Антрациклиновая химиотерапия обеспечивает лучшую защиту от рецидивов при высокопрогностическом HER2-негативном раке молочной железы ранней стадии

Оглавление

• Ключевые моменты
• Понимание адъювантной химиотерапии и антрациклинов
• Как проводилось исследование
• Ключевые выводы: Сравнение частоты рецидивов
• Анализ подгрупп: Какие женщины получают наибольшую пользу?
• Клинические последствия: Что это означает для принятия решений о лечении
• Комментарий экспертов: Что говорят врачи
• Важные оговорки и ограничения
• Рекомендации: Вопросы, которые стоит задать вашему врачу
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• У 4 156 женщин схема TaxAC с антрациклином обеспечила 4-летнюю выживаемость на уровне 90,7% против 88,2% для схемы TC.
• При гормонорецептор-положительном раке без метастазов в регионарных лимфатических узлах схема TC была немного эффективнее, что указывает на меньшую необходимость в применении антрациклинов.
• Антрациклины несут риски повреждения сердца и развития лейкоза, поэтому врачи взвешивают пользу против токсичности.
• В данном исследовании схема TC состояла из шести циклов, а не из стандартных четырех, поэтому результаты могут отличаться на практике.

Понимание адъювантной химиотерапии и антрациклинов

После операции по удалению рака молочной железы на ранней стадии многие женщины получают химиотерапию, чтобы уничтожить любые раковые клетки, которые могут оставаться в организме. Это лечение, называемое адъювантной химиотерапией, используется для снижения риска возвращения рака, что врачи называют рецидивом. Цель проста: обнаружить и уничтожить любые оставшиеся раковые клетки до того, как они успеют вырасти в новую опухоль.

В качестве адъювантной химиотерапии применяются различные лекарственные препараты, которые вводятся по отдельности или в комбинации. Один из важных классов этих препаратов называется антрациклины. Это одни из самых известных и давно используемых препаратов для химиотерапии рака молочной железы. К препаратам антрациклиновой химиотерапии относятся:

• Адриамицин (химическое название: доксорубицин)
• Элленс (химическое название: епирубицин)
• Доксил (химическое название: доксорубицин, липосомальная форма)
• Даунорубицин (торговые названия: Церубидин, Дауноксом)
• Митоксантрон (торговое название: Новантрон)

Антрациклины действуют, повреждая гены (ДНК) раковых клеток и нарушая их способность к размножению. Это делает их мощным инструментом в борьбе с раком молочной железы. Однако они воздействуют не только на раковые клетки. Как и все препараты химиотерапии, антрациклины могут вызывать серьезные побочные эффекты.

Наиболее опасными потенциальными побочными эффектами являются повреждение сердца, которое может привести к хронической сердечной недостаточности, и небольшое, но реальное повышение риска развития лейкоза у женщин, получавших лечение адриамицином. Из-за этих опасений многие врачи в последние годы начали применять схемы химиотерапии, не включающие антрациклины после операции. Это привело к заметному снижению использования антрациклинов по всей стране.

Тем не менее, врачи хотят быть абсолютно уверены, что лечат женщин наиболее эффективной возможной схемой химиотерапии. Решение не всегда бывает очевидным: самая мощная схема не всегда является самой безопасной, а самая безопасная схема не всегда является самой эффективной. Именно это противоречие делает столь важным проведенный здесь анализ исследований: он помогает врачам и пациентам принимать более обоснованные решения, основанные на доказательной базе.

Как было проведено исследование

Исследование, опубликованное в интернете 11 апреля 2017 года, объединило результаты нескольких исследований, collectively известных как исследования ABC. В него вошли следующие конкретные исследования:

• USOR 06-090
• NSABP B-46-I/USOR 07132
• NSABP B-49 (NRG Oncology)

Всего в анализ вошли данные 4 156 женщин, перенесших операцию по удалению рака молочной железы на ранней стадии с отрицательным статусом HER2 и высоким риском рецидива. Отрицательный статус HER2 означает, что раковые клетки не производят избыточное количество белка HER2 — белка, стимулирующего рост, на который нацелены специфические препараты, такие как Герцептин (трастузумаб). При заболевании с отрицательным статусом HER2 химиотерапия является основным методом системного лечения, а не таргетная терапия, направленная на HER2.

