Ингибиторы MEK при нейрофиброматозе 1-го типа: подробное руководство для пациентов

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение в NF1 и ингибиторы MEK
• Сравнение различных ингибиторов MEK
• Применение ингибиторов MEK при специфических опухолях
• Плексиформные нейрофибромы
• Атипичные нейрофибромы
• Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов
• Кожные нейрофибромы
• Глиомы низкой степени злокачественности
• Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз
• Неопухолевые проявления
• Практические аспекты лечения
• Рекомендации консенсуса экспертов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Селуметиниб является первым одобренным FDA ингибитором MEK для лечения неоперабельных симптоматических плексиформных нейрофибртом у детей с нейрофиброматозом 1-го типа.
• Клинические испытания показывают уровень ответа 68–71% при лечении плексиформных нейрофибртом селуметинибом, а также сопоставимую эффективность других ингибиторов MEK.
• Ингибиторы MEK неэффективны в качестве монотерапии при злокачественных опухолях оболочек периферических нервов (ЗОНПН).
• При низкостепенных глиомах, ассоциированных с нейрофиброматозом 1-го типа, селуметиниб обеспечил частичный ответ в 40% случаев и выживаемость без прогрессирования на уровне 96% через 2 года.
• Рост плексиформных нейрофибром часто возобновляется после прекращения лечения ингибиторами MEK, тогда как ответ при низкостепенной глиоме кажется более устойчивым.

Введение в тему: нейрофиброматоз 1-го типа и ингибиторы MEK

Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1) — это генетическое заболевание, которое поражает примерно 1 из 3000 человек. Это состояние возникает вследствие изменений в гене NF1, которые приводят к чрезмерной активации пути RAS, стимулирующему образование опухолей и другие симптомы, связанные с НФ1, включая нейрокогнитивные нарушения и аномалии костей.

Недавнее одобрение ингибиторов MEK (MEKi) представляет собой значительный прогресс в лечении НФ1. Эти препараты работают за счет блокирования гиперактивного пути RAS на нижележащем уровне. Селуметиниб стал первым препаратом, одобренным специально для лечения неоперабельных симптомных плексиформных нейрофибром у детей с НФ1 в США, Европейском союзе и других регионах.

В данном комплексном обзоре рассматриваются текущие данные об использовании ингибиторов MEK при различных проявлениях НФ1. Мы анализируем как опухолевые, так и неопухолевые симптомы и предоставляем практические рекомендации, основанные на последних клинических исследованиях и консенсусе экспертов.

Сравнение различных ингибиторов MEK

Доступно несколько ингибиторов MEK, все они происходят от схожих химических структур, но имеют важные различия в своих свойствах. Пять основных ингибиторов MEK включают селуметиниб, траметиниб, кобиметиниб, биниметиниб и мирдаметиниб. Все они принимаются перорально, но имеют различный период полувыведения (время, в течение которого препарат остается активным в организме), варьирующийся примерно от 5–10 часов для биниметиниба до 3–5 дней для траметиниба.

Эти препараты имеют схожий профиль побочных эффектов, который может включать кожную сыпь, воспаление вокруг ногтей (паронихию), снижение функции сердца и лабораторные аномалии, такие как повышение уровня креатинкиназы (мышечного фермента) и дисфункция печени. Хотя доклинические исследования указывали на различную способность проникать в мозг, эти данные не позволили надежно предсказать эффективность против опухолей центральной нервной системы.

Дозирование при НФ1 значительно отличается от лечения рака у взрослых. Большинство клинических испытаний при НФ1 используют более низкие дозы, чем те, которые одобрены для лечения рака у взрослых. Недавние данные также предполагают, что ингибиторы MEK могут изменять иммунную среду опухоли, способствуя их эффективности за пределами прямого противоопухолевого действия.

В настоящее время доступность лекарственной формы (особенно подходящих для детей версий), покрытие страховкой и конкретный клинический опыт применения при проявлениях НФ1 являются наиболее важными факторами, отличающими эти препараты, поскольку прямые сравнительные исследования их относительной эффективности или профилей побочных эффектов у пациентов с НФ1 не проводились.

