этот дизайн предотвращает предвзятость.

В исследовании примут участие в общей сложности 400 мужчин из сотрудничающих урологических отделений:

• Университетские и центральные больницы в Финляндии
• Университетская больница Херлев в Дании
• Тартуская университетская больница в Эстонии
• Больничная группа Вестфолл в Норвегии

К мужчинам, имеющим право на участие, относятся те, кто собирается начать долгосрочную андрогенную депривационную терапию (АДТ) либо в качестве первого лечения de novo метастатического рака предстательной железы (рак, присутствующий в момент постановки диагноза и уже распространившийся), либо в качестве лечения рецидива после локальной терапии (например, хирургической или лучевой). Участники могут иметь высоковероятное M0-стадию заболевания (рак, который еще не распространился на отдаленные участки, но имеет признаки высокого риска) или стадию M1 (рак, распространившийся на другие органы). Основное требование заключается лишь в том, что начинается долгосрочная АДТ.

Мужчины рандомизируются в соотношении 1:1 — 200 получают аторвастатин и 200 получают плацебо. Те, кто находится в активной группе, принимают 80 мг аторвастатина ежедневно, что является установленной дозой высокой интенсивности. Капсулы плацебо идентичны по внешнему виду капсулам аторвастатина.

Рандомизация проводится без использования блокировки или других ограничений. Только национальный координатор исследования в каждой стране может видеть, к какой группе исследования был отнесен участник. Все остальные — все исследователи, медицинские сестры по проведению исследований и пациенты — остаются в слепом состоянии до закрытия базы данных испытания.

Лечение продолжается до наступления одного из трех событий: у пациента развивается резистентность к кастрации, он умирает или достигает 10 лет лечения. Визиты для наблюдения запланированы с интервалом в 6 месяцев, что соответствует обычной клинической практике.

Важно отметить, что участникам, у которых развилась резистентность к кастрации, предоставляется возможность продолжать получать назначенное им исследованием лечение (аторвастатин или плацебо) в неслепом режиме после достижения первичной конечной точки, чтобы наблюдать за влиянием на долгосрочную выживаемость. Это основано на предыдущих доказательствах, связывающих статины с более длительной специфической для рака выживаемостью.

Стоит отметить некоторые практические детали. Если мужчина начинает принимать статин во время исследования по клиническим показаниям (например, его личный врач назначает его для профилактики сердечных заболеваний), препарат исследования для этого участника прекращается — но наблюдение продолжается, и участник все равно включается в окончательный анализ согласно принципу намерения лечить. Это означает, что пациент анализируется в той группе, к которой он был изначально рандомизирован, независимо от того, продолжал ли он фактически принимать препарат исследования, что сохраняет научную достоверность рандомизации.

Если участник испытывает непереносимые побочные эффекты, по его собственному суждению или суждению его врача, препарат исследования прекращается; эти мужчины также анализируются согласно принципу намерения лечить. Участникам, которые прекращают наблюдение или отклоняются от протокола по любой причине, предлагается возможность остаться или вернуться к наблюдению, что снова служит поддержке анализа по принципу намерения лечить.

Раскрытие информации (unblinding) — момент, когда раскрываются назначения по лечению, — происходит только после достижения целевого числа участников и после того, как каждый участник наблюдался в течение минимум 12 месяцев.

Все клинические решения, кроме самого препарата исследования (например, решение о добавлении ранней химиотерапии, абиратерона или других препаратов к АДТ), остаются за лечащим врачом. Эти решения разрешены и просто фиксируются в электронной базе данных испытания.

Кто может участвовать

Критерии включения специфичны. Мужчины должны иметь:

• Гистопатологически подтвержденный метастатический аденокарциному предстательной железы или рецидивирующий рак предстательной железы высоковероятной M0 стадии
• Начало АДТ или антиандрогенной терапии не более чем за 3 месяца до включения в исследование (к моменту записи они могут уже находиться на лечении в течение короткого периода)
• Готовность к участию и подписанное информированное согласие

Критерии исключения отражают безопасность и научную чистоту. Мужчины не могут участвовать, если они:

• Регулярно используют статины в момент включения или в течение 6 месяцев до него (иначе испытание не смогло бы чисто измерить эффект препарата)
• В прошлом испытывали побочные эффекты во время терапии статинами
• Имеют семейную гиперхолестеринемию (генетическое состояние, вызывающее очень высокий уровень холестерина) или очень высокий общий уровень холестерина 9,3 ммоль/л и выше
• Имеют клинически значимую почечную недостаточность (уровень креатинина сыворотки выше 170 мкмоль/л)
• Имеют клинически значимую печеночную недостаточность (уровень аланинаминотрансферазы в сыворотке, или АЛТ, более чем в два раза превышающий верхнюю границу нормы — АЛТ является ферментом печени, уровень которого повышается при повреждении печени)
• Принимайте препараты, которые могут опасным образом взаимодействовать со статинами, включая зверобой, ингибиторы протеазы ВИЧ, циклоспорин (препарат, подавляющий иммунитет), макролидные антибиотики, фузидиевую кислоту (антибиотик), фенитоин, карбамазепин (противосудорожные препараты), дронадарон (препарат для нормализации сердечного ритма) или пероральные противогрибковые средства

Ограничение, отмеченное авторами исследования с самого начала: поскольку лишь меньшинство случаев рака предстательной железы находится на продвинутой стадии, а значительная часть потенциальных участников уже принимает статины по сердечно-сосудистым показаниям, набор пациентов займет несколько лет — исследование началось в июле 2019 года и на момент публикации все еще продолжалось.

График измерений и наблюдения

При каждом посещении через каждые 6 месяцев измеряются следующие показатели, как указано в расписании протокола:

• ПСА сыворотки (нг/мл) — ключевой маркер активности рака
• Уровень липидов (ммоль/л), включая общий холестерин, липопротеин высокой плотности (ЛПВП, «хороший холестерин»), липопротеин низкой плотности (ЛПНП, «плохой холестерин») и триглицериды (другой тип жиров крови)
• Щелочная фосфатаза (Ед/л) — фермент, уровень которого повышается при распространении рака на кости
• Креатинин (мкмоль/л) — показатель функции почек
• Уровень глюкозы в крови натощак (ммоль/л) — для отслеживания влияния препарата и АДТ на уровень сахара в крови
• Креатинкиназа сыворотки (Ед/л) — мышечный фермент, который контролируется, поскольку статины редко вызывают повреждение мышц
• Аланинаминотрансфераза (Ед/л) — печеночный фермент, который проверяется, поскольку статины редко влияют на печень

Соблюдение режима лечения активно контролируется. При каждом посещении пациенты возвращают оставшиеся капсулы от предыдущей 6-месячной упаковки, и медсестры их подсчитывают. Результат заносится в базу данных исследования.

У участника также спрашивают о симптомах, указывающих на метастазирование, и о любых побочных эффектах, которые он может испытывать.

Качество жизни оценивается раз в год с помощью валидированного опросника WHOQOL-BREF — стандартного инструмента, разработанного Всемирной организацией здравоохранения для измерения благополучия в физических, психологических, социальных и экологических аспектах.

Наблюдение продолжается до развития кастрационной резистентности, выбывания из исследования, смерти или максимального срока в 10 лет.

Определение кастрационной резистентности, используемое в данном испытании, является строгим и соответствует международным стандартам. Оно определяется как любой из следующих признаков при уровне тестостерона в сыворотке на кастрационном уровне (ниже 50 нг/мл или 1,7 нмоль/л):

1. Прогрессирование ПСА: три последовательных повышения уровня ПСА, измеренных с интервалом не менее 1 недели, при этом два из показателей показывают увеличение более чем на 50% по сравнению с надиром (самой низкой точкой ПСА), а конечный уровень ПСА превышает 2 нг/мл
2. Радиологическое прогрессирование: появление двух или более новых очагов на костном сканировании или увеличение мягких тканей, определенное по стандартным критериям RECIST (набор правил для оценки ответа опухоли на лечение)

Конечные точки исследования: что измеряют исследователи

Первичная конечная точка — основной исход, определяющий успех испытания, — это время до прогрессирования заболевания (развития кастрационной резистентности) после начала АДТ или антиандрогенной терапии.

