Могут ли пробиотики улучшить восстановление после операции по поводу колоректального рака? Результаты клинического исследования

Оглавление

• Основные моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Дизайн исследования и методы
• Кто участвовал в исследовании
• Протокол лечения пробиотиками
• Основные результаты: более быстрое восстановление кишечника и меньшая диарея
• Другие послеоперационные исходы
• Инфекционные и неинфекционные осложнения
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные моменты

• В рамках рандомизированного исследования с участием 60 пациентов, перенесших операцию по поводу колоректального рака, прием пробиотиков до и после операции сократил время до первого отхождения газов и первого опорожнения кишечника.
• Послеоперационная диарея наблюдалась у 27% пациентов, принимавших пробиотики, по сравнению с 53% пациентов, принимавших плацебо, что является статистически значимой разницей.
• Комбинация пробиотиков содержала Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus и Enterococcus faecalis; принималась в дозе 2 грамма три раза в день в течение 12 дней.
• Бактериемия наблюдалась у 10% пациентов в группе с пробиотиками против 30% в группе плацебо, однако эта разница не была статистически значимой.
• Пациентам следует проконсультироваться со своим хирургом перед применением пробиотиков; важны штамм, дозировка и время приема, а результаты не гарантированы.

Введение: почему это исследование важно

Человеческий кишечник является средой обитания для триллионов микроорганизмов — их количество почти в 10 раз превышает число клеток в теле человека. Эти кишечные микробы значительно колеблются в ответ на различные заболевания, включая ожирение, синдром раздраженного кишечника (СРК), воспалительное заболевание кишечника и колоректальный рак.

Когда естественный баланс кишечных бактерий нарушается — состояние, называемое дисбиозом, — это может иметь серьезные последствия. При раке толстой и прямой кишки дисбиоз особенно распространен, поскольку эти ткани напрямую контактируют с микробами. Исследования подтвердили сильную связь между дисбалансом микробиоты кишечника и прогрессированием рака. Было показано, что несколько условно-патогенных бактерий, включая Helicobacter hepaticus, Streptococcus bovis, энтеротоксигенный Escherichia coli (ЭТЭК), энтеротоксигенный Bacteroides fragilis (ЭТБФ) и Fusobacterium nucleatum, способствуют развитию колоректального рака и влияют на клинический прогноз.

Послеоперационная инфекция является особенно неблагоприятным показателем при хирургическом лечении рака. Транслокация бактерий, индуцированная кишечным дисбиозом, — когда бактерии перемещаются из кишечника в кровоток или другие ткани, — считается основным фактором развития послеоперационных инфекций. Кроме того, неадекватное использование антибиотиков, химиотерапии или даже механической подготовки кишечника перед операцией может усугубить микробиологический дисбаланс и повысить риск различных инфекций.

Здесь на сцену выходят пробиотики. Пробиотики — это полезные бактерии, которые помогают поддерживать здоровую микрофлору кишечника. Считается, что их противомикробное и противоопухолевое действие реализуется через три основных механизма:

• Связывание мутагенов, конкурентное ингибирование и деградация — пробиотики могут связывать вредные вещества и вытеснять патогенные бактерии
• Усиление врожденного и адаптивного иммунитета хозяина — они помогают укрепить естественные защитные системы организма
• Стимуляция полезных кишечных микробов и улучшение метаболической активности — они поддерживают более здоровое микробное сообщество

Хотя пероральный прием пробиотиков был предложен как полезный для пациентов, подвергающихся хирургическому лечению колоректального рака, конкретные послеоперационные клинические преимущества оставались в значительной степени неизученными до этого исследования. Исследователи разработали это рандомизированное контролируемое исследование, чтобы оценить, может ли периоперационное лечение пробиотиками (применяемое до и после операции) снизить частоту инфекций и улучшить восстановление у пациентов, перенесших резекцию по поводу локализованного колоректального рака.

Дизайн исследования и методы

Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, считающееся золотым стандартом в медицинских исследованиях. Термин «двойное слепое» означает, что ни пациенты, ни исследователи не знали, кто получает настоящее лечение пробиотиками, а кто — плацебо, что исключает предвзятость.

