Оглавление
- Ключевые моменты
- Введение: Современное состояние проблемы рака молочной железы
- Как статины могут воздействовать на рак
- Статины и профилактика рака молочной железы
- Статины и риск рецидива рака молочной железы
- Взаимодействие статинов с гормональной терапией
- Выявление пациентов, которые могут получить наибольшую пользу
- Текущие и будущие клинические исследования
- Ключевые выводы и перспективы развития
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Ключевые моменты
- Согласно наблюдательным исследованиям, статины могут снижать риск рецидива рака молочной железы примерно на 36%.
- Статины действуют путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, нарушая метаболизм и рост раковых клеток.
- Контроль уровня холестерина во время эндокринной терапии улучшает безрецидивную выживаемость у пациенток с раком молочной железы.
- Экспрессия HMGCR может помочь выявить пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от терапии статинами.
- В настоящее время проводится 30 клинических исследований, изучающих применение статинов именно для лечения рака молочной железы.
Введение: Современное состояние онкологии молочной железы
Рак молочной железы остается самым распространенным видом рака среди женщин во всем мире, на его долю приходится более 25% всех новых случаев онкологических заболеваний, диагностируемых у женщин. Глобальная нагрузка значительна: показатели заболеваемости сильно варьируются от 19,3 случая на 100 000 женщин в Восточной Африке до 89,7 случая на 100 000 женщин в Западной Европе. К сожалению, рак молочной железы занимает пятое место среди причин смерти от онкологических заболеваний в целом и второе место среди причин смертности именно у женщин.
Наряду с ростом заболеваемости раком молочной железы, во всем мире стремительно растет распространенность избыточного веса и ожирения. Эта связь имеет значение, поскольку избыточный вес связан с метаболическим синдромом и повышает риск развития многочисленных заболеваний, включая рак молочной железы. Избыточный вес или ожирение не только влияют на частоту возникновения рака молочной железы, но и ухудшают прогноз после постановки диагноза. Распространенным спутником избыточного веса/ожирения является гиперхолестеринемия (высокий уровень холестерина), что создает важную связь между метаболизмом холестерина и прогрессированием рака молочной железы, которую исследователи активно изучают.
Как статины могут действовать против рака
Статины работают путем ингибирования ключевого фермента под названием ГМГ-КоА-редуктаза (HMGCR), который является лимитирующим этап в мевалонатном пути. Этот биохимический путь не только производит холестерин, но и создает стероидные гормоны и нестероловые изопреноиды, необходимые для клеточной функции. Когда статины блокируют этот путь, они создают каскад эффектов, которые могут объяснить их потенциальные противоопухолевые свойства.
Рак клетки имеют особенно высокие потребности в холестерине, поскольку им необходимо быстро производить мембраны для новых клеток. В то время как нормальные клетки строго регулируют выработку холестерина, раковые клетки часто теряют эту регуляцию. Исследования показали, что HMGCR действует подобно «метаболическому онкогену», то есть его дисрегуляция может способствовать злокачественной трансформации. В опухолях часто наблюдается более высокая активность HMGCR по сравнению с нормальной тканью, и они становятся устойчивыми к обычным механизмам обратной связи, контролирующим выработку холестерина.
Мевалонатный путь особенно важен в опухолях с мутациями в гене p53, который часто называют «стражем генома» из-за его противоопухолевой активности. В лабораторных моделях раковые клетки молочной железы с мутациями p53 демонстрировали неупорядоченные инвазивные паттерны роста, которые можно было обратить вспять путем добавления симвастатина (вид статина). Лечение статинами уменьшило рост опухоли, индуцировало апоптоз (программируемую клеточную гибель) и восстановило более нормальную клеточную архитектуру — эффекты, которые нивелировались, когда исследователи возвращали продукты мевалонатного пути.
Помимо производства холестерина, статины прерывают создание двух критически важных изопреноидов: геранилгеранилпирофосфата (GGPP) и фарнезилпирофосфата (FPP). Эти соединения необходимы для правильного функционирования многих белков, включая способствующие развитию рака белки, такие как Ras, Rac и Rho. Нарушая эти пути, статины могут препятствовать пролиферации, миграции и ангиогенезу (образованию новых кровеносных сосудов, питающих опухоли) раковых клеток.
Статины и профилактика рака молочной железы
Исследователи широко изучали, могут ли статины снизить риск развития рака молочной железы. Биологическая связь кажется правдоподобной, учитывая установленную связь между ожирением (часто сопровождающимся высоким уровнем холестерина) и повышенным риском рака молочной железы. Однако эпидемиологические данные дали смешанные результаты.
Крупное проспективное исследование «Здоровье медсестер» не обнаружило связи между приемом статинов и риском инвазивного рака молочной железы, независимо от конкретного типа статина или гистологического подтипа рака. Ведущий метаанализ аналогично не обнаружил защитного эффекта. Это не обязательно означает, что статины не имеют профилактического потенциала — возможно, они могут предотвращать определенные подтипы рака молочной железы, которые особенно зависят от метаболизма холестерина, но текущие исследования не были спроектированы для выявления таких специфических для подтипа эффектов.
Будущие исследования должны изучить эффекты статинов в испытаниях первичной профилактики среди женщин из группы высокого риска и исследовать, как статины могут влиять на нормальные эпителиальные клетки молочной железы и стромальные клетки, что было бы критически важно для понимания любой потенциальной роли в профилактике рака молочной железы.
Статины и риск рецидива рака молочной железы
Наиболее убедительные доказательства эффективности статинов при раке молочной железы получены из исследований риска рецидива среди выживших. При наличии более 2,7 миллиона выживших после рака молочной железы только в Соединенных Штатах поиск хорошо переносимых и недорогих профилактических методов лечения является значительным приоритетом общественного здравоохранения.
Несколько наблюдательных исследований показали, что прием статинов после постановки диагноза ассоциируется со снижением риска рецидива:
- Кван и др. (2008): снижение рецидива на 33% (HR = 0,67, 95% ДИ: 0,39-1,13)
- Ахерн и др. (2011): снижение рецидива на 27% среди 18 769 датских выживших (HR = 0,73, 95% ДИ: 0,60-0,89)
- Чае и др. (2011): снижение рецидива на 60% (HR = 0,40, 95% ДИ: 0,24-0,67)
- Муртола и др. (2014): снижение рецидива на 46% (HR = 0,54, 95% ДИ: 0,44-0,67)
- Смит и др. (2017): снижение рецидива на 19% (HR = 0,81, 95% ДИ: 0,68-0,96)
При объединении в метаанализе эти исследования показывают, что применение статинов связано со снижением риска рецидива рака молочной железы примерно на 36% (обобщенный относительный риск 0,64, 95% ДИ: 0,53–0,79). Дополнительные метаанализы показали, что применение статинов связано с более низкой специфической для рака молочной железы смертностью (особенно при использовании липофильных статинов) и снижением общей смертности (как при использовании липофильных, так и гидрофильных статинов).
Взаимодействие статинов и гормональной терапии
Это взаимодействие особенно важно для эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы, который составляет большинство случаев. Ингибиторы ароматазы (ИА), являющиеся распространенным методом лечения женщин в постменопаузе с гормонозависимым раком молочной железы, часто вызывают гиперхолестеринемию в качестве побочного эффекта. Это проблематично, поскольку холестерин может превращаться в 27-гидроксихолестерин (27HC), который действует подобно эстрогену и может нивелировать предполагаемый эффект ИА.
Исследования продемонстрировали, что терапия статинами снижает как уровень холестерина ЛПНП, так и уровень 27HC. В рамках крупного исследования Breast International Group (BIG) 1-98 исследователи обнаружили, что начало приема препаратов для снижения уровня холестерина во время адъювантной эндокринной терапии улучшило несколько важных показателей:
- Улучшение безрецидивной выживаемости на 19% (ОШ = 0,79, 95% ДИ: 0,66–0,95)
- Улучшение периода, свободного от рака молочной железы, на 24% (ОШ = 0,76, 95% ДИ: 0,60–0,97)
- Улучшение периода, свободного от отдаленных рецидивов, на 26% (ОШ = 0,74, 95% ДИ: 0,56–0,97)
Эти благоприятные эффекты наблюдались как для ингибиторов ароматазы, так и для тамоксифена, что предполагает, что контроль уровня холестерина во время эндокринной терапии обеспечивает важные клинические преимущества независимо от конкретного подхода к гормональному лечению.
Выявление пациентов, которые могут получить наибольшую пользу
Не все пациенты с раком молочной железы могут получать одинаковую пользу от терапии статинами. Исследователи активно работают над выявлением биомаркеров, которые могут предсказать, какие опухоли будут лучше всего реагировать на лечение статинами. Наиболее перспективным биомаркером, по-видимому, является HMGCR, прямая мишень статинов.
В клиническом исследовании фазы II предоперационное лечение высокими дозами аторвастатина (80 мг ежедневно) в течение двух недель показало измеримую биологическую активность за счет снижения пролиферации опухоли специфически в первичных опухолях, экспрессирующих HMGCR. Это предполагает, что измерение уровня HMGCR может помочь выявить пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от терапии статинами.
Другими потенциальными предиктивными биомаркерами являются:
- Статус мутации p53
- Экспрессия генов мевалонатного пути
- Транскрипционные регуляторы YAP/TAZ
- Экспрессия CYP27A1 (фермента, который производит 27HC)
Исследования показали, что у пожилых женщин с высокой экспрессией CYP27A1 в опухоли (и, предположительно, высоким уровнем 27HC) прогноз хуже, что предполагает, что это может быть еще одним важным маркером для выявления пациентов, которые могут получить пользу от стратегий снижения уровня холестерина.
Текущие и будущие клинические исследования
Доказательная база, подтверждающая применение статинов в лечении рака молочной железы, стала достаточно убедительной, чтобы сейчас проводилось множество клинических испытаний. На момент публикации этого обзора в глобальном реестре клинических испытаний clinicaltrials.gov было зарегистрировано 30 исследований по теме «рак молочной железы/статины».
В октябре 2016 года было запущено первое исследование, специально посвященное изучению статинов при метастатическом раке молочной железы (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02958852). Это исследование особенно важно, поскольку оно разработано для проверки того, может ли экспрессия HMGCR идентифицировать опухоли, которые будут реагировать на лечение статинами, — критический шаг в направлении подходов персонализированной медицины.
Дополнительные исследования изучают транскрипционные профили, связанные с чувствительностью рака молочной железы к лечению статинами, что может помочь выявить генетические сигнатуры, предсказывающие ответ на терапию. Конечная цель заключается в разработке комплексных панелей биомаркеров, которые могут направлять принятие решений о лечении и обеспечивать назначение терапии статинами пациентам, которым она с наибольшей вероятностью принесет пользу.
Ключевые выводы и направления будущих исследований
Накопленные данные лабораторных исследований, эпидемиологических наблюдений и клинических испытаний свидетельствуют о том, что статины могут играть важную роль в терапии рака молочной железы помимо их традиционного эффекта снижения уровня холестерина. Механизмы этого действия многогранны: они включают нарушение метаболизма холестерина, вмешательство в процесс пренилирования белков, снижение уровня эстроген-подобных метаболитов холестерина и потенциальное преодоление резистентности к эндокринной терапии.
Наиболее последовательные данные подтверждают потенциал статинов в снижении риска рецидива при раке молочной железы на ранней стадии: наблюдательные исследования показывают снижение риска рецидива примерно на 36% среди пользователей статинов. Взаимодействие с эндокринной терапией выглядит особенно перспективным, поскольку контроль уровня холестерина во время гормонального лечения значительно улучшает клинические исходы.
Критически важными следующими шагами являются проведение рандомизированных контролируемых испытаний, специально разработанных для проверки эффективности статинов в адъювантной терапии рака молочной железы, с тщательным учетом включения предиктивных биомаркеров в дизайн исследования. Текущие трансляционные исследования, направленные на открытие биомаркеров, помогут выявить, какие пациенты с раком молочной железы с наибольшей вероятностью получат пользу от терапии статинами, приближая нас к более персонализированным подходам в лечении.
Для пациентов эти исследования подчеркивают важность обсуждения контроля уровня холестерина со своей онкологической командой, особенно если они получают эндокринную терапию. Хотя статины еще не являются стандартным адъювантным лечением рака молочной железы, растущие данные свидетельствуют о том, что в будущем они могут стать важной частью комплексного ведения пациентов с этим заболеванием.
Часто задаваемые вопросы
Как статины действуют против рака молочной железы?
Статины ингибируют фермент ГМГ-КоА-редуктазу, который имеет решающее значение в мевалонатном пути. Этот путь производит холестерин и другие соединения, необходимые для роста раковых клеток. Блокируя его, статины нарушают метаболизм раковых клеток, индуцируют апоптоз и снижают пролиферацию. Они также снижают уровень 27-гидроксихолестерина — метаболита холестерина, который может действовать подобно эстрогену и потенциально стимулировать рост гормонозависимых форм рака молочной железы.
Могут ли статины предотвратить рецидив рака молочной железы?
Несколько наблюдательных исследований указывают на то, что прием статинов после постановки диагноза рака молочной железы связан со снижением риска рецидива. Метаанализы показывают снижение риска рецидива примерно на 36%. Например, датское исследование с участием 18 769 выживших пациенток выявило снижение риска на 27%, а другие исследования сообщали о снижении в диапазоне от 19% до 60%. Однако эти выводы основаны на наблюдательных данных, и для подтверждения пользы необходимы рандомизированные контролируемые испытания.
Почему рак молочной железы возвращается после лечения?
Рецидив рака молочной железы может происходить по нескольким причинам, включая резистентность к гормональной терапии. Холестерин может превращаться в 27-гидроксихолестерин, который имитирует эстроген и может противодействовать действию ингибиторов ароматазы. Статины снижают как уровень холестерина ЛПНП, так и уровень 27ГХ, что потенциально позволяет преодолеть эту резистентность. Кроме того, раковые клетки с мутациями в гене p53 или высокой активностью HMGCR могут быть более агрессивными и склонными к рецидивам.
Используются ли статины в настоящее время как стандартное лечение рака молочной железы?
Нет, статины еще не являются стандартным адъювантным лечением рака молочной железы. Однако исследования продолжаются: 30 клинических испытаний изучают их применение. Текущие данные свидетельствуют о том, что они могут снижать риск рецидива, но для внедрения в рутинную практику необходимы дополнительные рандомизированные контролируемые испытания.
Когда женщине, перенесшей рак молочной железы и рассматривающей возможность приема статинов для снижения риска рецидива, следует обратиться за вторым мнением?
Второе мнение целесообразно, если у вас рак молочной железы на ранней стадии и вы обдумываете вопрос о добавлении статина к вашему лечению, особенно если вы получаете эндокринную терапию. Наблюдательные исследования показывают, что прием статинов связан со снижением риска рецидива примерно на 36%, а контроль уровня холестерина во время гормональной терапии улучшает безрецидивную выживаемость. Однако статины еще не являются стандартным адъювантным лечением, и в настоящее время проводится 30 клинических испытаний. Второе мнение поможет прояснить, указывает ли экспрессия HMGCR вашей опухоли или другие биомаркеры на то, что вы можете получить пользу, и может направить обсуждение контроля уровня холестерина с вашей онкологической командой. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Информация об источнике
Original Article Title: Statins: a role in breast cancer therapy? (Review)
Authors: S. Borgquist, O. Bjarnadottir, S. Kimbung & T. P. Ahern
Publication: Journal of Internal Medicine, 2018;284:346–357
DOI: 10.1111/joim.12806
Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях из оригинальной публикации. Она сохраняет все значимые выводы, данные и заключения, делая информацию доступной для образованных пациентов и лиц, осуществляющих уход.
