Совершенствование адъювантного лечения трижды негативного рака молочной железы: что нужно знать пациентам

Оглавление

• Ключевые моменты
• Что такое трижды негативный рак молочной железы?
• Почему это исследование важно
• Адъювантное лечение: обзор
• Традиционная химиотерапия: схемы CMF и на основе антрациклина и таксанов
• Схемы на основе капецитабина: подробный обзор
• Химиотерапия на основе препаратов платины: добавление эффективности ценой побочных эффектов
• Плотная химиотерапия: когда имеет значение время
• Молекулярные подтипы: путь к персонализированному лечению
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения текущих исследований
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• ТНМЖ не имеет рецепторов к эстрогену, прогестерону и HER2, поэтому он лечится с помощью химиотерапии, а не гормональной или таргетной терапии, нацеленной на HER2.
• Схемы на основе антрациклина и таксанов являются стандартным адъювантным лечением; четыре цикла AC с последующим еженедельным применением паклитаксела улучшили безрецидивную выживаемость при ТНМЖ в одном исследовании.
• Добавление капецитабина к химиотерапии улучшило безрецидивную выживаемость в нескольких исследованиях тройного негативного рака молочной железы, но увеличило частоту побочных эффектов, таких как синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
• Препараты платины, такие как карбоплатин, повышают частоту объективного ответа и безрецидивную выживаемость, но вызывают значительно больше гематологической и желудочно-кишечной токсичности.
• Плотная по дозировке химиотерапия каждые две недели улучшила безрецидивную выживаемость у пациентов с пораженными лимфатическими узлами, особенно принося пользу молодым пациентам с тройным негативным раком молочной железы.

Что такое трижды негативный рак молочной железы?

Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) — это подтип рака молочной железы, определяемый тем, чего у него нет. В отличие от других видов рака молочной железы, клетки TNBC не экспрессируют три ключевых белка: рецептор эстрогена (ER), рецептор прогестерона (PR) и рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2). Поскольку эти рецепторы отсутствуют, TNBC не реагирует на гормональную терапию, такую как тамоксифен или ингибиторы ароматазы, а также не отвечает на препараты, нацеленные на HER2, такие как трастузумаб (Герцептин).

TNBC составляет примерно 10–20% всех случаев рака молочной железы. Он характеризуется высокоагрессивным поведением, ранним рецидивом и худшими исходами по сравнению с другими подтипами рака молочной железы. Клинически пациенты с TNBC, как правило, моложе пациентов с другими подтипами, а заболевание более распространено среди афроамериканских женщин. У женщин с TNBC также выше вероятность наличия мутаций в генах предрасположенности к раку молочной железы BRCA1/2.

Поскольку TNBC не имеет биомаркеров, которые направляют лечение других типов рака молочной железы, исторически он был одной из самых сложных форм заболевания для лечения. Пациенты с TNBC сталкиваются с более высоким риском раннего рецидива и отдаленных метастазов (распространения на другие органы), и когда рак распространяется, он имеет тенденцию поражать висцеральные органы (такие как печень и легкие) больше, чем кости, что способствует худшим исходам.

Почему это исследование важно

Химиотерапия остается основным системным лечением TNBC во всех ситуациях: неоадъювантной (до операции), адъювантной (после операции) и при метастатическом раке (когда рак распространился). Обзор, опубликованный в журнале Cancer Biology & Medicine (2022) исследователями из Шанхайского онкологического центра Университета Фудань, обобщает текущие стандартные методы лечения и перспективные клинические испытания адъювантного лечения TNBC.

Адъювантная химиотерапия — это лечение, проводимое после операции для устранения оставшихся раковых клеток и снижения риска рецидива. Для пациентов понимание вариантов, преимуществ и рисков имеет решающее значение для принятия обоснованных решений вместе с командой онкологов. Этот обзор особенно важен, поскольку он консолидирует результаты нескольких крупных клинических испытаний и оценивает как доказанные преимущества, так и компромиссы различных подходов к лечению.

Адъювантное лечение: обзор

Согласно основным клиническим рекомендациям — включая рекомендации Американского общества клинической онкологии (ASCO), Национальной комплексной сети онкологических центров (NCCN) и Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) — химиотерапия является предпочтительным системным лечением TNBC в неоадъювантном, адъювантном и метастатическом режимах. В настоящее время нет доказательств того, что какой-либо один режим химиотерапии является наиболее эффективным для всех пациентов с TNBC, но режимы на основе антрациклина/таксанов широко приняты как стандарт лечения.

Антрациклины работают путем разрыва двойных цепей ДНК в раковых клетках, тогда как таксаны влияют на полимеризацию и деполимеризацию микротрубочек — нарушая клеточный «скелет», который необходим раковым клеткам для деления. Комбинация этих двух классов препаратов стала основой адъювантного лечения TNBC.

Было исследовано несколько дополнительных стратегий для улучшения результатов:

• Добавление капецитабина (перорального химиотерапевтического препарата) к стандартным режимам
• Добавление препаратов платины (карбоплатина или цисплатина) для использования недостатков репарации ДНК, распространенных при TNBC
• Использование плотной по дозировке химиотерапии (введение препаратов чаще) для повышения эффективности
• Выявление молекулярных подтипов для руководства более точным, индивидуализированным лечением

Каждый из этих подходов предлагает потенциальные преимущества, но также сопряжен с компромиссами в отношении токсичности и побочных эффектов, что данный обзор рассматривает подробно.