Женщины были случайным образом распределены для получения одной из двух схем химиотерапии:

• 2 062 женщины получали лечение по антрациклиновой схеме, называемой вкратце TaxAC. Она состояла из адриамицина (доксорубицина), циклофосфамида (Cytoxan), а также паклитаксела (Taxol) или доцетаксела (Taxotere).
• 2 094 женщины получали лечение по схеме без антрациклинов, называемой вкратце TC. Она состояла только из доцетаксела (Taxotere) и циклофосфамида (Cytoxan).

Случайное распределение является критически важной особенностью качественных исследований. Это означает, что решение о том, какое лечение получит женщина, принимается случайно, а не врачом или самой пациенткой. Это помогает обеспечить максимальное сходство двух групп по возрасту, состоянию здоровья, характеристикам рака и другим факторам, чтобы любые различия в результатах можно было отнести на счет самого лечения, а не из-за исходных различий между группами.

Около половины женщин наблюдались в течение менее 3 лет, а другая половина — в течение более 3 лет. Исследователи фиксировали, как долго каждая женщина жила без рецидива инвазивного рака молочной железы — этот показатель врачи называют выживаемостью без признаков инвазивного заболевания. Это означает, что за женщинами наблюдали на предмет возвращения рака, распространившегося за пределы первоначального очага, что является наиболее клинически значимым типом рецидива.

Ключевые выводы: Сравнение частоты рецидивов

В течение периода наблюдения результаты четко показали, что больше женщин, получавших схему лечения ТС (без антрациклина), имели рецидив рака молочной железы по сравнению с женщинами, получавшими схему ТакСАК (с антрациклином):

• 179 женщин, получавших схему ТС, имели рецидив
• 121 женщина, получавшая схему ТакСАК, имела рецидив

Эта разница в 58 меньшем количестве рецидивов в группе с антрациклином была статистически значимой. Простыми словами, это означает, что разница с высокой вероятностью обусловлена различиями в схемах химиотерапии, а не просто случайностью. Статистическая значимость — это способ измерения уверенности; когда результат является статистически значимым, исследователи высоко уверены, что найденный эффект реален и воспроизводим.

Общие показатели 4-летней выживаемости без признаков инвазивного заболевания составили:

• 90,7% для женщин, получавших схему ТакСАК
• 88,2% для женщин, получавших схему ТС

Эти цифры означают, что на 4-м году наблюдения 90,7% женщин в группе ТакСАК были живы без инвазивного рецидива по сравнению с 88,2% в группе ТС. Разница в 2,5 процентных пункта может показаться незначительной, но в мире лечения рака молочной железы даже небольшое улучшение на несколько процентных пунктов может означать, что тысячи женщин по всей стране ежегодно избегают рецидива.

Результаты убедительно свидетельствуют о том, что схема с антрациклином немного, но существенно лучше, чем схема без антрациклина для женщин с диагнозом ранней стадии HER2-отрицательного рака молочной железы с высоким риском рецидива. Для всей изученной группы женщин это главный вывод — но исследователи на этом не остановились. Они хотели узнать, какие именно группы женщин получают наибольшую пользу от дополнительной эффективности антрациклина, а какие группы могут получить такой же результат при использовании более мягкой схемы без антрациклина.

Анализ подгрупп: Какие женщины получают наибольшую пользу?

Исследователи углубились в анализ, рассмотрев конкретные характеристики рака. Они хотели увидеть, есть ли определенные группы женщин, которые будут хорошо себя чувствовать без антрациклина в схеме лечения, или группы женщин, которые явно получат больше пользы от схемы, включающей антрациклин. Результаты оказались впечатляющими и крайне информативными.

Для женщин с гормон-рецептор-положительным заболеванием (рак, растущий в ответ на эстроген или прогестерон) без рака в лимфатических узлах (называемым без метастазов в регионарных лимфатических узлах), схема ТС фактически снизила риск рецидива примерно на 2,5% больше, чем схема ТакСАК. Иными словами, для этой конкретной группы отказ от антрациклина был связан с несколько лучшим исходом — вывод, который поддерживает использование менее токсичной схемы в данном случае.

