Внутритуморальное и внутричерепное кровоизлияние, связанное с таргетной терапией, нацеленной на путь MAPK: систематический обзор и механистический синтез.

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Как исследователи провели этот обзор
• Сколько исследований было включено
• Результаты по дабрафенибу: меланома с поражением головного мозга
• Подробный клинический случай: кровотечение после приема дабрафениба плюс траметиниб
• Результаты по товорафенибу: педиатрическая глиома низкой степени злокачественности
• Другие ингибиторы MAPK при опухолях головного мозга и нейрофиброматозе 1-го типа
• Сочетание ингибиторов MAPK с облучением головного мозга
• Как эти препараты могут вызывать кровотечение?
• Что это означает для пациентов
• Ограничения: что этот обзор не смог доказать
• Рекомендации и практические советы
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Ингибиторы пути MAPK несут постоянный, но вариабельный риск кровотечений внутри головного мозга или опухоли, который варьируется от менее 1% до 9% в зависимости от препарата и группы пациентов.
• В популяции пациентов педиатрической группы безопасности товорафениба (140 человек) внутриопухолевое кровотечение наблюдалось у 9%; большинство кровотечений были незначительными носовыми кровотечениями.
• Комбинация ингибитора BRAF со стереотаксической радиохирургией утроила шансы внутричерепного кровоизлияния по сравнению с одной лишь радиохирургией (отношение шансов 3,16).
• Тяжелые кровотечения могут возникать через месяцы после начала лечения или даже после прекращения приема препарата из-за прогрессирования заболевания.
• Немедленно сообщайте о новых или сильных головных болях, судорогах, внезапной слабости, спутанности сознания или изменениях зрения и информируйте вашу медицинскую команду обо всех принимаемых лекарствах и биологически активных добавках.

Введение: почему это исследование важно

Сигнальный путь MAPK (путь митоген-активируемой протеинкиназы) представляет собой цепь химических сигналов внутри клеток, которые дают им команду расти и делиться. При многих опухолях головного мозга этот путь постоянно активирован, что стимулирует рост опухоли. Исследователи называют это «конститутивной активацией».

Три специфических генетических изменения обусловливают большинство таких случаев. Это фузии гена BRAF (аномальное слияние гена BRAF с другим геном), мутации BRAF V600E (специфическая ошибка в последовательности гена BRAF) и потеря функции гена NF1 (утрата гена, который обычно тормозит рост). Все три механизма приводят к активации одного и того же сигнального пути, известного как RAS–RAF–MEK–ERK. Вместе эти изменения составляют большинство молекулярных нарушений, обнаруживаемых при педиатрической глиоме низкой степени злокачественности (pLGG) — наиболее распространенной опухоли головного мозга у детей.

Препараты, блокирующие этот путь, кардинально изменили подход к лечению. В этот класс входят ингибиторы BRAF, ингибиторы MEK, их комбинации и, в последнее время, ингибиторы RAF II типа. Эти препараты теперь применяются для лечения pLGG, педиатрической высокозлокачественной глиомы с мутацией BRAF V600, плексиформных нейрофибром, ассоциированных с NF1 (нейрофиброматоз 1-го типа) (опухоли нервной оболочки), и меланомы с мутацией BRAF V600, распространившейся на головной мозг.

Одним из новейших препаратов является товорафениб (торговое название Ojemda). Это пероральный ингибитор RAF II типа, принимаемый один раз в неделю, который проникает через гематоэнцефалический барьер ЦНС и эффективен как против фузий BRAF, так и против мутаций BRAF V600. В апреле 2024 года он получил ускоренное одобрение FDA для лечения рецидивирующей или рефрактерной pLGG с изменением гена BRAF.

Одобрение было основано на исследовании фазы 2 FIREFLY-1. В его первоначальном отчете общая частота ответа (ORR — доля пациентов, у которых опухоли уменьшились) составила 67% согласно заранее определенным критериям RANO-HGG, со средней продолжительностью ответа 16,6 месяца. При использовании более соответствующих заболеванию критериев RAPNO-LGG в регистрационной популяции из 76 пациентов в сводке об одобрении FDA указана общая частота ответа 51% и средняя продолжительность ответа 13,8 месяца.

Эти результаты подчеркивают высокую ценность пролонгированного ингибирования сигнального пути MAPK. Однако они также делают критически важным понимание побочных эффектов, поскольку эти препараты переходят в более ранние линии терапии и охватывают более широкие группы пациентов с опухолями ЦНС.