Традиционная химиотерапия: режимы CMF и на основе антрациклина/таксанов

Режим CMF (циклофосфамид, метотрексат и фторурацил) был первым комбинированным режимом химиотерапии, применявшимся при раке молочной железы, и заложил основу для современного адъювантного лечения. Исследования VIII и IX группы International Breast Cancer Study Group (IBCSG) сравнивали пациентов, получавших 3 или 6 циклов классической химиотерапии CMF с эндокринной терапией или без нее, versus только эндокринную терапию. Были включены три иммуногистохимически определенных подтипа: TNBC, HER2-положительный/ER-отрицательный и ER-положительный.

Хотя явной пользы от химиотерапии при ER-положительном заболевании не было обнаружено (отношение рисков [HR]: 0,90; 95% доверительный интервал [CI]: 0,74–1,11), результаты для TNBC были впечатляющими. Среди 303 пациентов с TNBC те, кто получал химиотерапию, имели значительно лучший исход (HR: 0,46; 95% CI: 0,29–0,73; P взаимодействия между TNBC и ER-положительным заболеванием = 0,009). Проще говоря, пациенты с TNBC, получавшие химиотерапию CMF, имели примерно вдвое меньший риск рецидива или смерти по сравнению с теми, кто ее не получал.

Важный метаанализ Collaborative Group of the Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) обобщил данные 123 рандомизированных исследований и оценил долгосрочные исходы у 100 000 женщин. Анализ показал, что пациенты, получавшие режимы на основе таксанов плюс антрациклины или режимы на основе антрациклинов с более высокой кумулятивной дозой, имели снижение смертности от рака молочной железы через 10 лет примерно на треть, независимо от подтипа рака молочной железы.

Стандартные режимы 4 циклов доксорубицина плюс циклофосфамид (AC×4) и стандартный режим CMF×6 оказались эквивалентными по эффективности (отношение частот: 0,98; стандартная ошибка [SE]: 0,05; P = 0,67). Однако режимы на основе антрациклинов с существенно более высокой кумулятивной дозой — такие как 6 циклов фторурацила, доксорубицина и циклофосфамида (FAC×6) или 6 циклов фторурацила, епирубицина и циклофосфамида (FEC×6) — были превосходящими по сравнению со стандартным CMF×6 (отношение частот: 0,78; SE: 0,06; P = 0,0004).

Возникновение таксанов: ключевые клинические исследования

Беспокойство по поводу долгосрочной кардиотоксичности режимов, содержащих антрациклины, побудило исследователей оценить, могут ли таксаны заменить антрациклины или улучшить исходы при их добавлении. Несколько ключевых исследований дали важные результаты:

Исследование USO 9735: Это исследование сравнивало AC×4 с 4 циклами доцетаксела плюс циклофосфамид (TC×4) у 1 016 пациентов с операбельным раком молочной железы со средним периодом наблюдения 5,5 лет. Группа TC×4 продемонстрировала превосходную безрецидивную выживаемость (БВ) по сравнению с AC×4 (86% против 80%; HR: 0,67; 95% CI: 0,50–0,94; P = 0,015). После более длительного наблюдения в течение 7 лет выявилась значимая разница в общей выживаемости (ОВ) (87% для TC против 82% для AC; HR: 0,69; 95% CI: 0,50–0,97; P = 0,032).

Исследования ABC (USOR 06-090, NSABP B-46-I/OSOR 07132 и NSABP B-49): Эти исследования сравнивали пациентов с HER2-отрицательным раком молочной железы, получавших 6 циклов TC (TC×6) или режимы TaxAC (AC плюс таксан). 4-летняя инвазивная безрецидивная выживаемость (IBВ) составила 88,2% для TC×6 против 90,7% для TaxAC (P = 0,04), что благоприятствовало режиму TaxAC, содержащему антрациклины. Также наблюдалась значимая разница в выживаемости без рецидивов (ВБР), с 179 событиями в группе TC×6 и всего 121 событием в группе TaxAC (HR: 1,51; 95% CI: 1,20–1,90; P < 0,001). Эта польза была более выражена у пациентов с отрицательными гормональными рецепторами и у пациентов с пораженными лимфатическими узлами, хотя разницы в общей выживаемости не было.

Исследование WGS Plan B: Это исследование сравнивало EC×4, за которым следует T×4 (епирубицин/циклофосфамид, затем доцетаксел) с TC×6. Результаты показали схожую 5-летнюю БВ (89,6% против 89,9%) и ОВ (94,5% против 94,7%) в обеих группах, что предполагает, что оба режима являются разумными вариантами.

Исследование CALGB 9344: Это ключевое исследование показало, что добавление последовательного паклитаксела к стандартной химиотерапии AC×4 улучшило как БВ, так и ОВ у пациентов с ранним раком молочной железы с пораженными лимфатическими узлами. В этом исследовании 3 121 женщина была рандомизирована для получения циклофосфамида (600 мг/м²) плюс доксорубицин (в одной из трех доз: 60, 75 или 90 мг/м²) в течение 4 циклов, за которыми следовала либо дополнительная терапия, либо 4 цикла паклитаксела при 175 мг/м². Увеличение дозы доксорубицина не улучшило исходы — 5-летняя частота БВ составила 69%, 66% и 67% для пациентов, получавших 60, 75 или 90 мг/м² соответственно. Однако добавление паклитаксела улучшило 5-летнюю БВ на 5% (65% для AC×4 против 70% для AC×4, за которым следует паклитаксел) и ОВ на 3% (77% против 80%). В незапланированном анализе подгруппы пациенты с отрицательным статусом ER (что включает TNBC) получили большую пользу от добавления паклитаксела (HR: 0,72; 95% CI: 0,59–0,86).