Специфическое применение ингибиторов MEK при опухолях

Ингибиторы MEK показали многообещающие результаты при различных типах опухолей, ассоциированных с НФ1. Ответ варьируется в зависимости от конкретного типа опухоли, ее локализации и индивидуальных факторов пациента. Клинические испытания продемонстрировали особенно высокие результаты для плексиформных нейрофибром, при этом накапливаются данные, подтверждающие их применение при других проявлениях.

Механизм действия заключается в таргетном воздействии на путь RAS, который становится гиперактивным из-за мутаций в гене NF1. Активация этого пути стимулирует рост опухолей при НФ1-ассоциированных новообразованиях, что делает ингибирование MEK таргетным подходом, направленным на устранение первопричины этих проявлений, а не просто на управление симптомами.

Плексиформные нейрофибромы

Плексиформные нейрофибромы (ПН) — это сложные опухоли нервов, которые поражают многих людей с НФ1 и могут вызывать значительные симптомы, включая боль, функциональные ограничения и косметические дефекты. Эти опухоли развиваются, когда нормальный ген NF1 инактивируется в шванновских клетках, что приводит к активации пути RAS.

Клинические испытания продемонстрировали высокую эффективность ингибиторов MEK против ПН. В исследовании фазы 1 селуметиниб показал частичный ответ (определяемый как снижение объема опухоли более чем на 20% по данным МРТ) у 17 из 24 участников (71%). Последующее исследование фазы 2 показало уровень ответа 68% (34 из 50 участников).

Возможно, еще более важно то, что селуметиниб продлил выживаемость без прогрессирования: ни у одного участника не наблюдалось прогрессирования опухоли в течение первого года лечения, несмотря на то, что у 21 участника опухоли были известны как растущие на момент включения в исследование. Пациенты сообщали о значимом улучшении боли, функции легких, силы мышц и объема движений.

Хотя большинство участников испытали по крайней мере один побочный эффект, связанный с лечением, большинство из них были легкими (1–2 степени) и не требовали коррекции дозы или прекращения терапии. Эти результаты привели к регуляторному одобрению селуметиниба для педиатрических пациентов с НФ1 и неоперабельными ПН.

Другие ингибиторы MEK продемонстрировали схожую эффективность:

• В исследовании фазы 1/2A траметиниб показал уровень ответа 46% (12 из 26 детей)
• По промежуточным результатам исследования фазы 2 биниметиниб продемонстрировал уровень ответа 70% у детей и 65% у взрослых
• Мирдаметиниб показал уровень ответа 42% (8 из 19 участников) среди лиц в возрасте 16 лет и старше

Хотя селуметиниб остается единственным утвержденным препаратом для данного показания у детей, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что другие ингибиторы MEK, вероятно, обладают сопоставимой эффективностью. Применение ингибиторов MEK при симптомных плексиформных нейрофибромах (PN) у взрослых или при бессимптомных, но растущих и неоперабельных PN может быть оправдано, хотя для этого все еще необходимы результаты проспективных исследований.

Атипичные нейрофибромы

Атипичные нейрофибромы (AN) определяются по специфическим гистологическим признакам, включая повышенную клеточность и клеточную атипию без признаков злокачественности. Во многих AN наблюдается делеция генов CDKN2A/B. Эти опухоли имеют важное значение при нейрофиброматозе 1-го типа (NF1), поскольку они могут служить предшественниками, способными трансформироваться в злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (MPNST).

Многие атипичные нейрофибромы демонстрируют повышенную активность на специализированных ПЭТ-сканах по сравнению с плексиформными нейрофибромами и часто выглядят как отдельные узловидные образования на МРТ. На мышиных моделях AN изучалась роль ингибиторов MEK как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.