Однако картина постепенно менялась по мере того, как рак становился более агрессивным или распространенным:

• Для женщин с гормон-рецептор-положительным заболеванием с одним-тремя положительными лимфатическими узлами схема ТакСАК снизила риск рецидива на 2% больше, чем схема ТС.
• Для женщин с гормон-рецептор-положительным заболеванием с четырьмя или более положительными лимфатическими узлами схема ТакСАК снизила риск рецидива на 5,8% больше, чем схема ТС.
• Для женщин с трижды негативным заболеванием (гормон-рецептор-отрицательным и HER2-отрицательным) без рака в лимфатических узлах схема ТакСАК снизила риск рецидива на 2,5% больше, чем схема ТС.
• Для женщин с трижды негативным заболеванием с одним-тремя положительными узлами схема ТакСАК снизила риск рецидива на 10,9% больше, чем схема ТС.
• Для женщин с трижды негативным заболеванием с четырьмя или более положительными узлами или женщин с трижды негативным заболеванием с одним или более положительными узлами схема ТакСАК снизила риск рецидива примерно на 11% больше, чем схема ТС.

Эти данные рисуют ясную и последовательную картину. Трижды негативный рак молочной железы обычно считается более агрессивной формой заболевания, он не реагирует на гормональную терапию или препараты, нацеленные на HER2, поэтому химиотерапия является основным методом лечения. Данные показывают, что дополнительная польза от антрациклинов существенно возрастает по мере ухудшения профиля риска рака — особенно для женщин с трижды негативным заболеванием и поражением лимфатических узлов, где снижение риска рецидива примерно на 11% имеет очень важное клиническое значение.

С другой стороны, у женщин с гормоно-рецептор-положительным заболеванием без метастазов в регионарных лимфатических узлах — самой низкорисковой группой в этом анализе — не наблюдалось пользы от добавления антрациклина; более того, они показали несколько лучшие результаты при использовании только схемы TC. Это предполагает, что для этих женщин дополнительная токсичность антрациклинов может быть неоправданной.

Клинические последствия: Что это означает для принятия решений о лечении

Эти исследования имеют важные последствия для того, как врачи и пациенты подходят к принятию решений о химиотерапии. Результаты подтверждают практику использования схем, содержащих антрациклин, для пациентов с высоким риском раннего рака молочной железы со статусом HER2 отрицательным, а также поддерживают выбор неантрациклиновой схемы для определенных групп с низким риском.

Важно отметить, что данные не предполагают, что всем женщинам нужен антрациклин. Вместо этого они предоставляют рекомендации относительно того, какие женщины, похоже, получают пользу от адъювантной химиотерапии с антрациклином, а какие женщины будут чувствовать себя так же хорошо при использовании схемы TC. Ключевые факторы, которые должны направлять это решение, включают:

• Статус гормональных рецепторов опухоли: То, является ли рак гормоно-рецептор-положительным или трижды негативным, влияет на то, какую дополнительную пользу приносит антрациклин.
• Поражение лимфатических узлов: Количество пораженных лимфатических узлов является одним из самых сильных предикторов риска рецидива, и данные показывают, что польза от антрациклинов возрастает по мере увеличения поражения узлов.

Решение об использовании антрациклина всегда представляет собой балансирование. Вы хотите найти комбинацию, которая обеспечивает наибольшую пользу при наименьших рисках и побочных эффектах. Для женщины с трижды негативным заболеванием и множественными пораженными лимфатическими узлами улучшение риска рецидива примерно на 11% может вполне перевесить опасения по поводу повреждения сердца и лейкемии. Для женщины с гормоно-рецептор-положительным заболеванием без метастазов в регионарных лимфатических узлах преимущество в 2,5%, наблюдаемое при использовании схемы TC в этом анализе, предполагает, что дополнительные побочные эффекты антрациклина могут не стоить того.

Комментарий экспертов: Что говорят врачи

Комментируя результаты, Пол Гилман, доктор медицины, заведующий отделением гематологии/онкологии больницы Ланкену и член Профессионального консультативного совета Breastcancer.org, подчеркнул, что эти результаты подтверждают то, что многие онкологи уже делают на практике:

"Я не думаю, что эти ранние результаты изменят практику, но они подтверждают то, что многие из нас уже делают. Результаты дают нам руководство относительно того, какие женщины, похоже, получают пользу от адъювантной химиотерапии с антрациклином, а какие женщины будут чувствовать себя так же хорошо при использовании схемы TC."

Это мнение отражает важную реальность: многие онкологи уже выбирали схемы с антрациклином для пациентов с самым высоким риском и предпочитали схему TC для пациентов с низким риском, основываясь на клиническом суждении и предыдущих исследованиях. Этот анализ предоставляет более сильную доказательную базу для этих решений, давая врачам больше уверенности в индивидуальном подборе лечения.