Исследование проводилось с ноября 2011 года по сентябрь 2012 года в Шестой больнице, связанной с Шанхайским университетом Цзяо Тун, в Шанхае, Китай. Протокол исследования был утвержден этическим комитетом больницы, и все участники подписали письменное информированное согласие. Испытание было зарегистрировано публично до начала набора участников (регистрационный номер: ChiCTR-TRC-13003332).

Пациенты были случайным образом распределены в пропорции 1:1 (что означает равные шансы попасть в любую из групп) согласно списку номеров рандомизации. Для расчета необходимого размера выборки была установлена мощность 80% и уровень ошибки альфа 5%. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics 20.0 и GraphPad Prism 6.

Для оценки результатов исследователи использовали непарный t-критерий Стьюдента для непрерывных переменных, критерий хи-квадрат Пирсона и точный критерий Фишера для категориальных переменных, а также критерий Манна-Уитни для порядковых переменных. Все тесты были двусторонними, а значения p менее 0,05 считались статистически значимыми. Простыми словами, значение p менее 0,05 означает, что вероятность того, что результаты возникли случайно, составляет менее 5%.

Кто участвовал в исследовании

С ноября 2011 года по сентябрь 2012 года первоначально было набрано всего 92 пациента с диагнозом спорадический колоректальный рак. После применения строгих критериев отбора 13 пациентов были исключены — либо потому, что они отказались участвовать (5 пациентов), либо потому, что не соответствовали критериям включения и исключения (8 пациентов).

Из оставшихся 79 участников 37 были случайным образом распределены в группу плацебо (контрольную группу), а 42 — в группу пробиотиков. Однако 7 пациентов в группе плацебо и 12 пациентов в группе пробиотиков не смогли завершить исследование из-за невыполнения или прекращения вмешательства. Окончательный анализ включал 60 подходящих пациентов, по ровно 30 пациентов в каждой группе.

В исследовании были установлены конкретные критерии включения и исключения для обеспечения безопасности пациентов и надежности результатов:

Критерии включения:

• Возраст от 25 до 80 лет
• Подвергается резекции локализованного колоректального рака
• Способность переносить радикальную хирургическую операцию
• Диагноз спорадического колоректального рака, установленный по результатам биопсии и сбору данных о семейном анамнезе
• Отсутствие признаков метастазирования рака
• Добровольное участие при наличии письменного информированного согласия

Критерии исключения:

• Возраст младше 25 или старше 80 лет
• Наличие сопутствующих гастроэнтерологических заболеваний (таких как воспалительное заболевание кишечника)
• Наличие других злокачественных новообразований (других видов рака)
• Тяжелые сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания, не позволяющие перенести радикальную операцию
• Отдаленные метастазы
• Недавний прием пробиотиков, пребиотиков или синбиотиков
• Недавняя инфекция или недавний прием антибиотиков
• Экстренная хирургическая операция или лапароскопическая операция
• Проведение неоадъювантной химиотерапии, лучевой терапии или биологической терапии до операции
• Признаки иммунодефицита
• Беременность

На начальном этапе исследования обе группы были очень похожи. Статистически значимых различий между группой плацебо и группой пробиотиков не наблюдалось по таким параметрам, как пол (p = 0,604), возраст (p = 0,567), индекс массы тела или ИМТ (p = 0,895), локализация опухоли (p = 0,855), стадия рака по системе TNM (p = 0,771) или дифференцировка опухоли (p = 0,707).

В частности, в группе плацебо было 18 женщин и 12 мужчин со средним возрастом 62,17 ± 11,06 лет и средним ИМТ 22,07 ± 1,70 кг/м². В группе пробиотиков было 15 женщин и 15 мужчин со средним возрастом 63,90 ± 12,25 лет и средним ИМТ 22,13 ± 1,77 кг/м².

Предоперационные анализы крови также не выявили значимых различий между двумя группами по количеству лейкоцитов (p = 0,437), гемоглобину (p = 0,371), альбумину (p = 0,216), креатинину (p = 0,345), глюкозе (p = 0,858), триглицеридам (p = 0,353) или общему холестерину (p = 0,530). Эта однородность подтвердила, что исходные характеристики двух групп были хорошо сопоставлены.