Одной из таких проблем является кровотечение. Внутриопухолевое кровоизлияние (ITH) означает кровотечение непосредственно внутри самой опухоли. Внутричерепное кровоизлияние (ICH) означает кровотечение в любом месте внутри черепа. Внутриопухолевое кровоизлияние уже известно как осложнение некоторых первичных и метастатических опухолей головного мозга, особенно меланомы. Однако появился отдельный сигнал, связанный именно с ингибированием сигнального пути MAPK.

Кровоизлияние указано в разделе предупреждений для селуметиниба и товорафениба. Сообщалось о летальных внутричерепных кровоизлияниях при использовании схем на основе дабрафениба у пациентов с метастазами меланомы в головной мозг. Однако эти наблюдения разрознены и относятся к разным типам опухолей, препаратам и системам отчетности. Классификация кровоизлияний в ЦНС и вне ЦНС непоследовательна, использование визуального контроля варьируется, а интеграция с данными о других воздействиях, таких как лучевая терапия, ограничена. Авторы провели этот систематический обзор, чтобы объединить имеющиеся доказательства.

Как исследователи проводили этот обзор

Команда провела поиск в базах данных PubMed/MEDLINE и Embase — двух основных медицинских исследовательских базах данных — с момента их создания по 29 мая 2026 года. Они следовали принципам PRISMA (Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов), представляющим собой стандартный набор правил проведения и оформления обзоров.

Поиск сочетал термины, связанные с кровотечением («внутриопухолевое кровоизлияние», «внутричерепное кровоизлияние», «опухолевое кровоизлияние», «кровотечение»), с терминами, обозначающими препараты и классы препаратов. Эти термины включали «ингибитор MEK», «ингибитор BRAF», «ингибитор RAF» и конкретные названия: селуметиниб, мирдаметиниб, траметиниб, кобиметиниб, биниметиниб, дабрафениб, вемурафениб, енкорафениб и товорафениб.

Поиск был дополнен тремя способами: пакетами одобрения FDA, инструкциями по применению препаратов от FDA и ручным поиском списков литературы включенных статей и соответствующих обзорных публикаций.

Для включения в обзор исследование должно было проводиться на людях. Оно также должно было сообщать о внутриопухолевом или внутричерепном кровоизлиянии, произошедшем в период, связанный с воздействием агента, нацеленного на сигнальный путь MAPK, независимо от типа опухоли. События кровотечения вне ЦНС, такие как носовые кровотечения (эпистаксис), регистрировались только в том случае, если источник указывал их вместе с событиями в ЦНС, чтобы предоставить контекст, а не считать их внутричерепными кровоизлияниями.

Исследования меланомы включались, если они сообщали о результатах у пациентов с метастазами в головной мозг. Авторы отмечают важный нюанс: некоторые наборы данных по безопасности меланомы объединяют пациентов как с документально подтвержденным поражением ЦНС, так и без него. Это означает, что знаменатели в таких наборах данных могут относиться не только к пациентам, фактически находящимся в группе риска внутричерепного кровоизлияния. Авторы интерпретировали эти цифры с учетом этого ограничения.

Допустимые дизайны исследований включали:

• Прспективные и ретроспективные клинические исследования
• Регуляторные сводки по безопасности
• Наблюдательные когорты
• Серии случаев
• клинические случаи

Обзорные статьи без оригинальных данных на уровне отдельных пациентов или исследований были исключены из процесса извлечения данных, но просматривались для цепочки ссылок (путем поиска дополнительных исследований по их ссылкам). Команда также исключала исследования на нечеловеческих моделях, доклинические отчеты, аннотации конференций без достаточной информации о знаменателе (то есть без знания того, сколько пациентов было изучено), и публикации на других языках без доступного перевода.

Исследователи извлекли подробный набор переменных для каждого исследования: дизайн и период набора пациентов, демографические данные пациентов, тип опухоли, локализация опухоли, молекулярные изменения, таргетные препараты и схемы лечения, кумулятивная экспозиция или время нахождения на терапии, время возникновения кровотечения относительно начала терапии, фенотип кровотечения (внутриопухолевое versus внутричерепное), статья CTCAE (Общие критерии терминологии для оценки нежелательных явлений — стандартная шкала тяжести), предшествующая или одновременная лучевая терапия, включая стереотаксическую радиохирургию, использование препаратов, разжижающих кровь, или антиагрегантов, подход к лечению и клинический исход, включая летальный исход.

Поскольку отчетность была столь непоследовательной, а события редкими, команда не проводила статистический метаанализ (математическое объединение данных). Вместо этого они синтезировали результаты в виде повествования и сводных таблиц. Когда знаменатели были неясны, они опирались на регуляторные материалы или публикации первичного исследования как на предпочтительный источник.