Важные оговорки и ограничения

Хотя результаты обнадеживающие, есть несколько важных оговорок, которые следует иметь в виду при их интерпретации.

Во-первых, период наблюдения был относительно коротким. Около половины женщин наблюдались менее 3 лет, а другая половина — более 3 лет. Рецидив рака молочной железы может произойти через много лет после первоначального лечения, особенно при гормоно-рецептор-положительном заболевании, которое может рецидивировать поздно. Необходим более длительный период наблюдения, чтобы определить, сохраняются ли преимущества, наблюдаемые в первые несколько лет, в долгосрочной перспективе, и возникают ли различия в поздней токсичности между двумя схемами.

Во-вторых, сами исследователи описали эти результаты как «ранние». Комментарий доктора Гилмана о том, что результаты еще не меняют практику, отражает тот факт, что необходимы более зрелые данные, прежде чем можно будет сделать окончательные выводы.

В-третьих, схема TC применялась иначе, чем обычно в практике. Важно знать, что в этих исследованиях схема таксотера и циклофосфамида вводилась в течение шести циклов, тогда как четыре цикла являются более распространенным и стандартным сроком для этой схемы. Это критическая деталь, потому что сравнение проводилось с более интенсивной версией TC, чем многие пациенты получают в реальной практике. Возможно, шесть циклов TC более эффективны, чем четыре цикла, что означает, что разрыв между TC и TaxAC может быть еще шире при использовании четырех циклов TC. С другой стороны, это также ставит вопрос о том, какую роль играет продолжительность лечения в наблюдаемых результатах.

Наконец, анализ подгрупп следует интерпретировать с осторожностью. Когда исследователи разбивают крупное исследование на множество меньших подгрупп, числа внутри каждой подгруппы становятся меньше, и результаты менее статистически надежны, чем общие выводы. Паттерны, наблюдаемые здесь, клинически логичны — большая польза от более мощного лечения при заболевании с высоким риском — что повышает уверенность, но исследователи рекомендуют использовать эти результаты подгрупп как руководство, а не как окончательное доказательство.

Рекомендации: Вопросы, которые стоит задать своему врачу

Если вы столкнулись с диагнозом рака молочной железы и химиотерапия является частью вашего плана лечения, эти исследования предлагают несколько практических выводов. Решение о лучшей схеме химиотерапии может казаться подавляющим, и важно помнить, что, хотя существует много стандартных схем химиотерапии, план лечения каждого человека будет уникальным, потому что каждая опухоль уникальна. Ваш врач учтет несколько важных факторов при формировании рекомендации:

• Характеристики опухоли: Стадия рака, статус по гормональным рецепторам, статус HER2 и статус регионарных лимфатических узлов будут влиять на схему химиотерапии, которую порекомендует ваш врач. Это исследование показывает, что эти факторы особенно важны при выборе препарата из группы антрациклинов.
• Ваш возраст, менопаузальный статус и общее состояние здоровья: При рекомендации схемы химиотерапии врач будет учитывать ваш возраст, общее состояние здоровья и менопаузальный статус. Если у вас высокое артериальное давление, вам больше 60 лет или в анамнезе есть заболевания сердца, врач, вероятно, порекомендует схему химиотерапии без антрациклинов, поскольку риск повреждения сердца от антрациклинов выше в этих ситуациях.

Если вам предстоит проходить химиотерапию по поводу рака молочной железы, полезно спросить у врача, почему для вас рекомендована именно эта схема. Вот несколько вопросов, которые стоит обсудить:

1. Каков мой риск рецидива и как рекомендованная схема снижает этот риск? Врач должен иметь возможность оценить ожидаемую пользу на основе конкретных характеристик вашей опухоли.
2. Почему в моем случае рекомендован антрациклин (или его отсутствие)? Это исследование дает вам основу для такого разговора. Например, если рекомендованная вам схема не включает антрациклин и у вас нет в анамнезе заболеваний сердца или высокого артериального давления, вы можете спросить врача о причинах этого решения — особенно если у вас трижды негативный рак или поражение лимфатических узлов.
3. Каковы возможные побочные эффекты и как польза соотносится с рисками? Антрациклины несут риски повреждения сердца и развития лейкоза, однако снижение риска рецидива может быть существенным. Понимание этого баланса необходимо для принятия обоснованного решения.
4. Сколько циклов химиотерапии я буду проходить? Как показывает это исследование, количество циклов может существенно влиять на результаты лечения и частоту побочных эффектов.