Протокол лечения пробиотиками

Пациенты из группы пробиотиков получали комбинированный продукт под названием Бифико (производитель Sine Pharmaceuticals, Шанхай, Китай), который содержал три признанные лекарственные штаммы бактерий:

• Bifidobacterium longum (не менее 1,0 × 10⁷ колониеобразующих единиц на грамм)
• Lactobacillus acidophilus (не менее 1,0 × 10⁷ КОЕ/г)
• Enterococcus faecalis (не менее 1,0 × 10⁷ КОЕ/г)

Доза составляла 2 грамма перорально три раза в день (2 г, per os, tid) в течение 12 последовательных дней — конкретно за 5 дней до операции и в течение 7 дней после резекции колоректального рака. Если пероральный прием был невозможен в первый день после операции, пробиотики вводились через гастростомическую трубку (назогастральное зондирование). Пациенты из группы плацебо получали порошок идентичного вида, содержащий мальтодекстрин и сахарозу, без живых пробиотиков.

Оба продукта — пробиотик и плацебо — упаковывались одинаково и хранились при контролируемой температуре от 2°C до 8°C. Все исследователи и пациенты оставались в слепом состоянии относительно назначения лечения на протяжении всего периода вмешательства.

Все пациенты получали одинаковый стандартный уход:

• Конвенциональная регидратационная терапия без дополнительных пищевых добавок
• Диета с низким содержанием остатков за один день до операции
• 3 литра электролитного раствора полиэтиленгликоля накануне вечером для подготовки кишечника
• Одна доза Цефоксина (антибиотик) за 30 минут до операции
• Продолжение антибиотикотерапии после операции, если внутрибрюшинный дренаж не был удален или у пациента развилась лихорадка выше 38,5°C
• Все пациенты underwent открытую колоректальную операцию, выполненную одним и тем же хирургом

Ключевые результаты: более быстрое восстановление функции кишечника и меньшая диарея

Исследование дало два статистически значимых вывода, указывающих на существенные клинические преимущества периоперационного применения пробиотиков.

1. Более быстрое восстановление функции кишечника:

• Дни до первого отхождения газов: 3,63 дня в группе плацебо против 3,27 дня в группе пробиотиков (p = 0,0274) — статистически значимое улучшение
• Дни до первой дефекации (опорожнения кишечника): 4,53 дня в группе плацебо против 3,87 дня в группе пробиотиков (p = 0,0268) — также статистически значимо

Это означает, что пациенты, принимавшие пробиотики, восстановили нормальную функцию кишечника примерно на 9–15 часов раньше в среднем по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Для контекста: значение p = 0,0274 означает, что вероятность того, что эта разница возникла случайно, составляет всего около 2,7%.

2. Значительно более низкая частота диареи:

• Диарея наблюдалась у 26,67% (8 из 30) пациентов в группе пробиотиков по сравнению с 53,33% (16 из 30) в группе плацебо (p = 0,0352)

Другими словами, пациенты, принимавшие пробиотики, были примерно в два раза менее склонны к развитию послеоперационной диареи. Поскольку диарея повышает риск недоедания, инфекционных осложнений и продления госпитализации у пациентов, перенесших операцию по поводу колоректального рака, этот результат имеет важное клиническое значение.

Относительно высокая общая частота диареи в обеих группах может быть обусловлена открытым хирургическим вмешательством, примененным в данном исследовании, и высокой долей левосторонних колоректальных карцином среди участников.

Другие послеоперационные исходы

Исследователи также изучили множество других послеоперационных показателей. Хотя ни одна из этих разниц не достигла статистической значимости, данные дают полную картину восстановления в обеих группах:

• Дни до начала приема жидкой пищи: 3,93 ± 0,78 дня (плацебо) против 3,73 ± 0,83 дня (пробиотики), p = 0,341
• Дни до начала приема твердой пищи: 5,00 ± 0,83 дня (плацебо) против 4,87 ± 0,86 дня (пробиотики), p = 0,544
• Продолжительность лихорадки (температура выше 38,5°C): 4,80 ± 2,34 дня (плацебо) против 4,77 ± 1,79 дня (пробиотики), p = 0,951
• Средняя частота сердечных сокращений в первую неделю после операции: 78,98 ± 3,78 уд/мин (плацебо) против 80,63 ± 4,13 уд/мин (пробиотики), p = 0,111
• Продолжительность внутрибрюшинного дренирования: 6,67 ± 1,09 дня (плацебо) против 6,50 ± 0,97 дня (пробиотики), p = 0,535
• Продолжительность антибиотикотерапии: 7,33 ± 3,86 дня (плацебо) против 6,60 ± 2,81 дня (пробиотики), p = 0,404
• Длительность послеоперационной госпитализации: 15,00 ± 4,31 дня (плацебо) против 15,86 ± 4,92 дня (пробиотики), p = 0,487