Два исследователя (S.D. и A.C.) независимо просматривали заголовки и аннотации. Полный текст рассматривался S.D. с проверкой A.C., а разногласия разрешались консенсусом с участием третьего автора (M.S.A.). Автоматизированные инструменты не использовались, и данные у первоначальных исследователей не запрашивались.

Где это возможно, события кровотечения выражаются как пропорции заболеваемости (n/N). Для комбинированного анализа ингибиторов BRAF плюс стереотаксическая радиохирургия приводится указанный отношение шансов с 95% доверительным интервалом. Авторы не проводили формальную оценку риска смещения с использованием одного валидированного инструмента, поскольку база доказательств охватывала слишком много различных дизайнов для того, чтобы один инструмент оценки мог применяться единообразно. Полные поисковые запросы для каждой базы данных приведены в дополнительном приложении, а процесс отбора исследований суммирован в диаграмме потока PRISMA.

Сколько исследований было включено

Поиск по базам данных выявил 580 записей — 312 из PubMed/MEDLINE и 268 из Embase. Дополнительные 25 записей были получены из пакетов одобрения FDA, инструкций по применению и ручного поиска по спискам литературы.

После удаления 206 дубликатов команда просмотрела 399 записей на уровне заголовков и аннотаций. Из них 344 были исключены. Оставшиеся 55 отчетов были оценены в полном тексте, и 45 были исключены по конкретным причинам:

• Исследования на нечеловеческих моделях или доклинические отчеты: 14
• Аннотации конференций без достаточных данных о знаменателе: 10
• Публикации на других языках без доступного перевода: 7
• Обзорные статьи без оригинальных данных на уровне отдельных пациентов или исследований: 14

В результате в окончательный синтез вошли 10 источников данных. База доказательств состояла из проспективных клинических исследований и их объединенных обновлений по безопасности. В базу доказательств также входили регуляторные обзоры безопасности и инструкции по применению FDA, постмаркетинговые анализы фармаконадзора (мониторинг безопасности после выхода препарата на рынок), небольшие наблюдательные когорты и отдельные клинические случаи.

Примечательно, что ни одно проспективное исследование не было специально спроектировано для оценки риска внутричерепного кровотечения в качестве первичной конечной точки у пациентов, получавших препараты, воздействующие на сигнальный путь MAPK. Во всех источниках внутриопухолевые и внутричерепные кровотечения были редкими, но воспроизводимыми. Когда они были тяжелыми, они представляли собой токсичности, ограничивающие дозу, или летальные.

Результаты по дабрафенибу: Меланома с метастазами в мозг

Режимы на основе дабрафениба при метастазах меланомы в головном мозге обеспечили наиболее полный набор данных о безопасности ЦНС у взрослых, имеющийся в настоящее время. Результаты показывают низкий абсолютный уровень тяжелых внутричерепных кровотечений — однако такие события все же происходят и иногда заканчиваются летально.

В исследовании фазы 2 BREAK-MB дабрафениба в монотерапии (172 пациента) внутричерепное кровоизлияние было зарегистрировано у 10 пациентов, или 6%. Ни одно из геморрагических событий не закончилось летально. Исследователи объяснили эти кровотечения метастазами меланомы в основе, а не прямым действием препарата.

В исследовании фазы 2 COMBI-MB комбинации дабрафениба и траметиниба (125 пациентов) было зарегистрировано одно летальное внутричерепное опухолевое кровоизлияние — 1 из 125 пациентов, или 0,8%. Другие серьезные геморрагические события встречались редко.

В объединенных данных о безопасности клинических исследований режимов, содержащих дабрафениб, по всем показаниям (1087 пациентов) внутричерепное кровоизлияние произошло у 7 пациентов (0,6%), включая 5 летальных исходов (0,5%). В объединенную популяцию входили пациенты с меланомой, немелкоклеточным раком легкого, раком щитовидной железы и глиомой.

С другой стороны, пятилетний период наблюдения за исследованиями COMBI-d и COMBI-v не выявил никаких новых поздних сигналов внутричерепных кровоизлияний при длительном воздействии дабрафениба/траметиниба. Иными словами, риск кровотечений не увеличивался с годами лечения.

Если перевести эти цифры на понятный язык: у взрослых с метастазами меланомы в головном мозге, получавших терапию на основе дабрафениба, примерно 6 из 100 испытали внутричерепное кровоизлияние в исследовании монотерапии, а около 1 из 125 — летальное внутричерепное кровоизлияние в исследовании комбинации. В широкой объединенной выборке примерно 6 из 1000 имели внутричерепное кровоизлияние.

