Комбинированная терапия белантамаб мафодотином при множественной миеломе: преимущества, побочные эффекты на глаза и что должны знать пациенты

Оглавление

• Ключевые моменты
• Фон: почему это исследование важно
• Исследование DREAMM-7: как проводилось исследование
• Ключевые выводы: преимущества и риски
• Понимание побочных эффектов на глаза
• Научная дискуссия: опасения по поводу данных
• Ответ авторов: как управлялись глазные события
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов и ухаживающих лиц
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании DREAMM-7 BVd продлила выживаемость без прогрессирования по сравнению с DVd у пациентов с множественной миеломой, состояние которых ухудшилось после как минимум одного предыдущего лечения.
• Побочные эффекты на глаза были очень распространены при BVd: 79% имели нежелательные явления со стороны органа зрения и 84% имели кератопатию или события, связанные с остротой зрения; большинство из них были 3-й степени тяжести или выше.
• В исследовании 91% пациентов с значительным глазным событием продолжали прием белантамаб мафодотин после события, получая медианное количество 8 дополнительных циклов.
• Медианное время до первого глазного события составило 106 дней, поэтому мониторинг глаз должен продолжаться на протяжении всего лечения, а не только в начале.
• Уровень постоянного прекращения лечения в 9% может измениться при более длительном наблюдении, поскольку медиана периода наблюдения в исследовании была короче медианы выживаемости без прогрессирования.

Введение: Почему это исследование важно

Множественная миелома — это рак плазматических клеток, которые являются типом лейкоцитов, находящихся в костном мозге. При прогрессировании множественной миеломы после начального лечения пациенты и их врачи должны выбирать между несколькими различными комбинациями препаратов. Поиск комбинации, которая продлевает время до повторного ухудшения состояния, является одной из главных целей лечения.

В исследовании DREAMM-7 проверялось, может ли новая трехкомпонентная комбинация превзойти устоявшуюся стандартную комбинацию. Новая комбинация включала белантамаб мафодотин — препарат, доставляющий токсичный груз непосредственно в клетки миеломы. Стандартная комбинация включала даратумумаб, хорошо зарекомендовавшуюся таргетную терапию для лечения миеломы.

В данной корреспонденции в журнале New England Journal of Medicine представлены как исходные результаты исследования, так и научное обсуждение их интерпретации. Особое внимание в обсуждении уделяется нежелательным явлениям со стороны органа зрения и тому, отражают ли сообщенные уровни прекращения лечения полную картину.

Исследование DREAMM-7: Как проводилось исследование

В исследовании DREAMM-7 участвовали пациенты с множественной миеломой, прогрессировавшей после как минимум одной линии предыдущей терапии. В исследовании сравнивались два режима лечения:

• BVd: белантамаб мафодотин плюс бортезомиб плюс дексаметазон
• DVd: даратумумаб плюс бортезомиб плюс дексаметазон

Бортезомиб — это ингибитор протеасомы, тип препарата, который препятствует росту раковых клеток. Дексаметазон — это стероидный препарат, помогающий бороться с миеломой и уменьшающий воспаление. В исследовании измерялась выживаемость без прогрессирования, то есть время от начала лечения до ухудшения состояния рака или смерти пациента.

Авторы исследования сообщили, что пациенты, получавшие BVd, имели более длительную выживаемость без прогрессирования по сравнению с пациентами, получавшими DVd. Это было основным положительным результатом исследования.

Однако в исследовании также был зафиксирован высокий уровень нежелательных явлений со стороны органа зрения в группе BVd. Эти явления требовали тщательного мониторинга и во многих случаях изменений в графике лечения.

Ключевые выводы: Преимущества и риски

Исследование DREAMM-7 дало два основных результата. Во-первых, комбинация BVd продлевала выживаемость без прогрессирования по сравнению с комбинацией DVd. Во-вторых, нежелательные явления со стороны органа зрения были очень распространены в группе BVd.