Исследование GEICAM 9906: В этом исследовании 1 246 пациентов лечили либо 4 циклами FEC, за которыми следовали 8 циклов еженедельного паклитаксела (FEC×4-wP×8), либо 6 циклами только FEC (FEC×6). 5-летняя БВ была значительно улучшена в группе с паклитакселом (78,5% против 72,1%; P = 0,006). Лечение FEC×4-wP×8 снизило риск рецидива на 23% (HR: 0,77; 95% CI: 0,62–0,95; P = 0,022) и снизило риск смерти на 22% (HR: 0,78; 95% CI: 0,57–1,06; P = 0,110). Дальнейший анализ показал, что пациенты с базальными фенотипами (которые значительно пересекаются с TNBC) получили наибольшую пользу от режима с паклитакселом, с значительно более высокой 7-летней БВ (83% против 57%; P = 0,018).

Фаза III исследования ECOG 1199: Это исследование оценило роль типа таксана и графика введения при операбельном раке молочной железы, сравнивая 4 цикла AC, за которыми следует паклитаксел или доцетаксел, вводимые либо каждые 3 недели в течение 4 циклов, либо еженедельно в течение 12 недель. После среднего периода наблюдения в 12,1 года были отмечены значимые улучшения БВ при еженедельном паклитакселе (HR: 0,84; P = 0,011) и доцетакселе каждые 3 недели (HR: 0,79; P = 0,001), с немного улучшенной ОВ в обеих группах (HR: 0,87; P = 0,09 и HR: 0,86; P = 0,054 соответственно). В подгруппе TNBC еженедельный паклитаксел значительно улучшил как БВ (HR: 0,69; P = 0,010), так и ОВ (HR: 0,69; P = 0,019). Авторы пришли к выводу, что 4 цикла AC, за которыми следует еженедельный паклитаксел, могут быть предпочтительным выбором адъювантной химиотерапии для пациентов с TNBC.

Режимы на основе капецитабина: более подробный обзор

Капецитабин является пероральным пролекарством фторурацила — это означает, что он принимается в виде таблетки и превращается в активное химиотерапевтическое средство внутри организма. Хотя капецитабин показал высокую эффективность при лечении рака желудка, его роль в лечении рака молочной железы была спорной. Несколько ключевых исследований теперь прояснили его потенциальную пользу, особенно при TNBC.

Исследование CALGB 49907: Это исследование сравнивало стандартную химиотерапию (CMF×6 или AC×4) versus только капецитабин у пациентов с раком молочной железы в возрасте 65 лет и старше. Стандартная химиотерапия оказалась превосходящей, с частотой ВБР 56% против 50% (HR: 0,80; P = 0,03). Обновление через 10 лет подтвердило, что ВБР оставалась превосходной для стандартной адъювантной химиотерапии по сравнению с капецитабином, особенно у пациентов с заболеванием с отрицательными гормональными рецепторами (HR: 0,66; P = 0,02). Это говорит нам о том, что капецитабин обычно следует использовать в комбинации с другими препаратами, а не в качестве замены стандартной химиотерапии.

Исследование Zhang et al.: Исследование 280 китайских пациенток с раком молочной железы без поражения лимфатических узлов сравнивало пирарубицин плюс капецитабин (режим PirX) versus пирарубицин плюс циклофосфамид (режим PirC). Обе группы показали схожую 4-летнюю БВ (93,6% против 92,9%; P = 0,761) и ОВ (97,1% против 96,4%; P = 0,965), но режим PirX был связан с меньшей частотой тяжелых токсических эффектов и лучшим качеством жизни, связанным со здоровьем, — что предполагает, что он может быть жизнеспособным вариантом лечения с лучшим профилем побочных эффектов.

Исследование FinXX: Это было первое исследование, показавшее, что добавление капецитабина к адъювантной химиотерапии может улучшить выживаемость у пациенток с TNBC. В исследовании участвовали 1 500 женщин из Финляндии и Швеции. Половина (n = 747) получала 3 цикла доцетаксела, за которыми следовали 3 цикла циклофосфамида, епирубицина и фторурацила (T×3-CEF×3), в то время как другая половина (n = 753) получала 3 цикла доцетаксела плюс капецитабин, за которыми следовали 3 цикла циклофосфамида, епирубицина и капецитабина (TX×3-CEX×3). В общей когорте химиотерапия с капецитабином не значительно продлевала ВБР (HR: 0,88; 95% CI: 0,71–1,08; P = 0,23) или ОВ (HR: 0,84; 95% CI: 0,66–1,07; P = 0,15). Однако у пациенток с TNBC польза была существенной: ВБР значительно улучшилась (HR: 0,53; 95% CI: 0,31–0,92; P = 0,02) и ОВ значительно улучшилась (HR: 0,55; 95% CI: 0,31–0,96; P = 0,03) — почти вдвое снизив риск рецидива и смерти в этой подгруппе.