Подробный клинический случай пациента: кровотечение после дабрафениба плюс траметиниб

Опубликованный клинический случай дает подробное представление о том, как может развиваться это осложнение. Ли и коллеги описали 48-летнего мужчину с метастатической меланомой неизвестного первичного происхождения.

Его заболевание включало правую ключицу (ключицу), печень, надпочечник и очаг в левой лобно-височной области мозга. Он underwent тотальное удаление опухоли (полное хирургическое удаление) очага в мозге, за которым последовала адъювантная стереотаксическая лучевая терапия CyberKnife — точная форма облучения высокой дозой.

После прогрессирования его заболевания на фоне двух предыдущих линий терапии он начал лечение дабрафенибом плюс траметиниб. Через четыре месяца после начала терапии у него развилась сильная головная боль и приступ.

МРТ головного мозга показала обширный отек (припухлость) в левой лобной доле со смещением срединных структур — что означает, что отек выталкивал структуры мозга из их нормального положения, что является опасным признаком. Была выполнена экстренная краниотомия (хирургическое вскрытие черепа), и во время операции было выявлено внутричерепное кровоизлияние.

Когда патологоанатомы исследовали удаленную ткань, они обнаружили организующееся кровоизлияние и некроз (мертвая ткань) с окружающей глиозом (рубцевание мозговой ткани). Критически важно отметить, что живых опухолевых клеток не было.

Результаты по товорафенибу: низкодифференцированная глиома у детей

У детей товорафениб показал наиболее яркий сигнал кровоизлияний, выявленный на сегодняшний день. Числа требуют внимательного анализа, поскольку разные исследования используют разные группы пациентов.

В исследовании FIREFLY-1 (137 пациентов в группах 1 и 2) геморрагические события любого типа произошли у 58 пациентов (42%). Большинство из них были незначительными. События 3–4 степени тяжести (умеренные до тяжелых) были зарегистрированы у 7 пациентов (5%). Отдельно было зарегистрировано одно летальное опухолевое кровоизлияние 5-й степени — 1 из 137 пациентов, или 0,7%, которое не входило в число семи событий 3–4 степени тяжести.

Это летальное событие произошло у пациента с диссеминированной смешанной глиально-нейрональной опухолью лептоменингеальных оболочек. Оно развилось через 21 день после последней дозы товорафениба, который был ранее отменен из-за прогрессирования заболевания.

Среди четырех пациентов в FIREFLY-1 с серьезным лечебно-вызванным опухолевым кровоизлиянием (как описано в отчете об исследовании) двое имели документально подтвержденную историю внутриопухолевого кровоизлияния до начала приема товорафениба. Все четыре этих серьезных события разрешились. Вместе с летальным событием — которое произошло после прекращения приема препарата, на момент прогрессирования опухоли — эти наблюдения указывают на то, что предыдущие кровотечения и естественное течение заболевания являются важными факторами, способствующими редким симптоматическим внутричерепным кровоизлияниям при приеме товорафениба.

Отдельная объединенная популяция безопасности информировала маркировку FDA. В этой группе из 140 пациентов геморрагические события произошли у 37% пациентов в целом. В частности:

• Внутриопухолевое кровоизлияние: 9% (около 9 из 100 пациентов)
• Носовые кровотечения: 26%

"Кровотечение" указано среди наиболее частых (возникающих у 30% и более пациентов) нежелательных реакций в инструкции по применению, и оно включено как предупреждение и меры предосторожности. Эта формулировка требует оценки риска кровотечения на исходном этапе, мониторинга во время терапии, а также временного прекращения или отмены препарата после значимых геморрагических событий.

В литературе встречаются три разных значения частоты кровотечений для товорафениба, и их нельзя путать или суммировать:

1. Популяция эффективности регистрационного исследования (n = 76), использованная для анализа ответа при RAPNO-LGG
2. Популяция безопасности FIREFLY-1 (n = 137)
3. Объединенная популяция безопасности, на основе которой сформирована инструкция для FDA (N = 140)

Показатель кровотечений в любом месте (42%) получен из популяции безопасности из 137 пациентов. Показатель внутритуморального кровоизлияния (9%) получен из объединенной популяции из 140 пациентов. Эти группы существенно перекрываются и представляют одну и ту же клиническую программу, поэтому эти два показателя нельзя суммировать.

Поскольку в исследовании события кровотечения группировались по всем областям тела, показатель 42% определяется преимущественно легкими событиями — чаще всего носовыми кровотечениями. Внутритуморальное кровоизлияние при опухолях ЦНС представляло собой тяжелую часть этого распределения.