Конкретные сообщенные цифры следующие:

• 79% пациентов в группе BVd имели нежелательные явления со стороны органа зрения (глазные нежелательные явления).
• 84% пациентов имели кератопатию (повреждение роговицы, прозрачной передней поверхности глаза) или изменения остроты зрения (изменения четкости зрения пациента).
• Большинство этих глазных явлений были 3-й степени тяжести и выше, что означает их серьезность и необходимость медицинского вмешательства.
• 9% пациентов постоянно прекратили прием белантамаба мафодотина из-за глазной токсичности.
• Медиана времени до возникновения первого глазного нежелательного явления составила 106 дней.
• 78% пациентов имели отсрочку лечения на момент проведения анализа.

Эти данные показывают, что проблемы со зрением не были редким явлением. Они затронули большинство пациентов, получавших лечение с применением BVd. Авторы письма задавались вопросом, точно ли 9% уровень прекращения лечения отражает долгосрочное бремя этих побочных эффектов.

Понимание побочных эффектов со стороны органа зрения

Белантамаб мафодотин может вызывать характерный паттерн токсичности для глаз. Основные проблемы — кератопатия и изменения остроты зрения. Кератопатия означает повреждение роговицы, прозрачного внешнего слоя передней части глаза. События, связанные с остротой зрения, относятся к изменениям качества зрения у человека.

Эти эффекты со стороны органа зрения классифицируются по степени тяжести. События 3-й степени и выше относятся к наиболее серьезным категориям. В исследовании DREAMM-7 большинство событий со стороны органа зрения в группе BVd попало в этот серьезный диапазон.

Согласно отдельной публикации, процитированной в переписке, события со стороны органа зрения 2-й степени и выше, связанные с белантамабом мафодотином, требуют отсрочки лечения до разрешения события. Это означает, что врачи должны приостановить прием препарата и ждать улучшения состояния глаз перед возобновлением лечения.

Медианное время до первого события со стороны органа зрения составило 106 дней. Это означает, что в среднем пациенты сталкивались с первой проблемой со стороны глаз примерно через три с половиной месяца после начала лечения. Эта временная характеристика важна, потому что мониторинг состояния глаз должен продолжаться значительно дольше первых недель терапии.

Научная дискуссия: обеспокоенность данными

В письме в редакцию доктора Марко Луцижанич, доктор Аница Саблич и доктор Иван Крецак выразили обеспокоенность тем, как были представлены данные о прекращении лечения из-за проблем со стороны органа зрения. Их основной аргумент заключался в том, что медианное время наблюдения в исследовании было короче медианной выживаемости без прогрессирования. Это означает, что набор данных был все еще неполным (незрелым) на момент анализа.

Авторы письма отметили, что 78% пациентов имели отсрочку лечения на момент проведения анализа. Они предположили, что при более длительном наблюдении значительное число этих пациентов в конечном итоге может прекратить лечение навсегда. Иными словами, уровень прекращения лечения в 9% может со временем возрасти.

Авторы письма также попросили авторов исследования предоставить дополнительные данные. В частности, их интересовало:

1. Сколько пациентов с токсическими эффектами со стороны органа зрения пытались возобновить прием препарата (повторное введение препарата)?
2. Сколько из этих пациентов столкнулись с рецидивом проблем со стороны глаз?
3. Сколько в конечном итоге прекратили лечение?

Эти вопросы важны, поскольку они помогают пациентам и врачам понять реальный опыт управления токсичностью белантамаба мафодотина со стороны органа зрения. Временная отсрочка сильно отличается от постоянного прекращения лечения как с точки зрения качества жизни пациента, так и с точки зрения эффективности противоопухолевого лечения.

Ответ авторов: как управлялись события со стороны органа зрения

Авторы исследования во главе с доктором Ваней Хунгриа и доктором Марией-Викторией Матеоc напрямую ответили на эти опасения. Они объяснили, что отсрочка дозы была основной стратегией управления событиями со стороны органа зрения в исследовании DREAMM-7.