Клинические испытания также оценивали ответ этих отдельных узловидных образований и атипичных нейрофибрм на лечение ингибиторами MEK, что предполагает возможность ответа на терапию у некоторых пациентов. Однако для определения уровня ответа и сравнения эффективности с плексиформными нейрофибромами и другими опухолями необходимы проспективные исследования.

Если хирургическое вмешательство невозможно, лечение атипичных нейрофибрм ингибитором MEK может быть рассмотрено на основе предварительных данных о возможности ответа. Перед началом терапии абсолютно необходимо исключить MPNST, а за пациентами следует осуществлять тщательный мониторинг для оценки ответа на лечение.

Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов

Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (MPNST) возникают примерно у 10% лиц с нейрофиброматозом 1-го типа, часто развиваясь из существующих плексиформных или атипичных нейрофибрм. Эти агрессивные злокачественные опухоли являются ведущей причиной смерти среди людей с NF1.

Несмотря на ингибирование клеточного роста в клеточных линиях MPNST при использовании ингибиторов MEK, животные модели, получавшие монотерапию ингибиторами MEK, показали ограниченное или отсутствующее подавление роста. Ингибирование роста опухоли было транзиторным и приводило к развитию резистентности и реактивации целевых путей.

Комбинированная терапия ингибиторами MEK с другими мишенями, представляющими интерес в патогенезе MPNST (включая mTOR, MNK, BRD и MET) в доклинических моделях продемонстрировала регрессию опухоли с синергическим ответом. Однако на сегодняшний день нет доказательств эффективности монотерапии ингибиторами MEK для лечения MPNST.

Также имеются анекдотические данные, свидетельствующие о том, что ингибиторы MEK не предотвращают развитие MPNST, поскольку сообщалось о возникновении этих злокачественных опухолей у пациентов, получавших лечение ингибиторами MEK. Текущие и будущие клинические испытания для лечения MPNST будут исследовать комбинированные терапии с ингибиторами MEK.

Кожные нейрофибромы

Кожные нейрофибромы (CN) — это опухоли кожи, которые затрагивают более 95% взрослых с нейрофиброматозом 1-го типа и представляют собой серьезную проблему для качества жизни, формируя значительный неудовлетворенный спрос среди людей с NF1. Недавние исследования выявили потенциальную клетку происхождения этих опухолей и обнаружили общие пути развития между кожными и плексиформными нейрофибромами.

Клиническое испытание селуметинибом для лечения кожных нейрофибрм находится в стадии проведения, и ранние отчеты показывают, что все оцениваемые участники (6 пациентов) продемонстрировали снижение среднего объема кожных нейрофибрм по меньшей мере на 20% по сравнению с исходным уровнем. Однако у участников также наблюдались системные побочные эффекты, включая сыпь, артериальную гипертензию и кожные инфекции, которые ограничивали продолжительность лечения.

Недавно были опубликованы результаты исследования фазы 1, оценивающего три концентрации геля местного ингибитора MEK NFX-179, показавшие хорошую переносимость, что привело к проведению более крупного исследования фазы 2. Хотя ингибиторы MEK демонстрируют предварительную активность против кожных нейрофибрм, остается проделать значительную работу по определению степени ответа, оптимальных методов доставки, дозирования, сроков и продолжительности лечения для максимизации терапевтических преимуществ.

Детские глиомы низкой степени злокачественности

Большинство детских глиом низкой степени злокачественности, ассоциированных с NF1 (LGG), связаны с потерей обоих аллелей гена NF1 без BRAF-аномалий, характерных для спорадических случаев. У детей старшего возраста и молодых взрослых с LGG, ассоциированной с NF1, могут наблюдаться дополнительные генетические изменения, включая мутации в генах CDKN2A/B и ATRX, что может приводить к более агрессивному по опухоли, несмотря на сохранение некоторых признаков пиллоцитарных особенностей.

Доклинические исследования подтвердили клиническое изучение ингибиторов MEK при глиомах низкой степени злокачественности. Лечение селуметинибом приводило к уменьшению объема опухоли и увеличению выживаемости без прогрессирования в моделях, тогда как мирдаметиниб уменьшал объем опухоли и пролиферацию или предотвращал образование опухоли в двух мышиных моделях LGG, ассоциированной с NF1.