Другие ингибиторы MAPK при опухолях головного мозга и нейрофиброматозе 1-го типа

Отчеты об опухолях ЦНС первичного происхождения, не относящихся к пLGG, ограничены. В исследовании фазы 2 дабрафениба плюс траметиниб при BRAF V600–мутированном педиатрическом глиоме высокой степени злокачественности (41 пациент) геморрагические события не выделялись как основная токсичность. Однако малое число пациентов ограничивает точность любых выводов.

В исследовании TADPOLE — крупнейшем проспективном педиатрическом исследовании дабрафениба плюс траметиниб первой линии при BRAF V600–мутированном пLGG — носовые кровотечения и другие события кровотечения в совокупности были зарегистрированы у 25% пациентов, получавших таргетную комбинацию, по сравнению с группой карбоплатина/винкристина. Описывались изолированные случаи внутричерепных кровоизлияний, но они не систематически количественно оценивались, поскольку данные о специфичном для ЦНС кровоизлиянии не были заранее определенным конечным пунктом. Ни один случай внутритуморального или внутричерепного кровоизлияния 3-й степени тяжести или выше не был отнесен к дабрафенибу плюс траметиниб как событие, связанное с лечением, в этой популяции. В соответствующем сравнении было набрано 73 пациента.

В педиатрической программе траметиниб фазы 1/2 события кровотечения были редкими и преимущественно затрагивали кожу или слизистые оболочки.

Для селуметиниба при плексиформных нейрофибромах, ассоциированных с нейрофиброматозом 1-го типа, исследование SPRINT (50 пациентов) не выявило избыточного клинически значимого кровотечения в педиатрической когорте. Однако инструкция FDA включает повышенный риск кровотечения как предупреждение и меру предосторожности. Это частично объясняется наличием экципиента витамина E (α-токоферила) — вспомогательного вещества — в капсульной форме селуметиниба, который может нарушать функцию тромбоцитов и усиливать антикоагулянтный эффект.

Многоцентровое исследование фазы 2 PBTC-029B изучало селуметиниб у детей с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой низкой степени злокачественности (130 пациентов по стратам). Один из двух пациентов в страте 6 прекратил лечение из-за внутритуморального кровоизлияния 2-й степени тяжести, сопровождавшегося головной болью 3-й степени тяжести; оба случая были сочтены возможно связанными с исследуемым препаратом. Страта 6 включала пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей пLGG, не ассоциированной с нейрофиброматозом 1-го типа, чья молекулярная характеристика не могла быть завершена. Молекулярная характеристика не могла быть завершена из-за недостаточного количества опухолевой ткани или из-за сбоя лабораторного теста. Эти пациенты в остальном соответствовали всем критериям включения. Другие клинически значимые внутритуморальные или внутричерепные кровоизлияния, связанные с лечением, не сообщались; кровотечение в остальных случаях ограничивалось легкими событиями на коже и слизистых оболочках.

Отсутствие более широкого сигнала по внутричерепному кровоизлиянию в этой когорте может отражать более низкую внутреннюю склонность к кровотечению у включенных типов опухолей. Эти типы опухолей были преимущественно пилоцитарными астроцитомами. Это контрастирует с меланомой с метастазами в мозг или подгруппами пLGG с изменением MAPK, имеющими более агрессивную гистологию.

Комбинирование ингибиторов MAPK с лучевой терапией головного мозга

Последовательный вторичный сигнал связан с комбинированием ингибиторов пути MAPK с облучением, направленным на ЦНС.

В систематическом обзоре и метаанализе, сравнивающем ингибиторы BRAF плюс стереотаксическую радиохирургию (СРХ) — высокоточный метод облучения — с одной СРХ при меланоме с метастазами в мозг, комбинированная терапия была связана с более высокими шансами внутричерепного кровоизлияния. Отношение шансов составило 3,16 (95% ДИ 1,43–6,96; p = 0,004).

Простыми словами, шансы кровотечения были примерно в три раза выше при комбинировании. Это было верно даже несмотря на то, что комбинация улучшала выживаемость и локальный контроль опухоли. Объединенная когорта из восьми исследований включала 976 пациентов для анализов выживаемости и локального контроля, хотя сравнение по внутричерепному кровоизлиянию было основано на меньшей подгруппе этих исследований.

Как эти препараты могут вызывать кровотечение?

Авторы предлагают механистическую модель, связывающую ингибирование пути MAPK с проблемами кровеносных сосудов в мозге. Объяснение состоит из нескольких взаимосвязанных частей.