Анализ крови, измеряющий изменения показателей крови за 5 дней до и через 7 дней после операции, также не выявил значимых различий между группами, включая количество лейкоцитов (p = 0,374), гемоглобин (p = 0,935), альбумин (p = 0,336), креатинин (p = 0,534), глюкозу (p = 0,541), триглицериды (p = 0,136) и общий холестерин (p = 0,773).

Что касается интраоперационных данных, продолжительность операции была практически одинаковой между группами (128,34 ± 36,58 минут для плацебо против 128,12 ± 28,31 минуты для пробиотиков, p = 0,979), как и периоперационная кровопотеря (116,60 ± 29,79 мл против 123,40 ± 30,50 мл, p = 0,388). Интересно, что чистота кишечника во время операции показала небольшое улучшение в группе пробиотиков, хотя эта разница не достигла статистической значимости (p = 0,073). Это предполагает, что пробиотики могут потенциально оказывать пользу в качестве дополнения при подготовке кишечника.

Инфекционные и неинфекционные осложнения

В исследовании отслеживались как инфекционные, так и неинфекционные осложнения с использованием строгих клинических определений. Вот что они обнаружили.

Инфекционные осложнения:

• Бактериемия (наличие бактерий в крови): Частота составила 10% (3 из 30) в группе пробиотиков по сравнению с 30% (9 из 30) в группе плацебо. Хотя эта разница была заметной, она не достигла уровня статистической значимости (p = 0,0528). Это означает, что вероятность того, что разница обусловлена случайностью, составляет 5,28%, что лишь немного превышает порог в 5% для статистической значимости.
• Инфекция раны: 3,33% (1 из 30) в каждой группе, p = 1,000 — различий нет
• Пневмония: 16,67% (5 из 30) в группе плацебо против 10,00% (3 из 30) в группе пробиотиков, p = 0,704 — статистически незначимо
• Инфекции мочевыводящих путей: 6,67% (2 из 30) в каждой группе, p = 0,605 — различий нет

Неинфекционные осложнения:

• Анастомозная несостоятельность (несостоятельность в месте хирургического соединения): 1 случай в группе плацебо против 1 случая в группе пробиотиков, p = 1,000 — различий нет
• Диарея: 53,33% (16 из 30) в группе плацебо против 26,67% (8 из 30) в группе пробиотиков, p = 0,0352 — единственное неинфекционное осложнение с статистически значимой разницей
• Вздутие живота: 43,33% (13 из 30) в группе плацебо против 30,00% (9 из 30) в группе пробиотиков, p = 0,284 — статистически незначимо

Важно отметить, что ни побочных эффектов лекарств, ни смертей (летальности) в обеих группах во время исследования не наблюдалось.

Клинические последствия: Что это означает для пациентов

Исследователи пришли к выводу, что периоперационное введение пробиотиков может помочь пациентам, перенесшим резекцию локализованного колоректального рака, быстрее восстановить функцию кишечника и снизить частоту диареи. Небольшое снижение частоты бактериемии (с 30% в группе плацебо до 10% в группе пробиотиков) также указывает на то, что пробиотики могут иметь клиническую ценность в снижении краткосрочных инфекционных осложнений, таких как бактериемия или даже сепсис кишечного происхождения, хотя этот результат не достиг статистической значимости в данном исследовании.

Эти выводы согласуются с несколькими предыдущими исследованиями, оценившими преимущества поддержания баланса кишечной микробиоты с помощью периоперационного лечения пробиотиками у пациентов, перенесших хирургическое лечение рака желчевыводящих путей, панкреатодуоденальную резекцию, трансплантацию печени и колоректальную хирургию. Одно из более ранних исследований авторов также подтвердило противовоспалительное действие, иммунную регуляцию и защиту кишечного барьера данной комбинированной формулы пробиотиков в модели мышей с дефицитом интерлейкина-10 и на клеточной линии Caco-2.

Улучшение восстановления функции кишечника, вероятно, обусловлено воздействием комбинированных пробиотиков на физиологию хозяина, включая метаболизм, функцию кишечника, костный гомеостаз, а также эмоции и поведение. Послеоперационные желудочно-кишечные симптомы, такие как диарея, повышают риск недоедания, инфекционных осложнений и более длительного пребывания в стационаре у пациентов с колоректальным раком, поэтому снижение частоты диареи является значимым клиническим достижением.

Однако важно отметить, что предыдущее обзорное исследование Пейциду и коллег не рекомендовало сочетать полезные микробиологические препараты с механической подготовкой кишечника у пациентов с колоректальным раком. Для подтверждения этих результатов необходимы дополнительные исследования с участием более крупных когорт пациентов и длительным приемом пробиотиков.

Ограничения исследования

У каждого клинического исследования есть ограничения, и авторы были прозрачны в отношении двух ключевых из них:

• Короткая продолжительность приема пробиотиков: Лечение пробиотиками проводилось всего 12 последовательных дней (5 дней до операции и 7 дней после). Более длительный курс может дать другие или более выраженные эффекты.
• Отсутствие продолжения приема пробиотиков после выписки из больницы: Пациенты не продолжали принимать пробиотики после выписки из стационара. Авторы отметили, что целесообразно провести исследования с последующим наблюдением для оценки того, приносит ли долгосрочный прием пробиотиков пользу пациентам, которые впоследствии проходят химиотерапию.

Дополнительными соображениями являются небольшой размер выборки (всего 30 пациентов в каждой группе) и то, что исследование проводилось в одной больнице в Китае. Все пациенты перенесли открытую операцию от одного хирурга, что помогает стандартизировать процедуру, но может ограничивать возможность обобщения результатов на другие хирургические подходы, такие как лапароскопическая хирургия.

Рекомендации для пациентов

На основе этого исследования вот некоторые практические рекомендации для пациентов, готовящихся к операции по поводу колоректального рака:

1. Обсудите с вашим хирургом прием пробиотиков. Спросите, может ли конкретная формулировка пробиотика быть подходящей в вашем случае. В этом исследовании использовалась специфическая комбинация Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus и Enterococcus faecalis, принимаемая по 2 грамма три раза в день, начиная за 5 дней до операции и продолжая в течение 7 дней после нее.
2. Не все пробиотики одинаково эффективны. Важны штаммы бактерий, дозировка и время приема. В этом исследовании использовался лекарственный комбинированный продукт, содержащий не менее 1,0 × 10⁷ колониеобразующих единиц каждого штамма на грамм. Пробиотические добавки, отпускаемые без рецепта, могут не воспроизвести эти результаты.
3. Никогда не начинайте прием пробиотиков без одобрения вашего врача. Некоторые пациенты были исключены из этого исследования, в том числе те, у кого есть иммунодефицит, недавние инфекции, недавний прием антибиотиков или которые недавно принимали другие пробиотические продукты. Безопасность прежде всего.
4. Ожидайте более быстрого восстановления кишечника. Если вы принимаете пробиотики до и после операции по поводу колоректального рака, функция кишечника может восстановиться немного раньше — примерно на полдня раньше для отхождения газов и дефекации, согласно этим данным.
5. Обратите внимание на пользу против диареи. Наиболее заметным результатом стало снижение частоты послеоперационной диареи вдвое (с 53% до 27%). Это может означать меньший дискомфорт и более низкий риск недоедания и осложнений.
6. Помните, что результаты не гарантированы. Это было небольшое исследование, и несколько показателей (таких как продолжительность госпитализации и общая частота осложнений) не показали статистически значимого улучшения. Обсудите с вашей медицинской командой, подходят ли вам пробиотики для вашей конкретной ситуации.

Всегда помните, что это одно клиническое исследование среди растущего объема научных работ. Пациентам следует обсуждать прием любых добавок, включая пробиотики, со своими хирургическими и онкологическими командами до процедуры. Тот же принцип применим ко всем аспектам лечения колоректального рака — решения должны быть индивидуализированными, информированными и приниматься в партнерстве с квалифицированными медицинскими специалистами.