Вместе с врачом вы примете лучшее решение для вашей уникальной ситуации. Опираясь на выводы этого анализа — что антрациклины обеспечивают значимую дополнительную защиту при высокозлокачественных HER2-отрицательных раках молочной железы, особенно при трижды негативном статусе и поражении лимфатических узлов, — вы сможете участвовать в принятии решения с большей уверенностью и пониманием.

Часто задаваемые вопросы

Каков основной вывод этого исследования о химиотерапии антрациклинами при раннем раке молочной железы?

В исследовании 4156 женщин с высокозлокачественным HER2-отрицательным раком молочной железы на ранней стадии схема с антрациклином (TaxAC) предотвращала рецидив лучше, чем схема без антрациклина (TC). За примерно 3 года у 121 женщины в группе TaxAC произошел рецидив против 179 в группе TC, что означает, что схема с антрациклином была несколько, но значимо более эффективной в целом.

Какие женщины с наибольшей вероятностью получат пользу от химиотерапии на основе антрациклинов?

Женщины с трижды негативным раком молочной железы или раком, распространившимся на несколько лимфатических узлов, получили наибольшую пользу от антрациклинов. Например, при трижды негативном статусе и наличии одного или более пораженных узлов схема TaxAC снизила риск рецидива примерно на 11% больше, чем схема TC. Польза возрастала по мере увеличения поражения лимфатических узлов и агрессивности типа опухоли.

Каковы были показатели выживаемости без признаков инвазивного заболевания через 4 года для двух схем?

Через 4 года 90,7% женщин, получавших схему TaxAC с антрациклином, были живы и не имели признаков инвазивного рецидива, по сравнению с 88,2% в группе схемы без антрациклина TC. Эта разница в 2,5 процентных пункта была статистически значимой, что означает высокую вероятность того, что она обусловлена реальным эффектом антрациклинов, а не случайностью.

О каких серьезных побочных эффектах антрациклинов мне следует беспокоиться?

Антрациклины могут вызывать повреждение сердца, которое может привести к хронической сердечной недостаточности, а также незначительное, но реальное повышение риска лейкоза, особенно при применении адриамицина. Ваш врач будет проверять наличие заболеваний сердца, высокого артериального давления и возраста старше 60 лет, так как эти факторы повышают риск поражения сердца. Баланс между защитой от рецидива и этими редкими, но серьезными рисками является ключевым.

Что мне следует спросить у врача при выборе схемы химиотерапии?

Спросите о вашем личном риске рецидива и о том, как рекомендованная схема его снижает. В частности, уточните, почему антрациклин рекомендован или не рекомендован именно вам, особенно если у вас трижды негативный статус или поражение лимфатических узлов. Также спросите о рисках повреждения сердца и лейкоза, а также о том, сколько циклов химиотерапии вам предстоит пройти, так как это влияет на результаты лечения.

Стоит ли получить второе мнение по поводу плана химиотерапии при высокозлокачественном HER2-отрицательном раке молочной железы на ранней стадии — в частности, включать ли антрациклин?

При высоковероятном HER2-отрицательном раннем раке молочной железы выбор между схемой с антрациклином и схемой без него зависит от статуса гормоновых рецепторов и вовлечения лимфатических узлов. Антрациклины в большей степени снижают риск рецидива при трижды негативном заболевании, а также когда рак распространился на несколько лимфатических узлов — примерно на 11%. При гормон-рецептор-положительном заболевании без метастазов в регионарных лимфатических узлах схема без антрациклина может быть немного более эффективной. Консультация второго эксперта поможет подтвердить характеристики вашего рака и оценить пользу снижения риска рецидива по сравнению с рисками для сердца и развития лейкоза. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые вторые мнения экспертов.

Информация об источнике

Original article title: Chemo Regimen With Anthracycline Better Than Regimen Without for Early-Stage, HER2-Negative Disease With High Risk of Recurrence

Original authors: Research News (Breastcancer.org editorial staff)

Original publication date: April 12, 2017 (archived)

Underlying research: Abstract titled "Anthracyclines in Early Breast Cancer: The ABC Trials — USOR 06-090, NSABP B-46-I/USOR 07132, and NSABP B-49 (NRG Oncology)," published online April 11, 2017.

Эта статья, написанная понятным для пациентов языком, основана на рецензируемых исследованиях и информации, первоначально опубликованной Breastcancer.org. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не заменяет индивидуализированные медицинские рекомендации вашей медицинской команды.