В клиническом исследовании фазы 2 селуметиниба была включена группа из 25 детей с рецидивирующей, рефрактерной или прогрессирующей LGG, ассоциированной с NF1. Из них 10 детей (40%) достигли устойчивого частичного ответа (≥50% уменьшение размера опухоли) на селуметиниб при рекомендованной дозе для фазы 2 — 25 мг/м² дважды в день. Оставшиеся 15 участников (60%) продемонстрировали стабильное заболевание, а двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила 96%.

Для глиом зрительного пути, ассоциированных с NF1, исходы по зрению так же важны, как и контроль над опухолью. Среди 10 детей с рецидивирующей, рефрактерной или прогрессирующей глиомой зрительного пути, ассоциированной с NF1, которые получали лечение селуметинибом, острота зрения улучшилась у двух (20%) и оставалась стабильной у восьми (80%). Это сопоставимо благоприятно с терапией на основе карбоплатина, где предыдущие исследования показали, что острота зрения улучшилась у 32%, оставалась стабильной у 40% и ухудшилась у 28% из 88 ранее не леченных пациентов.

Эти результаты привели к разработке исследования фазы 3, сравнивающего селуметиниб с карбоплатином и винкристином при нелеченой LGG, ассоциированной с NF1, а также нескольких клинических исследований фазы 2 других ингибиторов MEK, специально изучающих LGG, ассоциированную с NF1.

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

Дети с NF1 имеют повышенный риск развития ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (JMML) — уникального RAS-зависимого лейкоза, который в настоящее время излечивается только трансплантацией стволовых клеток. Хотя примерно у 10% пациентов с JMML при диагностике и рецидиве выявляются вторичные мутации в пути RAS, все пациенты сохраняют свою инициирующую мутацию в пути RAS с высокой частотой.

Эта уникальная зависимость от активированной сигнализации RAS привела к обширному тестированию ингибиторов MEK в качестве потенциальной терапии. Доклинические исследования изучали роль ингибиторов MEK в генетически модифицированных мышиных моделях JMML, обусловленных мутациями Kras, Nras или Nf1. Результаты указывают на потенциальную пользу, особенно при комбинации с другими таргетными препаратами.

Неопухолевые проявления

Помимо проявлений, связанных с опухолью, NF1 включает множество неопухолевых симптомов, которые значительно влияют на качество жизни. К ним относятся аномалии костей, хроническая боль и нейрокогнитивные нарушения. Потенциальное влияние ингибиторов MEK на эти неопухолевые проявления требует тщательного рассмотрения.

В настоящее время существует ограниченное количество надежных клинических данных о прямой клинической пользе или потенциальном вреде терапии ингибиторами MEK при скелетных проявлениях NF1. Будущие исследования должны включать тщательный мониторинг скелетных проявлений у пациентов, получающих такое лечение.

Боль, ассоциированная с плексиформными нейрофибромами, может представлять собой потенциальное показание для лечения ингибиторами MEK, но это должно систематически контролироваться с использованием валидированных методов оценки боли. На основании текущих данных нет доказательств нейротоксичности при лечении ингибиторами MEK у детей и молодых взрослых, хотя необходимы дополнительные исследования для оценки любого потенциального нейрокогнитивного преимущества.

Практические аспекты лечения

При рассмотрении лечения ингибиторами MEK следует обратить внимание на несколько практических аспектов. Ответ на лечение как плексиформных нейрофибром, так и глиом низкой степени злокачественности может быть постепенным, но пациенты, отвечающие на лечение, обычно демонстрируют клиническое или радиологическое улучшение в течение одного года с начала лечения.

Большинство исследований лечили пациентов в течение двух лет и более при плексиформных нейрофибромах или глиомах низкой степени злокачественности. Важно отметить, что рост плексиформных нейрофибром часто возобновляется после прекращения лечения, тогда как ответ кажется более устойчивым при глиомах низкой степени злокачественности после приостановки лечения.