Часто задаваемые вопросы

Что проверяло это клиническое исследование?

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное в Китае, проверяло, может ли специфическая комбинация пробиотиков, принимаемая за 5 дней до и в течение 7 дней после операции по поводу колоректального рака, улучшить восстановление. Шестьдесят пациентов завершили исследование, из них 30 получали пробиотики, а 30 — плацебо. Ключевыми исходами были восстановление функции кишечника и частота осложнений.

Кто мог участвовать в исследовании?

Пациенты должны быть в возрасте от 25 до 80 лет и быть запланированными на ограниченную резекцию колоректального рака из-за спорадического колоректального рака без метастазов. Они должны были переносить радикальную операцию и предоставлять письменное информированное согласие. Критерии исключения включали другие заболевания желудочно-кишечного тракта, другие виды рака, тяжелые заболевания сердца или мозга, недавний прием антибиотиков, беременность и иммунодефицит.

Какой пробиотический продукт и дозировка использовались?

Группа, получавшая пробиотики, принимала продукт под названием Bifico, содержащий три штамма: Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus и Enterococcus faecalis, каждый в количестве не менее 1,0 × 10⁷ колониеобразующих единиц на грамм. Дозировка составляла 2 грамма три раза в день в течение 12 дней — начиная за 5 дней до операции и продолжая в течение 7 дней после.

Снижали ли пробиотики частоту инфекций или других осложнений?

Наблюдалось заметное, но не статистически значимое снижение частоты бактериемии: 10% в группе пробиотиков против 30% в группе плацебо. Различий не было выявлено для инфекций ран, пневмонии, инфекций мочевыводящих путей или несостоятельности анастомоза. В обеих группах не было случаев смерти или побочных эффектов от препаратов.

Есть ли ограничения исследования, о которых мне следует знать?

Да. В исследование были включены только 60 пациентов из одной больницы, и все они перенесли открытую операцию от одного хирурга. Пробиотики принимались только в течение 12 дней, без продолжения приема после выписки. Необходимы дополнительные исследования с большими группами и более длительным лечением, чтобы подтвердить эти результаты и увидеть, распространяются ли преимущества на другие хирургические подходы.

Стоит ли мне получить второе мнение перед приемом пробиотиков для восстановления после операции по поводу колоректального рака?

Второе мнение поможет вам решить, подходят ли вам пробиотики в периоперационном периоде. Это клиническое исследование показало, что конкретная комбинация пробиотиков, принимаемая за 5 дней до и в течение 7 дней после операции по поводу колоректального рака, сокращает время до первого стула и вдвое снижает частоту послеоперационной диареи (с 53% до 27%). Однако исследование было небольшим, использовало конкретный продукт и дозировку, а также не показало значимых преимуществ для продолжительности госпитализации или общего числа осложнений. Обсудите с вашим хирургом, подходит ли этот подход к вашему индивидуальному случаю. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: perioperative probiotics treatment for colorectal cancer-

Authors: Yongzhi Yang, Yang Xia, Hongqi Chen, Leiming Hong, Junlan Feng, Jun Yang, Zhe Yang, Chenzhang Shi, Wen Wu, Renyuan Gao, Qing Wei, Huanlong Qin, and Yanlei Ma (These authors contributed equally: Yongzhi Yang, Yang Xia)

Corresponding Authors: Huanlong Qin, Yanlei Ma, and Qing Wei

Publication: Oncotarget, Vol. 7, No. 7, pages 8432-8438

Dates: Received August 03, 2015; Accepted January 13, 2016; Published January 27, 2016

Funding: This work was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China (No.81230057; No.81472262; No.81372615), the National High Technology Research and Development Program (863 Program; Grant No. 2014AA020803), the National Science and Technology Major Projects (2013ZX09103003-16), and the Shanghai Health System Outstanding Young Talent Training Plan (No. XYQ2013118).

Trial Registration: ChiCTR-TRC-13003332 (www.chictr.org)

Affiliated Institutions: Department of GI Surgery, Shanghai Tenth People's Hospital Affiliated to Tongji University; Department of Surgery, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People's Hospital; Department of Pathology, Shanghai Tenth People's Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai, China.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не является медицинской рекомендацией. Пациентам следует проконсультироваться со своими лечащими врачами относительно любых решений о лечении.