Авторы точно определили эти задержки. Отсрочка дозы означала удержание дозы до улучшения события со стороны органа зрения до 1-й степени или менее по шкале кератопатии и остроты зрения (KVA). Шкала KVA является стандартизированным инструментом для оценки токсичности со стороны органа зрения. Как только событие со стороны органа зрения улучшалось до 1-й степени или менее, препарат возобновляли.

Для пациентов с событием по шкале KVA 3-й степени и выше препарат возобновляли в сниженной дозе. Дозу снижали с 2,5 миллиграмма на килограмм массы тела до 1,9 миллиграмма на килограмм. Эта стратегия снижения дозы позволяет пациентам продолжать получать противоопухолевую пользу от белантамаба мафодотина, одновременно снижая риск дальнейшего повреждения глаз.

Авторы подчеркнули важное различие: отсрочка дозы не то же самое, что постоянное прекращение лечения. Это различие является ключевым для правильной интерпретации результатов исследования.

Авторы предоставили конкретные данные длительного наблюдения для подтверждения своей позиции. Из 209 пациентов, у которых было зафиксировано хотя бы одно нежелательное явление со стороны органа зрения 2-й степени тяжести или выше по шкале KVA:

• 190 пациентов (91%) продолжали получать белантамаб мафодотин после первого эпизода поражения глаз.
• Эти пациенты в дальнейшем прошли медианное количество 8 дополнительных циклов лечения.
• Диапазон дополнительных циклов составил от 1 до 52.

Эти цифры показывают, что подавляющее большинство пациентов, перенесших значимое поражение глаз, смогли продолжить лечение. Авторы также подчеркнули, что, как указано в оригинальной статье, всего 9% пациентов навсегда прекратили прием белантамаба мафодотина из-за нежелательных явлений со стороны органа зрения.

Авторы также отметили, что с момента публикации статьи они не сообщали о каких-либо новых потенциальных конфликтах интересов.

Клинические последствия для пациентов

Эта переписка подчеркивает несколько важных моментов для пациентов с множественной миеломой и их лечащих команд.

Во-первых, комбинация BVd обеспечивает преимущество в выживаемости без прогрессирования по сравнению с комбинацией DVd. Это означает, что пациенты, получающие BVd, могут дольше жить до ухудшения заболевания. Это значимое преимущество для болезни, которая прогрессирует после предыдущей терапии.

Во-вторых, побочные эффекты со стороны глаз очень часто возникают при применении BVd. Почти 8 из 10 пациентов (79%) испытали нежелательные явления со стороны органа зрения, а более 8 из 10 (84%) столкнулись с кератопатией или изменениями остроты зрения. Большинство этих явлений имели 3-ю степень тяжести или выше. Пациентам, рассматривающим возможность применения BVd, следует быть готовыми к вероятности серьезных проблем со зрением.

В-третьих, большинство нежелательных явлений со стороны органа зрения можно контролировать с помощью задержек введения препарата и снижения дозы, а не путем постоянного прекращения лечения. В ходе исследования 91% пациентов с нежелательным явлением со стороны органа зрения 2-й степени тяжести или выше продолжили лечение после его возникновения. Эти пациенты прошли медианное количество 8 дополнительных циклов. Это свидетельствует о том, что при тщательном мониторинге и управлении лечением большинство пациентов могут продолжать терапию.

В-четвертых, время возникновения нежелательных явлений со стороны органа зрения имеет значение. Медианное время до первого эпизода поражения глаз составило 106 дней. Это означает, что мониторинг состояния глаз необходим на протяжении всего лечения, а не только в начале.

Ограничения исследования

Авторы письма высказали обоснованное беспокойство по поводу недостаточной зрелости данных. Медианная длительность наблюдения была короче медианной выживаемости без прогрессирования. Это означает, что многих пациентов наблюдали недостаточно долго, чтобы определить их окончательные результаты лечения.

Из-за этого уровень постоянного прекращения лечения в 9% может не отражать полной картины. Некоторые пациенты, которые на момент анализа были зафиксированы как имеющие задержку введения препарата (78%), в конечном итоге могут навсегда прекратить лечение. Для окончательного ответа на этот вопрос потребуется более длительное наблюдение.