В нормальных условиях связывание фактора роста с рецепторной тирозинкиназой (RTK) — белком-«посадочным местом» на поверхности клетки — привлекает адаптерный комплекс SHC–GRB2–SOS (белок 2, связывающийся с рецептором фактора роста, и son of sevenless). Это активирует RAS, который запускает последовательное фосфорилирование RAF, MEK (киназы митоген-активируемой протеинкиназы) и ERK (киназы, регулируемой внеклеточными сигналами). Попадая в ядро, ERK регулирует транскрипцию генов, контролирующих ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов), пролиферацию эндотелиальных клеток и выживание клеток.

Препараты этого класса блокируют путь на трех разных этапах:

• Ингибиторы BRAF V600E I типа: дабрафениб, енкорафениб, вемурафениб
• Ингибитор RAF II типа: товорафениб, который активен как против слияний BRAF, так и против мутаций V600
• Ингибиторы MEK: траметиниб, биниметиниб, кобиметиниб, селуметиниб, мирдаметиниб

Вот в чем основная проблема. В эндотелиальных клетках (клетках, выстилающих кровеносные сосуды) нормальная сигнализация рецептора VEGF-2 (рецептора фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа) сходится на этом самом пути для поддержания целостности стенки сосуда. Когда препараты блокируют этот путь, они нарушают гомеостаз эндотелия — способность кровеносных сосудов поддерживать собственную стабильность, — увеличивая проницаемость (протекание) и хрупкость сосудов.

В то же время ингибирование MAPK снижает экспрессию тканевого фактора в опухолевых клетках. Тканевой фактор — это белок, участвующий в свертывании крови. Кроме того, быстрое уменьшение массы опухоли дестабилизирует дезорганизованные, аномальные кровеносные сосуды, которые образовались для питания опухоли.

В совокупности эти три эффекта дают правдоподобное механизационное объяснение внутритуморальным и внутричерепным кровоизлияниям, наблюдаемым при воздействии ингибиторов BRAF, MEK и ингибиторов RAF II типа. Эти три эффекта включают протекание и хрупкость стенок сосудов, снижение способности к свертыванию крови и дестабилизацию сосудистой сети опухоли.

Что это означает для пациентов

Главное сообщение заключается в том, что ингибиторы пути MAPK связаны с постоянным, но гетерогенным сигналом о кровоизлияниях в ЦНС. Иными словами, риск кровотечения реален и проявляется при использовании нескольких препаратов и в различных исследованиях. Однако сообщаемые частоты сильно варьируются в зависимости от препарата, популяции пациентов и того, насколько тщательно исследователи искали признаки кровотечений.

Этот последний момент имеет огромное значение. Авторы подчеркивают ключевое различие между двумя способами измерения кровоизлияний:

• Активный скрининг с помощью визуализации — регулярное сканирование мозга пациентов, которое выявляет больше кровотечений, включая бессимптомные (тихие) формы
• Клиническая отчетность — подсчет только тех кровотечений, которые вызвали симптомы и были замечены врачами или пациентами, что выявляет меньше случаев

Эта разница объясняет такой широкий диапазон сообщаемой частоты: от менее 1% симптоматических внутричерепных кровоизлияний при приеме дабрафениба у взрослых пациентов с меланомой до 9% внутритуморальных кровоизлияний в объединенной популяции безопасности педиатрических пациентов, получавших товорафениб.

Для пациентов и их семей практические выводы следующие. Наиболее распространенным симптомом кровотечения является носовое кровотечение, которое обычно бывает незначительным. Серьезные кровоизлияния в мозг или опухоль встречаются редко. Однако когда кровотечение происходит, оно может быть жизнеугрожающим. Кровотечение может возникнуть через месяцы после начала лечения. Кровотечение может даже произойти после прекращения приема препарата из-за прогрессирования заболевания, как это случилось со смертельным случаем, связанным с товорафенибом.

Также стоит отметить, что наличие в анамнезе предыдущих опухолевых кровотечений, по-видимому, повышает риск серьезных кровотечений при приеме товорафениба. Два из четырех пациентов FIREFLY-1 с серьезными связанными с лечением опухолевыми кровоизлияниями имели документально подтвержденные предшествующие внутритуморальные кровоизлияния до начала приема препарата.

Ограничения: Что этот обзор не смог доказать

Авторы откровенно указывают на ограничения этой доказательной базы, и пациентам и клиницистам следует учитывать их при интерпретации результатов.