Метаанализ исследований капецитабина: Метаанализ 12 рандомизированных клинических исследований изучил роль капецитабина при адъювантной и неоадъювантной терапии рака молочной железы. Анализ разделил исследования на две категории: те, которые добавляли капецитабин к существующему режиму, и те, которые заменяли один препарат капецитабином. Добавление капецитабина не значительно улучшило БВ в общей популяции пациентов (HR: 0,95; 95% CI: 0,89–1,01; P = 0,115), но было отмечено значимое улучшение ОВ (HR: 0,89; 95% CI: 0,82–0,96; P = 0,005). В подгруппе TNBC (3 854 пациента) режимы с капецитабином значительно улучшили как БВ (HR: 0,89; 95% CI: 0,79–0,94; P = 0,040), так и ОВ (HR: 0,83; 95% CI: 0,72–0,95; P = 0,008). Важно отметить, что эта польза наблюдалась только тогда, когда капецитабин добавлялся к режиму (HR для БВ: 0,82; 95% CI: 0,71–0,94; P = 0,004; HR для ОВ: 0,78; 95% CI: 0,66–0,92; P = 0,004), а не когда он заменял другой препарат (HR для БВ: 1,07; 95% CI: 0,86–1,33; P = 0,531; HR для ОВ: 0,95; 95% CI: 0,74–1,21; P = 0,665).

Исследование CBCSG-010: Это исследование было разработано для подтверждения результатов FinXX специально у пациентов с трижды негативным раком молочной железы. Всего 585 пациентов с трижды негативным раком молочной железы были рандомизированы либо в группу контроля (T×3 + CEF×3), либо в группу, получавшую regimen с капецитабином (TX×3 + CEX×3). После медианы наблюдения в 67 месяцев безрецидивная выживаемость через 5 лет была значительно улучшена в группе капецитабина (86,3% против 80,4%; HR: 0,66; 95% ДИ: 0,44–0,99; P = 0,044). Аналогичные улучшения наблюдались при 5-летней выживаемости без рецидивов (89,5% против 83,1%; HR: 0,59; 95% ДИ: 0,38–0,93; P = 0,02) и 5-летней безрецидивной выживаемости при отдаленных метастазах (89,8% против 84,2%; HR: 0,63; 95% ДИ: 0,40–1,0; P = 0,048). Однако значимой разницы в общей выживаемости через 5 лет не было (93,3% против 90,7%; HR: 0,67; 95% ДИ: 0,37–1,22; P = 0,19).

Побочные эффекты в этом исследовании были следующими:

• Нейтропения ≥3 степени (опасно низкий уровень лейкоцитов): 45,8% в группе капецитабина против 41,0% в группе контроля
• Лихорадочная нейтропения (лихорадка на фоне низкого уровня лейкоцитов): 16,8% против 16,0%
• Синдром «рука-нога» (болезненное покраснение и шелушение ладоней и подошв): 52,5% против 33,0% — значительно чаще встречается при приеме капецитабина

Другие побочные эффекты, включая алопецию (выпадение волос), тошноту и рвоту, периферическую нейропатию и усталость, были схожими в обеих группах.

Исследование SYSUCC-001: Это недавнее исследование изучало пользу метрономной поддерживающей терапии капецитабином — непрерывного приема низких доз капецитабина в течение длительного периода. Всего 424 пациента с трижды негативным раком молочной железы были рандомизированы на получение поддерживающей терапии капецитабином (222 пациента, 650 мг/м² дважды в день непрерывно в течение 1 года) или наблюдение (221 пациент). В группе капецитабина наблюдалось значимое улучшение безрецидивной выживаемости через 5 лет (82,8% против 73,0%; HR: 0,64; 95% ДИ: 0,42–0,95; P = 0,03). Хотя общая выживаемость через 5 лет не достигла статистической значимости (85,5% против 81,3%; HR: 0,75; 95% ДИ: 0,47–1,19; P = 0,22), в группе капецитабина наблюдался несколько более высокий показатель общей выживаемости.

В целом, эти результаты свидетельствуют о том, что добавление капецитабина к стандартной адъювантной химиотерапии может улучшить прогноз при раннем этапе трижды негативного рака молочной железы. Однако капецитабин еще не включен в стандартные клинические рекомендации, и для определения его оптимальной роли все еще необходимы дополнительные клинические испытания и дальнейшие доказательства.

Химиотерапия на основе платины: добавление эффективности ценой токсичности

У пациентов с трижды негативным раком молочной железы высока распространенность мутаций BRCA1/2, которые часто вызывают дефицит путей репарации ДНК. Препараты платины (карбоплатин и цисплатин) действуют путем создания перекрестных связей в ДНК, которые эти клетки с дефектной репарацией не могут исправить, что приводит к гибели раковых клеток. Эта биологическая основа обусловила значительный интерес к схемам на основе препаратов платины для лечения трижды негативного рака молочной железы.