Авторы письма также отметили, что авторы исследования изначально не сообщали о том, сколько пациентов пытались повторно ввести препарат. Авторы исследования изначально не сообщали о том, сколько пациентов имели рецидивы нежелательных явлений со стороны органа зрения. Авторы исследования изначально не сообщали о том, сколько пациентов в конечном итоге прекратили лечение. Ответ авторов предоставил часть этой информации, показав, что 190 из 209 пациентов (91%) продолжили лечение после первого значимого эпизода поражения глаз. Однако переписка не дает полного разбивки попыток повторного введения препарата, рецидивов и последующих прекращений лечения за весь период наблюдения.

Еще одним ограничением является то, что формат переписки не позволяет предоставить тот же уровень детализации, что и в полном научном отчете. Оригинальная публикация DREAMM-7 содержит полные данные исследования, и читателям, ищущим более полную информацию, следует обратиться к этой статье.

Рекомендации для пациентов и лиц, осуществляющих уход

Основываясь на этих исследованиях и научной дискуссии, которую они вызвали, пациентам с множественной миеломой, рассматривающим возможность комбинированной терапии белантамабом мафодотином, следует иметь в виду следующие моменты:

1. Обсудите преимущества и риски со своим онкологом. Комбинация BVd продлила выживаемость без прогрессирования в исследовании DREAMM-7, но также вызвала побочные эффекты со стороны глаз у подавляющего большинства пациентов.
2. План регулярного мониторинга зрения. Глазные события возникали в медианный срок 106 дней после начала лечения. Мониторинг должен продолжаться на протяжении всей терапии, а не только в первые недели.
3. Немедленно сообщайте о любых изменениях зрения. Кератопатия и изменения остроты зрения являются основными проблемами со стороны глаз. Раннее информирование позволяет вашей медицинской команде скорректировать лечение до ухудшения состояния.
4. Понимайте, что задержки дозы являются распространенным явлением и не означают прекращение лечения. В ходе исследования 91% пациентов с серьезным глазным событием продолжили лечение после этого события, получив в медиане еще 8 циклов.
5. Спросите о стратегиях снижения дозы. При глазных событиях 3-й степени тяжести и выше протокол исследования предусматривал снижение дозы белантамаб мафодотин с 2,5 миллиграмма на килограмм до 1,9 миллиграмма на килограмм. Такой подход позволил пациентам продолжить лечение.
6. Спросите свою медицинскую команду о шкале KVA. Это стандартизированный инструмент, используемый для оценки тяжести токсичности со стороны глаз и принятия решений о лечении.
7. Имейте в виду, что долгосрочные данные все еще накапливаются. Медианная продолжительность наблюдения в исследовании была короче медианной выживаемости без прогрессирования, поэтому конечный уровень прекращения лечения может измениться по мере поступления новых данных.

Пациентам также следует чувствовать себя уверенно при вопросах к своей медицинской команде об особом опыте их лечебного центра в применении белантамаб мафодотин. Опыт из реальной клинической практики может дополнить информацию, полученную из клинических исследований.

Часто задаваемые вопросы

Что такое комбинация BVd и в какой группе пациентов она изучалась?

BVd — это белантамаб мафодотин плюс бортезомиб плюс дексаметазон. В исследовании DREAMM-7 она изучалась у пациентов с множественной миеломой, которая прогрессировала после как минимум одного предыдущего лечения. Она сравнивалась со стандартной комбинацией DVd, которая состоит из даратумумаба плюс бортезомиб плюс дексаметазон.

Помогла ли BVd пациентам жить дольше без ухудшения заболевания?

Да. В исследовании DREAMM-7 пациенты, получавшие BVd, имели более длительную выживаемость без прогрессирования по сравнению с теми, кто получал DVd. Выживаемость без прогрессирования — это время от начала лечения до ухудшения состояния рака или смерти пациента. Это было основным положительным результатом исследования.