Вторичные конечные точки включают:

1. Специфическая для рака предстательной железы смертность и общая выживаемость
2. Изменение уровня холестерина в сыворотке крови в ходе вмешательства и его роль в прогнозировании времени до рецидива заболевания в группе плацебо
3. Наличие неблагоприятных признаков опухоли (прогнозирующих кастрационную резистентность) в циркулирующей бесклеточной ДНК — фрагментах опухолевой ДНК, попадающих в кровоток
4. Изменение уровня глюкозы в крови натощак во время АДТ
5. Возникновение сердечно-сосудистых событий во время АДТ
6. Качество жизни во время АДТ

Хранение образцов крови и генетические тесты

Это исследование — не просто клиническое испытание препарата; оно также включает компонент трансляционной науки. На каждом 6-месячном визите собираются отдельные образцы цельной крови (для выделения РНК и ДНК), плазмы и сыворотки, которые хранятся для будущего анализа.

Эти образцы будут подвергнуты:

• Липидомика: масс-спектрометрическое и ядерно-магнитно-резонансное (ЯМР) определение липидома сыворотки — полного профиля жиров в крови. Это выходит за рамки стандартных тестов на холестерин, позволяя одновременно изучать множество индивидуальных молекул жиров.
• Геномное секвенирование: секвенирование РНК и полногеномное секвенирование для поиска мутаций и генетических модификаций, прогнозирующих рецидив заболевания и метастазирование. В протоколе конкретно указаны такие гены, как BRCA1/2, ERG, MYC, TP53, ATM, PTEN, а также варианты сплайсинга AR. AR означает андрогенный рецептор — белок на клетках предстательной железы, к которому связываются андрогены, стимулируя рост. Варианты сплайсинга представляют собой аномальные версии рецептора, которые могут обеспечивать резистентность даже при низком уровне гормонов.
• Маркеры гипоксии: измерения условий с низким содержанием кислорода внутри опухоли, которые стимулируют агрессивное поведение.

У участников с подтвержденными метастазами в кости или мягких тканях количество бесклеточной ДНК в плазме измеряется до начала АДТ и снова при развитии кастрационной резистентности. Бесклеточная ДНК — это опухолевая ДНК, циркулирующая свободно в крови; ее уровни могут отражать опухолевую нагрузку и генетические изменения. У отобранных пациентов исследователи также проводят позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ, метод визуализации, использующий радиоактивные трассеры для оценки метаболической активности в тканях) со двумя специальными трассерами: EF5 — радиоактивное соединение, связывающееся с гипоксической (лишенной кислорода) тканью, для мониторинга гипоксии; и FDG-ПЭТ (фтордезоксиглюкоза с фтором-18, ПЭТ) для оценки иммунных ответов в первичной опухоли и метастазах во время лечения аторвастатином.

Эти анализы прояснят роль липидного обмена во время АДТ и могут предоставить новые инструменты для прогнозирования и контроля прогрессирования заболевания.

Размер выборки: почему 400 мужчин?

Число 400 было выбрано не произвольно. Оно основано на тщательном расчете статистической мощности на основе предыдущих данных.

В когортном исследовании Харшмана и коллег среди мужчин, начинающих АДТ, 58% пользователей статинов перешли к кастрационной резистентности в течение медианного периода наблюдения 5,8 года, по сравнению с 75% непользователей. Простыми словами, это означает, что примерно 58 из каждых 100 пользователей статинов столкнулись с развитием резистентности рака в этот период времени, против 75 из каждых 100 непользователей.

Используя эти проценты, со стандартными статистическими порогами альфа на уровне 0,05 (принятый риск ложноположительного результата 5%) и бета на уровне 0,20, исследование имеет мощность 80% (то есть 80% шанс обнаружить эффект, если он действительно существует). Размер выборки в 400 мужчин достаточен для обнаружения отношения рисков (HR) 0,65 — то есть относительного снижения риска прогрессирования на 35% в любой момент времени для группы аторвастатина. Расчет также предполагает уровень выбывания 10% в каждой группе исследования.

HR 0,65 является значимым размером эффекта. Это означает, что в любой данный момент во время наблюдения у мужчины, принимающего аторвастатин, шанс прогрессирования до кастрационной резистентности на 35% ниже, чем у мужчины, принимающего плацебо. Используя данные Харшмана как контекст: если 75% пациентов в группе плацебо прогрессируют, то примерно 49% прогрессирующих пациентов в группе аторвастатина представляли бы эту величину пользы. Программное обеспечение, использованное для расчета: "PS—Power and sample size", версия 3.1.2.