Исследование GeparSixto: В этом исследовании пациентов рандомизировали для получения паклитаксела (80 мг/м² один раз в неделю) и непегилированного липосомального доксорубицина (20 мг/м² один раз в неделю) плюс одновременное введение бевацизумаба (15 мг/кг внутривенно каждые 3 недели), с карбоплатином или без него. Добавление карбоплатина увеличило частоту патологического полного ответа (pCR) — означающего отсутствие раковых клеток на момент операции — с 36,9% до 53,2% (P = 0,005). Однако это сопровождалось значительными токсическими эффектами:

• Нейтропения 3 или 4 степени: 65% с карбоплатином против 27% без него
• Анемия: 15% против менее 1%
• Тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов): 14% против менее 1%
• Диарея: 17% против 11%

Примечательно, что при снижении дозы карбоплатина с площади под кривой (AUC) 2,0 до 1,56 эти тяжелые гематологические события снизились с 82% до 70%, а негематологические — с 78% до 59%. Анализ выживаемости показал, что у пациентов с трижды негативным раком молочной железы, получавших карбоплатин, была улучшена безрецидивная выживаемость (HR: 0,56; 95% ДИ: 0,34–0,93; P = 0,022), хотя значимого улучшения общей выживаемости не наблюдалось.

Исследование CALGB 40603: Пациенты получали еженедельный паклитаксел, за которым следовал доксорубицин плюс циклофосфамид каждые 2 недели, а затем их рандомизировали для получения бевацизумаба с карбоплатином или без него. Добавление либо карбоплатина (60% против 44%; P = 0,0018), либо бевацизумаба (59% против 48%; P = 0,0089) значительно улучшило частоту патологического полного ответа в молочной железе. Однако только карбоплатин значительно увеличил частоту патологического полного ответа как в молочной железе, так и в подмышечных лимфатических узлах (54% против 41%; P = 0,0029). К сожалению, долгосрочные результаты безрецидивной выживаемости и общей выживаемости в этом исследовании не регистрировались, что оставляет вопрос о пользе для выживаемости неясным.

Исследование Iwase et al.: Это более недавнее исследование изучало исходы у 179 пациенток с HER2-отрицательным раком молочной железы, которые были рандомизированы на получение 4 циклов карбоплатина плюс еженедельный паклитаксел, за которыми следовали 4 цикла CEF (PCb×4-CEF×4), или 4 цикла еженедельного паклитаксела, за которыми следовали 4 цикла CEF (P×4-CEF×4). Добавление карбоплатина к неоадъювантной химиотерапии значительно улучшило безрецидивную выживаемость (HR: 0,22; 95% ДИ: 0,06–0,82; P = 0,015) и общую выживаемость (HR: 0,12; 95% ДИ: 0,01–0,96; P = 0,046) в подгруппе пациентов с трижды негативным раком молочной железы. Это драматические улучшения, хотя доверительные интервалы широки из-за малого размера подгруппы.

Исследование CBCSG 006: В метастатическом контексте это исследование показало, что цисплатин плюс гемцитабин может быть предпочтительным выбором химиотерапии для пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы.

Исследование PATTERN: Это было первое исследование, сравнивающее PCb×6 (6 циклов паклитаксела плюс карбоплатин) с традиционной схемой CEF×3-T×3 (3 цикла циклофосфамида, епирубицина и фторурацила, за которыми следуют 3 цикла доцетаксела) в адъювантном контексте. В группе с карбоплатином наблюдалось значимое улучшение безрецидивной выживаемости через 5 лет (86,5% против 80,3%; HR: 0,65; 95% ДИ: 0,44–0,96; P = 0,03), однако статистически значимой разницы в общей выживаемости не было (HR: 0,71; 95% ДИ: 0,42–1,22; P = 0,22). Это исследование предполагает, что паклитаксел плюс карбоплатин может быть альтернативным вариантом адъювантного лечения для пациентов с операбельным трижды негативным раком молочной железы.

Общий вывод обзора по препаратам платины: они являются перспективными терапевтическими стратегиями для TNBC в неоадъювантном, адъювантном и метастатическом режимах. Однако побочные эффекты и токсичность этих препаратов нельзя игнорировать, а тщательный отбор пациентов имеет решающее значение.

Плотная химиотерапия: когда имеет значение время

Плотная химиотерапия означает введение препаратов химиотерапии через более короткие интервалы, чем традиционный график каждые 3 недели, обычно каждые 2 недели. Теория заключается в том, что за счет сокращения времени между дозами у раковых клеток появляется меньше возможностей для повторного роста, что потенциально повышает эффективность лечения. Предыдущие исследования показали, что плотная химиотерапия может повысить эффективность, особенно у пациентов с высоким риском рака молочной железы.

Исследование WSG AM01: Это исследование сравнивало 236 пациентов с высоким риском рака молочной железы, которые были случайным образом распределены либо на традиционную плотную химиотерапию (4 цикла E90C600, за которыми следуют 3 цикла C600M40F600 каждые 2 недели, известная как EC×4-CMF×3), либо на высокодозную химиотерапию (быстрый тандемный высокодозный режим, состоящий из 2 циклов E90C600 каждые 2 недели, за которыми следуют 2 цикла E90C3000Thiotepa400 каждые 3 недели, известный как EC×2-ECThiotepa×2).