Ингибиторы MEK в целом хорошо переносятся при регулярном скрининге и управлении побочными эффектами. Лечение следует временно прекратить при клинически значимых побочных эффектах и можно возобновить с меньшей дозы после улучшения токсичности. Однако долгосрочные данные по безопасности все еще оцениваются в ходе текущих исследований и клинического опыта.

Рекомендации консенсуса

Международная мультидисциплинарная группа экспертов разработала основанные на доказательствах рекомендации консенсуса по применению ингибиторов MEK при NF1:

Опухолевые проявления

• Ингибиторы MEK одобрены для лечения симптомных, неоперабельных плексиформных нейрофибром у детей; их применение при бессимптомных, растущих, неоперабельных плексиформных нейрофибромах может быть оправдано в зависимости от клинической ситуации
• Нет данных, подтверждающих, что монотерапия ингибиторами MEK предотвращает или успешно лечит злокачественные опухоли оболочек периферических нервов
• Ингибиторы MEK эффективны в лечении низкодифференцированных глиом, ассоциированных с нейрофиброматозом 1-го типа, однако их наиболее целесообразно применять в рамках клинических исследований или при рецидивирующем заболевании, поскольку их влияние на функциональные исходы и долгосрочный контроль над опухолью остается неизвестным

Неопухолевые проявления

• Доступно мало клинических данных о влиянии ингибиторов MEK на костные проявления нейрофиброматоза 1-го типа; рекомендуется тщательный мониторинг скелетных проявлений во время лечения и в будущих клинических исследованиях
• Боль, связанная с плексиформными нейрофибромами, может быть потенциальным показанием для лечения ингибиторами MEK, но должна систематически контролироваться с использованием валидированных шкал оценки боли
• На основании имеющихся данных, нет свидетельств нейротоксичности при лечении ингибиторами MEK у детей и молодых взрослых; необходимы дальнейшие исследования для оценки потенциальной нейрокогнитивной пользы

Практические аспекты лечения

• Ответ плексиформных нейрофибром и глиом низкой степени злокачественности может быть постепенным, однако пациенты, отвечающие на лечение ингибиторами MEK, как правило, демонстрируют клинический или радиологический ответ в течение 1 года
• В большинстве исследований лечение плексиформных нейрофибром или глиом низкой степени злокачественности проводилось в течение 2 лет и более; рост плексиформных нейрофибром часто возобновляется после прекращения лечения, однако ответ может быть более устойчивым при глиомах низкой степени злокачественности
• Ингибиторы MEK в целом хорошо переносятся при регулярном скрининге и управлении токсичностью, но их следует приостанавливать при клинически значимой токсичности; лечение можно возобновить с меньшей дозы после улучшения состояния; долгосрочная безопасность все еще оценивается

Часто задаваемые вопросы

Как ингибиторы MEK действуют при нейрофиброматозе 1-го типа?

Ингибиторы MEK блокируют гиперактивный путь RAS, вызванный мутациями в гене NF1. Этот таргетный подход снижает рост опухоли и может улучшить такие симптомы, как боль и функция органов. Препараты принимаются перорально и показали свою эффективность при нескольких типах опухолей, связанных с нейрофиброматозом 1-го типа, особенно при плексиформных нейрофиbroмах и глиомах низкой степени злокачественности.

Какие побочные эффекты у ингибиторов MEK?

Распространенные побочные эффекты включают кожную сыпь, воспаление ногтей (паронихия), снижение функции сердца и лабораторные отклонения, такие как повышение уровня креатинкиназы и дисфункция печени. Большинство побочных эффектов легкие или умеренные и могут контролироваться путем коррекции дозы или временного перерыва в лечении. Данные о долгосрочной безопасности все еще собираются.

Почему плексиформная нейрофиброма возвращается после лечения?

Рост плексиформной нейрофибромы часто возобновляется после прекращения лечения ингибиторами MEK. В статье объясняется, что хотя опухоли уменьшаются во время терапии, основная генетическая причина сохраняется, и путь RAS может снова активироваться. Именно поэтому для поддержания ответа может потребоваться продолжение лечения.

Эффективны ли ингибиторы MEK для всех опухолей при нейрофиброматозе 1-го типа?

Нет, эффективность варьируется в зависимости от типа опухоли. Они хорошо работают при плексиформных нейрофиbroмах и глиомах низкой степени злокачественности, но неэффективны в качестве монотерапии при злокачественных опухолях оболочек периферических нервов (MPNST). Для кожных нейрофибром ранние исследования показывают перспективы, но необходимы дополнительные исследования.

Сколько времени требуется для появления ответа на лечение ингибиторами MEK?

Ответ на терапию ингибиторами MEK при плексиформных нейрофибромах и глиомах низкой степени злокачественности может быть постепенным, однако пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение, как правило, демонстрируют клиническое или радиологическое улучшение в течение одного года с начала терапии. В большинстве исследований пациенты с этими опухолями получали лечение в течение двух лет и более.

Эффективны ли ингибиторы MEK для лечения злокачественных опухолей оболочек периферических нервов (ЗООНПН)?

Отсутствуют данные о том, что монотерапия ингибиторами MEK эффективна для лечения ЗООНПН. Доклинические исследования показывают ограниченное или отсутствующее подавление роста, а единичные сообщения указывают на то, что ингибиторы MEK не предотвращают развитие ЗООНПН. Комбинированные методы лечения изучаются в клинических испытаниях.

Каковы распространенные побочные эффекты ингибиторов MEK?

Распространенные побочные эффекты включают кожную сыпь, воспаление вокруг ногтей (паронихия), снижение функции сердца и лабораторные отклонения, такие как повышение уровня креатинкиназы и дисфункция печени. Большинство побочных эффектов носят легкий или умеренный характер и могут контролироваться при регулярном мониторинге. При выраженных побочных эффектах лечение может быть временно приостановлено с последующим возобновлением в более низкой дозе.

Стоит ли получать второе мнение перед началом терапии ингибиторами MEK при плексиформных нейрофибромах, связанных с нейрофиброматозом 1-го типа?

Второе мнение может помочь подтвердить целесообразность применения ингибиторов MEK для вашей конкретной опухоли, связанной с нейрофиброматозом 1-го типа, поскольку эти препараты одобрены преимущественно для симптомных, неоперабельных плексиформных нейрофибром у детей. Для взрослых пациентов или бессимптомных опухолей данные все еще накапливаются. Кроме того, ингибиторы MEK не эффективны против злокачественных опухолей оболочек периферических нервов, поэтому исключение этого диагноза является обязательным. Второе мнение позволит оценить ваши изображения и результаты патологоанатомического исследования, чтобы убедиться в правильности диагноза и отсутствии упущенных вариантов лечения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Сведения об источнике

Original Article Title: MEK inhibitors for neurofibromatosis type 1 manifestations: Clinical evidence and consensus

Authors: Peter M. K. de Blank, Andrea M. Gross, Srivandana Akshintala, Jaishri O. Blakeley, Gideon Bollag, Ashley Cannon, Eva Dombi, Jason Fangusaro, Bruce D. Gelb, Darren Hargrave, AeRang Kim, Laura J. Klesse, Mignon Loh, Staci Martin, Christopher Moertel, Roger Packer, Jonathan M. Payne, Katherine A. Rauen, Jonathan J. Rios, Nathan Robison, Elizabeth K. Schorry, Kevin Shannon, David A. Stevenson, Elliot Stieglitz, Nicole J. Ullrich, Karin S. Walsh, Brian D. Weiss, Pamela L. Wolters, Kaleb Yohay, Marielle E. Yohe, Brigitte C. Widemann, and Michael J. Fisher

Publication: Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 11, November 2022, Pages 1845–1856

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and aims to accurately represent the original scientific content while making it accessible to patients and caregivers.