Чтобы оценить ожидаемые сроки в перспективе: медиана времени до прогрессирования заболевания принимается равной 12–15 месяцам для пациентов с de novo метастатическим заболеванием и 33 месяцам для пациентов, получавших лечение рецидива после локальной терапии. Это означает, что испытание потребует много лет наблюдения, прежде чем будут доступны окончательные результаты.

Этика и обмен данными

Исследование было одобрено Региональными этическими комитетами больничного округа Пирканмаа (Научный центр, Тампере, Финляндия, регистрационный номер R18065M) и Университетской больницы Тарту в Эстонии (регистрационный номер 319/T-6).

Каждый участник читает и подписывает форму информированного согласия перед включением в исследование. Информированное согласие в данном контексте означает, что пациенту предоставляется четкая информация на понятном языке об испытании — его целях, процедурах, рисках и преимуществах — и он добровольно соглашается участвовать до начала любых специфических для исследования процедур.

Данные собираются и управляются с помощью REDCap, защищенной платформы электронного сбора данных, размещенной в Тамперском университете. Доступ ограничен главным исследователями, медсестрами по исследованию и зарегистрированными соисследователями на каждой площадке. База данных фиксирует результаты лабораторных исследований, симптомы, данные визуализации и все клинические решения, включая использование химиотерапии или других препаратов вместе с АДТ. Соблюдение режима лечения контролируется путем подсчета капсул, а побочные эффекты и симптомы, указывающие на метастазы, систематически записываются при каждом визите.

После публикации результатов по первичной конечной точке исследователи обязались сделать анонимизированные сводные метаданные и статистический код общедоступными. Не будет включена никакая информация, которая может идентифицировать участника. Испытание зарегистрировано в двух публичных реестрах — Clinicaltrials.gov (NCT04026230) и европейском реестре Eudra-CT (2016-004774-17), что является стандартной практикой для клинических испытаний, направленной на обеспечение прозрачности.

Мужчины, у которых развиваются непереносимые побочные эффекты, могут прекратить прием препарата исследования, но останутся в испытании для последующего наблюдения. Аналогично, пациенты, чьи лечащие врачи начинают терапию статинами во время испытания, исключаются из приема препарата исследования, но сохраняются в анализе. Эти решения по дизайну отражают принцип намерения лечить (intention-to-treat), который сохраняет случайное распределение и предотвращает смещение при оценке истинного эффекта вмешательства.

Ограничения исследования

Авторы исследования открыто признают несколько ограничений в своем опубликованном протоколе:

Медленный набор пациентов: В качестве ограничивающего фактора лишь меньшинство случаев рака предстательной железы является достаточно продвинутым, чтобы соответствовать критериям. Большая доля потенциальных участников не подходит, потому что они уже принимают статины. В результате набор в исследование займет несколько лет. Испытание начало набор пациентов в июле 2019 года и все еще набирало пациентов на момент публикации протокола в апреле 2022 года.

Обобщаемость популяции: Поскольку мужчины, уже принимающие статины, исключаются, популяция испытания будет состоять из мужчин, не принимавших статины ранее. Результаты могут не применяться к мужчинам, которые уже принимают статины, когда начинают АДТ.

Открытый характер решений после прогрессирования: После развития кастративной резистентности пациенты могут продолжать свое назначенное лечение, но решения о последующей терапии рака (например, химиотерапия или абиратерон) принимаются клиницистами в каждом конкретном случае. Это добавляет изменчивость реальной клинической практики, которая может повлиять на анализ выживаемости.

Оценочный размер эффекта: Расчет мощности основан на данных наблюдательных исследований, и оценки из таких исследований могут быть завышены из-за смешивающих факторов — различий между пользователями статинов и непользователями, не имеющих ничего общего с самими статинами (например, пользователи статинов могут чаще посещать врачей). Истинный эффект может оказаться меньше коэффициента риска (HR) 0.65, использованного в расчете. Если реальный эффект слабее, испытание с участием 400 пациентов может быть недостаточно мощным для его обнаружения. Напротив, если эффект реален, он проявится четко.

Ни одно из этих ограничений не подрывает цель испытания. Они просто отражают реалии проведения строгого исследования в этой группе пациентов.

Что это означает для пациентов сейчас

Это испытание является протоколом исследования, а не результатом. Результаты пока недоступны, и нельзя делать выводы о том, действительно ли аторвастатин задерживает прогрессирование рака предстательной железы. То, что предлагает этот протокол, — это четкая и подробная дорожная карта для ответа на вопрос, который накапливался годами в лабораторных, наблюдательных и небольших клинических исследованиях.

Биологическое обоснование правдоподобно, и существует надежная цепь доказательств, связывающая метаболизм холестерина с ростом рака предстательной железы и резистентностью к лечению. Предшествующие наблюдательные исследования предполагают, что использование статинов связано примерно со снижением специфической для рака предстательной железы смертности на 30% и с увеличением эффективности АДТ на 8–10 месяцев. Но корреляция не означает причинно-следственную связь, и данные наблюдений могут вводить в заблуждение. Единственный способ установить, что статины действительно помогают, — это рандомизированное контролируемое испытание, такое как это, — золотой стандарт клинических доказательств.

Для пациентов с раком предстательной железы сегодня практические выводы заключаются в следующем:

• Препарат исследования — это доза статина высокой интенсивности (80 мг аторвастатина ежедневно), доза, которая уже широко назначается и имеет хорошо установленный профиль безопасности при правильном мониторинге.
• Испытание явно контролирует мышечные ферменты (креатинкиназа), печеночные ферменты (АЛТ) и уровень глюкозы в крови при каждом визите, что отражает стандартный мониторинг безопасности статинов. У пациентов, принимающих статины, иногда возникают боли в мышцах; серьезные побочные эффекты, такие как рабдомиолиз (тяжелое разрушение мышц) или повреждение печени, редки.
• Пациентам, которые в настоящее время получают андрогенную депривационную терапию (АДТ) и заинтересованы в контроле уровня холестерина, следует обсудить это со своим онкологом или урологом. Рекомендации по снижению сердечно-сосудистого риска применяются к пациентам с раком предстательной железы так же, как и к любому другому человеку.
• Это исследование проводится в Финляндии, Дании, Эстонии и Норвегии. Пациенты, подходящие под критерии отбора в этих странах — мужчины с метастатическим раком предстательной железы или высоковероятным рецидивирующим раком предстательной железы, начинающие длительную АДТ и не принимающие статины, — могут поинтересоваться у своего уролога о возможности участия в исследовании в своем центре. Контактное лицо для публичных обращений по вопросам исследования: Университетская больница Тампере, Финляндия (Теэму Муртола, MD, PhD).
• Результаты будут доступны через несколько лет. Набор пациентов начался в июле 2019 года, а плановое наблюдение продолжается до прогрессирования заболевания, смерти или в течение 10 лет. Раскрытие кода (unblinding) произойдет после достижения целевого числа участников в 400 человек и завершения наблюдения за каждым из них как минимум в течение 12 месяцев.

Общий посыл обнадеживает. Научное сообщество активно ищет безопасные, недорогие и широко доступные инструменты для продления эффективности существующих методов лечения рака предстательной железы. Препарат, такой как аторвастатин, который уже принимают миллионы людей во всем мире для поддержания здоровья сердца, стал бы особенно привлекательным дополнением, если его эффективность будет доказана, — не заменой АДТ, а возможной сопутствующей терапией.

До получения результатов пациенты и врачи должны продолжать принимать решения о лечении на основе доказанных методов терапии и установленных рекомендаций по контролю уровня холестерина и сердечно-сосудистого риска. Это исследование стоит наблюдать как ради ответа, который оно может дать, так и благодаря продемонстрированной тщательности методологии.

Часто задаваемые вопросы

Кто может присоединиться к этому клиническому исследованию?

Мужчины с метастатическим раком предстательной железы или высоковероятным рецидивирующим раком предстательной железы, которые собираются начать длительную гормональную терапию (АДТ), подходят под критерии отбора. Они не должны принимать статины в течение 6 месяцев до начала участия. Другие состояния здоровья и принимаемые препараты также могут влиять на право участия, поэтому пациентам следует проконсультироваться со своим урологом.

Что такое кастрационная резистентность и почему это важно?

Кастрационная резистентность означает, что рак предстательной железы перестает реагировать на гормональную терапию и продолжает расти даже при очень низком уровне тестостерона. Когда это происходит, врачам необходимо переключиться на другие методы лечения. Задержка этого момента может продлить период хорошего контроля над заболеванием и, возможно, выживаемость, что и является целью данного исследования.

Какое лечение получают участники в этом исследовании?

Участники случайным образом распределяются на прием либо 80 мг аторвастатина ежедневно, либо идентичной по виду таблетки-плацебо. Ни пациент, ни исследователи не знают, какой препарат получает участник, до момента раскрытия кода исследования. Лечение продолжается до развития кастрационной резистентности, смерти или в течение максимального периода 10 лет.

Каковы основные побочные эффекты или риски аторвастатина?

Аторвастатин — широко используемый препарат для снижения уровня холестерина с известными побочными эффектами. У некоторых пациентов возникают мышечные боли; серьезные побочные эффекты, такие как тяжелое разрушение мышц (рабдомиолиз) или повреждение печени, встречаются редко. В ходе исследования на каждом визите каждые 6 месяцев контролируются уровни мышечных ферментов, печеночных ферментов и глюкозы в крови для выявления проблем.

Как долго продлится исследование и когда станут известны результаты?

Набор пациентов начался в июле 2019 года и продолжался по апрель 2022 года. Каждый участник наблюдается как минимум в течение 12 месяцев после включения последнего пациента, при этом наблюдение продолжается до развития кастрационной резистентности, смерти или в течение 10 лет. Окончательные результаты станут доступны через несколько лет.

Если у участника разовьются побочные эффекты, может ли он прекратить прием препарата исследования?

Да. Если участник испытывает непереносимые побочные эффекты, по оценке его самого или его врача, препарат исследования прекращается. Однако участник остается в исследовании и продолжает наблюдение. Его данные все равно анализируются в исходной группе лечения согласно принципу намерения лечить (intention-to-treat).

Что измеряет исследование, чтобы решить, работает ли аторвастатин?

Основным показателем является время до развития кастрационной резистентности, определяемое по увеличению уровня ПСА или появлению новых очагов на визуализирующих исследованиях. Вторичные исходы включают специфическую для рака предстательной железы смертность, общую выживаемость, изменения уровней холестерина, сахара в крови, качества жизни и сердечно-сосудистых событий. Исследователи также собирают образцы крови для генетического и липидного анализа.

Стоит ли получить второе мнение о приеме аторвастатина, чтобы помочь предотвратить резистентность рака простаты к гормональной терапии?

Получение второго мнения до добавления любого нового препарата к стандартной гормональной терапии при продвинутом раке простаты является обоснованным. Пока нет результатов испытаний, показывающих, что аторвастатин задерживает развитие кастрат-резистентности. Наблюдательные данные связывают прием статинов со снижением риска смерти от рака простаты на 30% и продлением эффективности гормональной терапии на 8–10 месяцев, но эти выводы не являются доказательством. Это рандомизированное испытание напрямую сравнивает аторвастатин в дозе 80 мг с плацебо. Второе мнение может прояснить, соответствуете ли вы критериям отбора для участия в испытании и подходит ли управление липидным профилем к вашему общему плану лечения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: clinical study testing impact of atorvastatin on prostate cancer progression

Authors: Aino Siltari, Jarno Riikonen, Juha Koskimäki, Tomi Pakarainen, Otto Ettala, Peter Boström, Heikki Seikkula, Andres Kotsar, Teuvo Tammela, Mika Helminen, Paavo V. Raittinen, Terho Lehtimäki, Mikkel Fode, Peter Østergren, Michael Borre, Antti Rannikko, Timo Marttila, Arto Salonen, Hanna Ronkainen, Sven Löffeler, and Teemu J. Murtola

Publication: BMJ Open, 2022, volume 12, issue 4, article e050264. Published online 29 April 2022. DOI: 10.1136/bmjopen-2021-050264

Trial registrations: Clinicaltrials.gov NCT04026230; Eudra-CT: 2016-004774-17; protocol code ESTO2

Эта статья, ориентированная на пациентов, основана на рецензируемых исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не является медицинской рекомендацией. Пациентам следует проконсультироваться со своими лечащими врачами по любым вопросам, касающимся их лечения.