Как часто встречались побочные эффекты со стороны глаз при применении BVd?

Побочные эффекты со стороны глаз были очень частыми. В группе BVd у 79% пациентов наблюдались нежелательные явления со стороны органа зрения, а у 84% — кератопатия (повреждение прозрачной передней поверхности глаза) или изменения остроты зрения. Большинство этих глазных событий относились к 3-й степени тяжести и выше, то есть были серьезными.

Что означает, если побочный эффект со стороны глаз имеет 3-ю степень тяжести и выше?

Степень тяжести 3 и выше означает, что глазное событие было серьезным и требовало медицинского вмешательства. В исследовании DREAMM-7 большинство глазных событий в группе BVd входило в этот серьезный диапазон. Эти события управлялись преимущественно временными задержками дозы, а не постоянным прекращением лечения.

Если у меня возникнет серьезный побочный эффект со стороны глаз, придется ли мне прекратить лечение?

Не обязательно. В исследовании DREAMM-7 91% пациентов, перенесших значимое глазное событие, смогли продолжить прием белантамаб мафодотин после этого события. Они получили в медиане еще 8 дополнительных циклов лечения. Задержки дозы и снижение дозы были основными стратегиями управления проблемами со стороны глаз.

Когда обычно начинаются побочные эффекты со стороны глаз?

В исследовании DREAMM-7 медиана времени до первого глазного события составила 106 дней, или около трех с половиной месяцев после начала лечения. Это означает, что наблюдение за глазами должно продолжаться значительно дольше первых нескольких недель терапии, на протяжении всего периода лечения.

Что поставили под сомнение авторы писем относительно частоты прекращения лечения?

Авторы писем отметили, что медиана времени наблюдения была короче медианы выживаемости без прогрессирования, поэтому данные все еще неполные. Они указали, что на момент анализа 78% пациентов получали лечение с задержкой, и предположили, что частота постоянного прекращения лечения в 9% может возрасти при более длительном наблюдении.

Если у меня множественная миелома, которая ухудшилась после предыдущего лечения, и мне предлагают белантамаб мафодотин в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, когда мне следует получить второе мнение?

Получите второе мнение перед началом приема белантамаба мафодотина, бортезомиба и дексаметазона (BVd), поскольку выбор между BVd и даратумумабом, бортезомибом и дексаметазоном сопряжен с реальным компромиссом: BVd продлевает выживаемость без прогрессирования, однако у 79% пациентов наблюдались нежелательные явления со стороны органа зрения, а у 84% — кератопатия или нарушения остроты зрения, преимущественно 3-й степени тяжести и выше. Независимая оценка поможет взвесить эту пользу по сравнению с необходимостью мониторинга состояния глаз, задержками в приеме препаратов и снижением дозировок. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Сведения об источнике

Original article title: Belantamab Mafodotin, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma

Original trial: DREAMM-7 trial, published in the New England Journal of Medicine, August 1, 2024 (volume 391, pages 393-407). Authors: Hungria V, Robak P, Hus M, et al.

Correspondence: Letters to the editor and authors' reply published in the New England Journal of Medicine, October 10, 2024 (volume 391, issue 14, pages 1364-1365).

Letter writers: Marko Lucijanic, M.D., Ph.D., Anica Sabljic, M.D., and Ivan Krecak, M.D., Ph.D. (Dubrava University Hospital, Zagreb, Croatia; University of Rijeka Faculty of Medicine, Rijeka, Croatia).

Authors' reply: Vania Hungria, M.D., Ph.D. (Clinica São Germano, São Paulo, Brazil) and María-Victoria Mateos, M.D., Ph.D. (Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain).

Additional cited reference: Lu R, Morphey A, Diaz F, Chen J, Razmandi A, Richards T. Management of ocular toxicity in patients receiving belantamab mafodotin. J Adv Pract Oncol 2023; 14: 300-6.

Эта статья, написанная понятным для пациентов языком, основана на рецензируемых научных исследованиях.