• Отсутствие стандартизированных определений кровотечений, специфичных для ЦНС. Различные испытания определяли и классифицировали кровотечения по-разному, что затрудняет прямое сравнение.
• Редкие события, гетерогенные дизайны. Поскольку такие события редки, а исследования сильно различаются по дизайну, команда не смогла математически объединить данные для получения единой оценки частоты.
• Восприимчивость к избирательному reporting. Исследования могут сообщать о кровотечениях более или менее подробно в зависимости от того, что они были предназначены для изучения.
• Смещение подтверждения. То, насколько тщательно исследование искало кровотечения, сильно влияло на то, что оно обнаружило.
• Объединенные наборы данных по меланоме. Некоторые наборы данных по безопасности объединяют пациентов с документально подтвержденным внутричерепным заболеванием и без него, поэтому их знаменатели не точно соответствуют пациентам, действительно находящимся в группе риска внутричерепного кровоизлияния.
• Не применялся единый инструмент оценки риска смещения. Доказательства охватывали слишком много дизайнов исследований для того, чтобы один проверенный инструмент оценки мог применяться единообразно.
• Никогда не проводилось проспективное исследование с внутричерепным кровоизлиянием в качестве первичной конечной точки у пациентов, получавших терапию по сигнальному пути MAPK.

Еще один момент прозрачности: это систематическое обозрение не было проспективно зарегистрировано в PROSPERO, международной базе данных для предварительной регистрации систематических обозрений. Регистрация помогает снизить смещение, фиксируя план исследования до того, как станут известны результаты. Авторы отмечают, что все строки поиска по базам данных доступны в дополнительном приложении для обеспечения воспроизводимости.

Рекомендации и практические советы

Авторы завершают работу четким призывом к научному сообществу, а их выводы имеют практические последствия для пациентов, в настоящее время принимающих эти препараты.

Для области необходимы три шага для определения истинной частоты и риска внутричерепных кровотечений по мере расширения применения терапии, направленной на MAPK, в нейроонкологии:

1. Стандартизированные определения внутритуморального versus внутричерепного кровоизлияния во всех испытаниях
2. Специфический для ЦНС сбор данных по шкале CTCAE — регистрация событий мозгового кровотечения с использованием стандартной шкалы тяжести таким образом, чтобы они четко отличались от кровотечений в других частях тела
3. Проспективный визуализационный мониторинг — сканирование пациентов по расписанию, а не только опора на симптомы, чтобы выяснить, как часто на самом деле происходит кровотечение

Существующая маркировка FDA уже задает ожидания для клинической практики. Для товорафениба маркировка требует оценки риска кровотечения на исходном уровне, мониторинга во время терапии и прерывания или прекращения дозы после значительных геморрагических событий.

Для пациентов и лиц, осуществляющих уход, практические моменты следующие:

• Спросите свою медицинскую команду о вашем конкретном риске кровотечения перед началом приема ингибитора сигнального пути MAPK, особенно если у вас ранее было кровотечение в опухоли головного мозга.
• Сообщите своей команде обо всех принимаемых вами лекарствах, включая антикоагулянты, антиагреганты и добавки — особенно о витамине E, который также присутствует в качестве ингредиента в капсулах селуметиниба.
• Немедленно сообщайте о новых или сильных головных болях, судорогах, внезапной слабости или онемении, спутанности сознания или изменениях зрения. В опубликованном клиническом случае сильная головная боль и судороги были первыми признаками серьезного кровотечения на четвертом месяце лечения.
• Сообщайте о носовых кровотечениях, которые являются частыми, продолжительными или трудно останавливаемыми.
• Если вы получаете стереотаксическую радиохирургию наряду с приемом ингибитора BRAF, обсудите с вашей командой примерно трехкратное повышение шансов внутричерепного кровоизлияния. Этот риск должен быть сбалансирован с улучшением контроля над опухолью и выживаемостью, которые обеспечивает эта комбинация.
• Помните, что события кровотечения могут происходить даже после прекращения приема препарата из-за прогрессирования заболевания, поэтому продолжение бдительности имеет значение.

Также важно сохранять преимущества в перспективе. В исследовании FIREFLY-1 67% пациентов ответили на лечение по критериям RANO-HGG со средней продолжительностью ответа 16,6 месяца. Для большинства пациентов терапевтическая ценность этих препаратов продолжает перевешивать риск кровотечения — однако этот риск заслуживает информированного и постоянного внимания.

Часто задаваемые вопросы

Каков риск внутричерепного кровотечения при приеме препаратов, нацеленных на сигнальный путь MAPK?