После медианы наблюдения в 61,7 месяца как безрецидивная выживаемость (BVB) через 5 лет, так и общая выживаемость (ОВ) значительно улучшились в группе с высокой дозой:

• Безрецидивная выживаемость: 62% против 41% (ОШ: 0,60; 95% ДИ: 0,43–0,85; P = 0,004)
• Общая выживаемость: 76% против 61% (ОШ: 0,58; 95% ДИ: 0,39–0,87; P = 0,007)

Дополнительный анализ показал, что молодые женщины с TNBC получили наибольшую пользу от высокодозного режима. Это критически важное открытие, поскольку оно предполагает, что более интенсивная химиотерапия может принести особую пользу молодым пациентам с TNBC и заболеванием высокого риска.

Однако результаты относительно высокодозных режимов у пациентов с высоким риском рака молочной железы противоречивы. Некоторые исследования сообщили, что высокодозные режимы значительно улучшили безрецидивную выживаемость или общую выживаемость, в то время как другие не обнаружили разницы в прогнозе между пациентами, получавшими плотную химиотерапию и высокодозную химиотерапию.

Фаза III исследования Del Mastro et al.: Это исследование сравнивало пациентов с ранним раком молочной железы с пораженными лимфатическими узлами, которые получали либо плотную химиотерапию (FEC-P или EC-P каждые 2 недели), либо стандартную химиотерапию через обычный интервал (FEC-P или EC-P каждые 3 недели). После медианы наблюдения в 7,0 лет безрецидивная выживаемость через 5 лет составила 81% (95% ДИ: 79%–84%) у пациентов, получавших лечение каждые 2 недели, против 76% (95% ДИ: 74%–79%) у тех, кто получал лечение каждые 3 недели. Это абсолютное улучшение безрецидивной выживаемости на 5% имеет клиническое значение, особенно с учетом того, что у этих пациентов было заболевание с пораженными лимфатическими узлами — признак высокого риска.

Для пациентов, которые могут переносить более интенсивный график, плотная химиотерапия, по-видимому, предлагает улучшенные результаты, особенно для тех, у кого агрессивное заболевание. Компромиссом обычно является более частые побочные эффекты, хотя многие пациенты хорошо справляются с поддержкой факторами роста для предотвращения нейтропении.

Молекулярные подтипы: к персонализированному лечению

TNBC все чаще рассматривается не как одно заболевание, а как гетерогенная группа заболеваний с различными молекулярными характеристиками. Эта гетерогенность помогает объяснить, почему некоторые пациенты демонстрируют драматический ответ на химиотерапию, в то время как другие нет, и почему определенные таргетные подходы могут работать только в конкретных подгруппах.

Исследователи классифицировали TNBC на 4 или 6 молекулярных подтипов на основе геномных или транскрипционных особенностей. Эти подтипы могут указывать на потенциальные мишени для более точных и индивидуальных стратегий лечения. В landmark-анализе Леманна и коллег были проанализированы профили экспрессии генов из 21 набора данных по раку молочной железы и 587 случаев TNBC, что позволило выделить 6 различных подтипов TNBC:

1. Базальноподобный 1 (BL1) — характеризуется высокой экспрессией генов клеточного цикла и репарации ДНК
2. Базальноподобный 2 (BL2) — характеризуется сигнализацией факторов роста и маркерами миоэпителиальных клеток
3. Иммуномодулирующий (IM) — характеризуется инфильтрацией иммунных клеток и цитокиновой сигнализацией
4. Мезенхимальный (M) — характеризуется путями подвижности клеток и дифференцировки
5. Мезенхимальный стволоподобный (MSL) — характеризуется особенностями стволовых клеток и ангиогенезом
6. Люминальный с рецептором андрогенов (LAR) — характеризуется сигнализацией рецептора андрогенов и экспрессией люминальных генов

Эти подтипы связаны с различным прогнозом и потенциальной чувствительностью к лечению. Например, подтипы BL1 и BL2 могут быть более чувствительны к препаратам, повреждающим ДНК, таким как препараты платины, тогда как подтип LAR может реагировать на терапии, нацеленные на андрогеновый рецептор, а подтип IM может быть более подходящим для методов иммунотерапии.

Благодаря улучшенному пониманию сигнальных путей, связанных с тройным негативным раком молочной железы (TNBC), а также открытию новых биомаркеров, указывающих на прогноз TNBC, исследуются несколько новых терапевтических опций, некоторые из которых уже показали многообещающие результаты. Эти достижения прокладывают путь к лечению, соответствующему специфической биологии опухоли каждого пациента, что потенциально повышает эффективность и снижает ненужную токсичность.

Клинические последствия: что это значит для пациентов

Для пациентов с TNBC данный обзор подтверждает несколько важных положений:

Химиотерапия необходима и эффективна. Хотя TNBC не имеет мишеней для гормональной терапии и терапии, направленной на HER2, он часто более чувствителен к химиотерапии, чем другие подтипы рака молочной железы. Доказательства ясно показывают, что адъювантная химиотерапия существенно снижает риск рецидива при TNBC: в испытаниях IBCSG показано снижение риска примерно на 54% по сравнению с отсутствием химиотерапии.

Стандартные схемы работают, но есть выбор. Схемы на основе антрациклинов и таксанов остаются стандартом лечения; схема из 4 циклов AC с последующим еженедельным применением паклитаксела показала себя как особенно эффективный вариант для TNBC на основе результатов исследования ECOG 1199. Для пациентов, которые не могут переносить антрациклины из-за проблем с сердцем, схемы TC×6 или EC×4-T×4 являются приемлемыми альтернативами со схожими результатами.

Добавление капецитабина может помочь определенным пациентам. Испытания FinXX, CBCSG-010 и SYSUCC-001 продемонстрировали улучшение безрецидивной выживаемости при добавлении капецитабина к стандартной адъювантной химиотерапии у пациентов с TNBC. Однако эта польза сопровождается повышенным риском синдрома «кисть-стопа» и других побочных эффектов, а преимущества для общей выживаемости не были последовательно продемонстрированы.

Препараты платины мощны, но несут риски. Добавление карбоплатина значительно улучшает показатели патологического полного ответа и безрецидивную выживаемость, как показали испытания GeparSixto и PATTERN. Однако значительно более высокие уровни нейтропении, анемии, тромбоцитопении и диареи означают, что отбор пациентов и тщательное управление токсичностью имеют критическое значение.

Плотные графики введения могут улучшить результаты. Для пациентов с высоким риском, особенно молодых женщин с TNBC, плотная или высокодозная химиотерапия показала впечатляющие улучшения выживаемости без событий и общей выживаемости. Обратной стороной является более напряженный график лечения с потенциально большим количеством побочных эффектов.

Молекулярное типирование — это будущее. Классификация TNBC на различные молекулярные подтипы уже влияет на дизайн клинических испытаний и будет все больше направлять решения о персонализированном лечении. В будущем конкретный подтип TNBC у пациента может определять, какую химиотерапию, таргетную терапию или иммунотерапию он получит.

Ограничения текущих исследований

Хотя данный обзор представляет собой отличный синтез текущих доказательств, следует обратить внимание на несколько ограничений:

• Многие испытания не были специально разработаны для TNBC. Несколько ключевых испытаний (таких как CALGB 9344 и исследования ABC) включали более широкие популяции пациентов с раком молочной железы, при этом результаты для TNBC сообщались только в анализе подгрупп. Анализ подгрупп обладает меньшей статистической надежностью и может быть затронут проблемами множественного тестирования.
• Непоследовательные результаты между испытаниями. Различные исследования сообщали о противоречивых результатах относительно эффективности схем на основе антрациклинов по сравнению со схемами на основе таксанов, а польза от добавления препаратов платины остается неопределенной с точки зрения общей выживаемости.
• Вопросы токсичности ограничивают обобщаемость. Значительная токсичность, связанная со схемами, содержащими препараты платины и капецитабин, может ограничивать их применение у пожилых пациентов или лиц с существующими заболеваниями. Участники клинических испытаний часто имеют лучший функциональный статус и меньше сопутствующих заболеваний, чем общая популяция пациентов.
• Преимущества для общей выживаемости не всегда демонстрируются. Хотя многие испытания показывают улучшения безрецидивной выживаемости, несколько (включая CBCSG-010 и SYSUCC-001) не показали статистически значимых преимуществ для общей выживаемости. Может потребоваться более длительное наблюдение.
• Анализ молекулярных подтипов в опубликованном тексте был неполным.
• Это обзорная статья, а не клиническое испытание. Информация представляет собой синтез существующих исследований, и авторы не проводили собственного проспективного исследования.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на доказательствах, представленных в данном обзоре, вот практические выводы для пациентов, принимающих решения о лечении TNBC:

1. Обсудите с вашей онкологической командой ваш индивидуальный профиль риска. Такие факторы, как поражение лимфатических узлов, размер опухоли, возраст и статус мутации BRCA, будут влиять на то, оправдано ли применение дополнительных методов лечения помимо стандартной химиотерапии антрациклином/таксаном.
2. Спросите о капецитабине, если у вас высоко-risk тройной негативный рак молочной железы (TNBC). Доказательства подтверждают улучшение безрецидивной выживаемости при добавлении капецитабина к адъювантной химиотерапии, особенно у пациентов, которые не достигли патологического полного ответа после неоадъювантного лечения (как показано в исследовании CREATE-X, упомянутом в обзоре).
3. Уточните возможности применения препаратов платины. Если у вас есть мутация BRCA или опухоль демонстрирует признаки дефицита репарации ДНК, препараты платины могут быть особенно эффективны. Однако будьте готовы обсудить значительные риски токсичности, включая снижение уровня клеток крови и диарею.
4. Рассмотрите, подходит ли вам схема с плотной дозировкой. Если вы молоды и физически здоровы, химиотерапия по схеме с плотной дозировкой (каждые 2 недели вместо каждых 3 недель) может обеспечить лучшие результаты. Спросите своего врача, может ли поддержка факторами роста помочь справиться с побочными эффектами.
5. Уточните вопрос о молекулярном подтипировании. Хотя это еще не является стандартом во всех центрах, геномное тестирование опухоли может выявить, к какому из шести подтипов TNBC относится ваша опухоль, что потенциально открывает доступ к клиническим испытаниям таргетной терапии.
6. Участвуйте в клинических испытаниях, если это возможно. Исследования в области TNBC быстро развиваются, новые таргетные препараты и иммунотерапии показывают обнадеживающие результаты. Клинические испытания предоставляют доступ к передовым методам лечения, которые могут быть более эффективными, чем текущие стандартные варианты.
7. Управляйте ожиданиями и побочными эффектами проактивно. Каждый вариант лечения, рассмотренный в этом обзоре, имеет побочные эффекты. Работайте с вашей медицинской командой, чтобы спланировать борьбу с тошнотой, усталостью, снижением уровня клеток крови и синдромом «рука-нога» до того, как они станут серьезными. Качество жизни является важным соображением при любом решении о лечении.

Часто задаваемые вопросы

Что такое тройной негативный рак молочной железы (TNBC) и почему его труднее лечить?

TNBC — это подтип рака молочной железы, который не имеет рецепторов эстрогена, рецепторов прогестерона и белка HER2. Поскольку эти мишени отсутствуют, гормональная блокирующая терапия и препараты, нацеленные на HER2, не работают. Он составляет около 10–20% всех случаев рака молочной железы и часто более агрессивен, с более высоким риском раннего рецидива и распространения на такие органы, как печень или легкие.

Что означает адъювантная химиотерапия для TNBC и почему она важна?

Адъювантная химиотерапия проводится после операции для устранения оставшихся раковых клеток и снижения риска рецидива. Для TNBC это ключевая часть лечения, поскольку отсутствуют мишени для гормонов или HER2. Исследования показали, что у пациентов с TNBC, получавших химиотерапию по схеме CMF, риск рецидива или смерти был примерно в два раза ниже по сравнению с теми, кто не получал такого лечения.

Какая схема химиотерапии является стандартной для TNBC после операции?

Схемы на основе антрациклина/таксана широко приняты как стандарт лечения. Например, четыре цикла AC (доксорубицин плюс циклофосфамид), за которыми следуют еженедельные инъекции паклитаксела, показали значительное улучшение безрецидивной выживаемости у пациентов с TNBC в исследовании ECOG 1199. Если антрациклины нельзя использовать, разумными альтернативами являются схемы TC×6 или EC×4, за которыми следует T×4.

Может ли добавление капецитабина улучшить результаты для пациентов с TNBC?

Несколько исследований показали, что добавление капецитабина к стандартной адъювантной химиотерапии улучшает безрецидивную выживаемость при TNBC. Например, в исследовании CBCSG-010 5-летняя безрецидивная выживаемость (DFS) составила 86,3% с капецитабином против 80,4% без него. Однако эта польза связана с большим количеством побочных эффектов, особенно синдромом «рука-нога», и улучшение общей выживаемости не всегда было последовательным.

Каковы риски и преимущества добавления химиотерапии препаратами платины, такой как карбоплатин?

Препараты платины могут улучшить ответ опухоли и безрецидивную выживаемость при TNBC, особенно у пациентов с дефицитом репарации ДНК, таким как мутации BRCA. В исследовании GeparSixto добавление карбоплатина повысило частоту патологического полного ответа с 36,9% до 53,2%. Но цена этого значительна: гораздо более высокие уровни снижения уровня клеток крови, анемии, диареи и других токсичностей, поэтому необходим тщательный отбор пациентов.

Что такое химиотерапия с плотной дозировкой и кто может извлечь из нее пользу?

Химиотерапия с плотной дозировкой предполагает введение препаратов каждые две недели вместо каждых трех недель. В исследовании на пациентах с ранним раком молочной железы с пораженными лимфатическими узлами 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 81% при схеме каждые две недели против 76% при стандартной схеме каждые три недели. Молодые женщины с TNBC и высоко-risk заболеванием, по-видимому, извлекают наибольшую пользу, хотя возможны более частые побочные эффекты.

Какие существуют молекулярные подтипы тройного негативного рака молочной железы и могут ли они повлиять на мое лечение?

Тройной негативный рак молочной железы — это не одно заболевание, а несколько. Исследователи выделили шесть молекулярных подтипов, таких как базально-подобный, иммуномодулирующий и люминальный с андрогеновым рецептором. Эти подтипы могут по-разному реагировать на лечение. Например, опухоли базально-подобного типа могут быть более чувствительны к препаратам платины, тогда как подтип LAR может отвечать на антиандрогенную терапию. Изучение молекулярных подтипов направлено на персонализацию лечения и снижение нежелательных побочных эффектов.

Когда пациенту с трижды негативным раком молочной железы следует получить второе мнение по вопросам адъювантной химиотерапии?

Второе мнение ценно при решении вопроса о добавлении капецитабина или препарата платины к стандартной химиотерапии антрациклином/таксаном, поскольку такие добавки улучшают безрецидивную выживаемость, но повышают токсичность. Оно также полезно, если вы рассматриваете дозозависимый режим введения или имеете мутацию BRCA, так как препараты платины могут быть более эффективными. Второе мнение поможет прояснить, указывает ли молекулярный подтип вашей опухоли на целесообразность таргетного подхода. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article: "The advance of adjuvant treatment for triple-negative breast cancer"

Authors: Jingyu Ge, Wenjia Zuo, Yiyu Chen, Zhiming Shao, and Keda Yu (These first two authors contributed equally to this work.)

Journal: Cancer Biology & Medicine, 2022; Vol 19, No 2, pages 188–196

DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0752

Affiliations: Department of Breast Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center; Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China

Publication dates: Received December 8, 2020; accepted April 28, 2021; published online August 27, 2021

Corresponding author: Keda Yu (yukeda@fudan.edu.cn)

Примечание: Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не должна заменять индивидуальные медицинские рекомендации вашей онкологической команды. Всегда обсуждайте варианты лечения и решения с вашими лечащими врачами.