Сообщаемые показатели сильно различаются. У взрослых пациентов с меланомой, распространившейся в мозг, симптоматическое внутримозговое кровоизлияние при приеме дабрафениба составило менее 1% по объединенным данным. В группе безопасности педиатрических пациентов, получавших товорафениб (140 человек), внутриопухолевое кровотечение наблюдалось в 9% случаев. Большинство кровотечений представляют собой незначительные носовые кровотечения, однако могут возникать и серьезные внутричерепные кровоизлияния, представляющие угрозу для жизни.

Какие симптомы внутричерепного кровотечения следует отслеживать?

Немедленно сообщайте о новых или сильных головных болях, судорогах, внезапной слабости или онемении, спутанности сознания или изменениях зрения. В одном опубликованном клиническом случае сильные головные боли и судороги стали первыми признаками серьезного кровоизлияния через четыре месяца после начала приема дабрафениба в комбинации с траметинибом. Также сообщайте о носовых кровотечениях, которые являются частыми, продолжительными или трудно останавливаемыми.

Увеличивает ли комбинация ингибитора BRAF со стереотаксической радиохирургией риск кровотечения?

Да. Систематический обзор и метаанализ показали, что комбинация ингибитора BRAF со стереотаксической радиохирургией при метастазах меланомы в мозг увеличивает шансы на внутримозговое кровоизлияние в три раза по сравнению с применением только радиохирургии. Отношение шансов составило 3,16 при 95% доверительном интервале от 1,43 до 6,96. Это наблюдалось даже несмотря на то, что комбинация улучшала выживаемость и локальный контроль над опухолью.

Может ли кровотечение возникнуть после прекращения приема препарата?

Да. В исследовании FIREFLY-1, посвященном товорафенибу, одно смертельное внутриопухолевое кровоизлияние произошло через 21 день после последней дозы у пациента, у которого препарат был отменен из-за прогрессирования заболевания. Это означает, что сохранение бдительности важно даже после завершения лечения, особенно если опухоль прогрессирует.

Что мне следует сообщить своей медицинской команде перед началом приема ингибитора сигнального пути MAPK?

Уточните свой индивидуальный риск кровотечения, особенно если у вас ранее было кровотечение в опухоли головного мозга. Сообщите вашей команде обо всех принимаемых лекарствах и добавках, включая антикоагулянты, антиагреганты и витамин E, который также является компонентом капсулы селуметиниба. Для товорафениба инструкция требует оценки базового риска кровотечения и мониторинга во время терапии.

Насколько часто встречается серьезное кровотечение при приеме товорафениба у детей?

В исследовании FIREFLY-1 с участием 137 пациентов геморрагические события любого типа наблюдались в 42% случаев, но большинство из них были незначительными, такими как носовые кровотечения. События 3–4 степени тяжести возникли у 5%, а одно смертельное внутриопухолевое кровоизлияние — у 0,7%. В отдельной объединенной группе безопасности из 140 пациентов внутриопухолевое кровотечение наблюдалось в 9% случаев.

Почему эти препараты вызывают кровотечения в мозге?

Авторы предполагают, что блокирование сигнального пути MAPK влияет на кровеносные сосуды несколькими способами. Оно может делать стенки сосудов проницаемыми и хрупкими, снижать уровень тканевого фактора (свертывающего белка) в опухолевых клетках и дестабилизировать аномальные опухолевые кровеносные сосуды по мере уменьшения опухоли. Вместе эти эффекты могут объяснять кровотечения, наблюдаемые при приеме ингибиторов BRAF, MEK и ингибиторов RAF II типа.

Когда пациенту с опухолью головного мозга, начинающему прием препарата, нацеленного на сигнальный путь MAPK, такого как дабрафениб, траметиниб или товорафениб, следует seek second opinion?

Второе мнение стоит рассмотреть перед началом приема ингибитора сигнального пути MAPK. Это особенно важно, если у вас ранее было кровотечение в опухоли головного мозга. Такой анамнез, по-видимому, повышает риск серьезного кровотечения при приеме товорафениба. Также это полезно, если планируется стереотаксическая радиохирургия в комбинации с ингибитором BRAF, поскольку такая комбинация несет примерно в три раза более высокие шансы на внутримозговое кровоизлияние. Консультация поможет прояснить ваш риск кровотечения, взаимодействия лекарств и план мониторинга. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Intratumoral and intracranial hemorrhage associated with MAPK-pathway targeted therapy: a systematic review and mechanistic synthesis.

Publication details: Journal of Neuro-Oncology (2026) 178:103. DOI: 10.1007/s11060-026-05714-0. Received 23 June 2026; accepted 13 July 2026; published online 15 July 2026. The article is open access under a Creative Commons license.

Article type: Review (systematic review and mechanistic synthesis), not prospectively registered in PROSPERO.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях.