Объяснение клеточного старения: как «клетки-зомби» ускоряют старение и что ученые делают для решения этой проблемы

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Что такое клеточное старение?
• Краткая история: от 1961 года до наших дней
• Двусторонний меч: полезные и вредные роли
• Четыре отличительных признака стареющих клеток
• Что запускает старение?
• Как ученые обнаруживают стареющие клетки?
• SeneQuest: новый ресурс для исследований
• Клинические последствия: перспективы сенотерапии
• Что это исследование не смогло доказать
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Клеточное старение останавливает деление поврежденных клеток, выполняя функцию подавления опухолей, но впоследствии способствует старению через хроническое воспаление.
• Четыре взаимосвязанных отличительных признака определяют стареющие клетки: остановка клеточного цикла, секреция SASP, повреждение макромолекул и измененный метаболизм.
• Сенолитики уничтожают стареющие клетки; сеноморфики подавляют SASP. Оба подхода остаются экспериментальными и еще не стали рутинным методом лечения.
• SeneQuest — это новая онлайн-база данных для идентификации генов, связанных со старением клеток, стандартизирующая исследования во всем мире.
• Ни один единственный маркер не позволяет надежно обнаруживать стареющие клетки; необходимы несколько маркеров, и часто требуются инвазивные биопсии.

Введение: почему это исследование важно

Наше тело состоит из триллионов клеток, каждая из которых постоянно реагирует на сигналы из окружающей среды. Когда клетки сталкиваются с потенциально повреждающим стрессом, у них обычно есть два варианта: восстановить повреждения и вернуться в нормальное состояние или погибнуть, чтобы организм мог заменить их. Но есть третий вариант, который привлек внимание исследователей старения по всему миру, — состояние клеточного старения, происходящее от латинского слова senex, означающего «старый».

Стареющие клетки перестают делиться, но остаются живыми и метаболически активными. Они накапливаются в наших тканях по мере старения организма и теперь признаны ключевыми драйверами многих возрастных заболеваний. Эта статья, опубликованная в журнале Cell в октябре 2019 года, представляет собой консенсусное заявление Международной ассоциации по изучению клеточного старения (ICSA) — группы из 28 ведущих исследователей из учреждений Греции, Великобритании, США, Швейцарии, Испании, Франции, Италии, Японии, Израиля, Нидерландов, Германии, Канады и Австралии.

Почему этот консенсус так важен? За последнее десятилетие усовершенствованные экспериментальные инструменты и разработка специальных мышиных моделей, позволяющих исследователям обнаруживать и устранять стареющие клетки, значительно продвинули наше понимание этих клеток. Однако до публикации этой статьи не существовало согласованного определения того, что именно составляет стареющую клетку, а надежных маркеров для их обнаружения в живых тканях не было. Без стандартизированного подхода сравнение исследований и перевод полученных данных в методы лечения становится крайне затруднительным.

Что такое клеточное старение?

Клеточное старение — это состояние клетки, вызываемое стрессовыми воздействиями и некоторыми нормальными физиологическими процессами. Оно характеризуется длительной и, как правило, необратимой остановкой деления клеток — технически называемой остановкой клеточного цикла, а также характерным паттерном секреции молекул, известным как секреторный фенотип, ассоциированный со старением (SASP), накоплением повреждения макромолекул (повреждения ДНК, белков и жиров/липидов) и измененным метаболизмом.

Это важный момент: старение клеток не то же самое, что старение организма. Хотя связь между старением клеток и старением организма очевидна, эти понятия не являются синонимами. Клетки могут подвергаться старению на любом этапе жизни, независимо от возраста человека, из-за широкого спектра сигналов — многие из которых не имеют ничего общего с укорочением теломер («биологическими часами», ограничивающими деление клеток).

Краткая история: от 1961 года до наших дней

История клеточного старения начинается в 1961 году, когда исследователи Леонард Хефлик и Пол Мурхед сделали основополагающее наблюдение: нормальные человеческие клетки, выращенные в лабораторной чашке, перестают пролиферировать после конечного числа делений. Эта граница, ныне известная как предел Хефлика, была позже объяснена прогрессирующим укорочением теломер — защитных колпачков на концах хромосом, подобных пластиковым наконечникам шнурков.

С тех пор как это открытие было сделано, ученые узнали, что старение клеток гораздо больше, чем просто лабораторная диковинка. Это реакция на множество стрессоров, включая воздействие повреждающих ДНК (генотоксических) агентов, лишение питательных веществ, низкий уровень кислорода (гипоксию), дисфункцию митохондрий (проблемы с энергетическими структурами клетки) и активацию генов, вызывающих рак (онкогенов).

Важно отметить, что конкретный ген CDKN2A, кодирующий два ключевых белка — p16INK4A и ARF, играет центральную роль в запуске старения клеток, наряду с путем супрессора опухолей p53. Эти пути формируют молекулярный механизм, обеспечивающий остановку клеточного цикла, наблюдаемую в стареющих клетках.

Двусторонний меч: полезные и вредные роли

Старение клеток является ярким примером того, что эволюционные биологи называют антагонистической плейотропией — биологической программой, которая имеет как благоприятные, так и вредные последствия в зависимости от контекста и возраста организма.

Полезные роли старения клеток:

• Эмбриональное развитие: Стареющие клетки фактически способствуют нормальному развитию тканей во время эмбриогенеза. Например, они помогают формировать структуры по мере формирования эмбриона — программированное развитием старение без повреждений.
• Подавление опухолей: Блокируя навсегда деление поврежденных или потенциально раковых клеток, старение является мощной естественной защитой от рака. Более того, активация онкогенов может сама по себе запускать старение (называемое онкоген-индуцированным старением, или OIS) как реакцию, подавляющую развитие опухоли.
• Заживление ран: Стареющие клетки появляются в местах повреждений и ускоряют восстановление тканей. Исследования Демарии и коллег (2014 г.) показали, что старение клеток фактически необходимо для оптимального заживления ран.
• Пластичность тканей: Сенесцентные клетки способствуют способности тканей к ремоделированию и адаптации.

Вредные роли сенесценции:

• Хроническое воспаление ("инфламмэйджинг"): По мере накопления сенесцентных клеток с течением времени их секреторный профиль (SASP) способствует персистирующему вялотекущему воспалению, которое в настоящее время признано одним из основных факторов старения и возрастных заболеваний.
• Парадоксальное продвижение рака: Хотя сенесценция подавляет опухоли на ранних этапах жизни, SASP накопленных сенесцентных клеток может впоследствии стимулировать рост опухоли за счет стимулирования формирования новых кровеносных сосудов (ангиогенеза) и метастазирования (распространения рака).
• Ускорение старения: Накопление сенесцентных клеток в тканях связано с широким спектром возрастных заболеваний.

Четыре признака сенесцентных клеток

Консенсус ICSA выделяет четыре взаимосвязанных признака, определяющих фенотип сенесценции. Эти особенности взаимосвязаны — то есть каждая из них может влиять на другие, — но они описаны отдельно для ясности.

1. Остановка клеточного цикла: «Постоянная остановка»

Наиболее определяющей особенностью сенесцентной клетки является практически необратимая остановка деления клеток. Эта остановка является реакцией на вредные стимулы или аномальные пролиферативные сигналы. Она отличается от двух других состояний:

• Квотация (покой): Временное состояние остановки, при котором клетки могут возобновить деление при стимуляции. Представьте это как «паузу», а не как «стоп».
• Терминальная дифференцировка: Когда клетки приобретают специфические функции и навсегда перестают делиться через пути, отличные от путей сенесценции. Например, мышечная клетка или эритроцит.

На молекулярном уровне остановка при сенесценции обеспечивается семейством ретинобластомных (RB) белков и белком-супрессором опухолевого роста p53. Существует три члена семейства RB: RB1, p107 (также называемый RBL1) и p130 (также называемый RBL2). Эти белки обычно инактивируются путем фосфорилирования — химической модификации, выполняемой ферментами, называемыми циклин-зависимыми киназами (CDK), в частности CDK4, CDK6 и CDK2. Это фосфорилирование обычно позволяет клеткам продвигаться по клеточному циклу за счет высвобождения семейства транскрипционных факторов E2F, которые стимулируют деление клеток.

Однако в сенесцентных клетках накапливаются два специфических ингибитора CDK: p21WAF1/Cip1 (кодируемый геном CDKN1A) и p16INK4A (кодируемый геном CDKN2A). Эти ингибиторы фиксируют белки RB в их активном состоянии, подавляя активность E2F и блокируя продвижение по клеточному циклу. После установления эта остановка не может быть легко обращена вспять, даже если последующим образом инактивируются RB или p53; это персистирующее состояние активно поддерживается множеством механизмов, включая упаковку генов-мишеней E2F в закрытый хроматин (так называемая гетерохроматинизация), эффекты секретируемых сенесценцией цитокинов и непрерывное производство повреждающих активных форм кислорода (АФК).

Хотя остановка в целом является необратимой, недавние исследования выявили важное уточнение: сенесцентные клетки иногда могут снова входить в клеточный цикл при определенных обстоятельствах, особенно в опухолевых клетках. Это открытие имеет значительные последствия для терапии рака, поскольку оно предполагает, что индуцированные терапией сенесцентные раковые клетки могут иметь потенциал «пробуждения» и возобновления роста.

2. Секреторный фенотип (SASP): Проблема «передачи сигналов»

Сенесцентные клетки не молчат — они секретируют сложный коктейль молекул, который оказывает драматическое влияние на окружающую ткань. Эта секреция называется сенесценцией-ассоциированным секреторным фенотипом (SASP), также известным как сенесцентный мессенджерный секретома (SMS). SASP является признаком сенесцентных клеток и опосредует многие их эффекты на организм.

Компоненты SASP включают:

• Провоспалительные цитокины и хемокины: Интерлейкины, такие как IL-6, IL-7, IL-1, IL-1β, IL-13 и IL-15; хемокины, такие как IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, MCP-2, MCP-4, MIP-1α, MIP-3α, HCC-4, эотаксин, эотаксин-3, TECK, ENA-78, I-309 и I-TAC
• Факторы роста и регуляторы: Амфирегулин, эпирегулин, герегулин, EGF, bFGF, HGF, KGF (FGF7), VEGF, ангиогенин, SCF, SDF-1, PIGF, NGF и несколько белков, связывающих IGF
• Протеазы и их регуляторы: Матриксные металлопротеиназы (MMP-1, -3, -10, -12, -13, -14), TIMP-1, TIMP-2, PAI-1, PAI-2, tPA, uPA и катепсин B
• Рецепторы и лиганды: ICAM-1, ICAM-3, OPG, растворимые рецепторы TNF, TRAIL-R3, Fas, uPAR, SGP130 и EGF-R
• Небелковые молекулы: Простагландин E2 (PGE2), оксид азота и активные формы кислорода (АФК)
• Нерастворимые факторы: Фибронектин, коллагены и ламинин

SASP регулируется сетью сигнальных путей, включая транскрипционные факторы NF-κB, C/EBPβ и GATA4, а также метаболический регулятор mTOR и стресс-чувствительный путь p38MAPK. Состав и интенсивность SASP существенно варьируются в зависимости от того, как долго клетка находится в состоянии сенесценции, что вызвало сенесценцию и какой исходный тип клетки. Используя секвенирование РНК отдельных клеток (метод, анализирующий экспрессию генов в индивидуальных клетках), исследователи обнаружили значительную вариабельность экспрессии SASP от клетки к клетке. Например, переход от раннего секретома, зависимого от трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), к провоспалительному секретому регулируется колебаниями активности Notch1 — ключевой молекулы сигнального пути развития.

В недавнем захватывающем открытии ученые обнаружили, что поздний этап SASP включает ответ интерферона I типа, частично обусловленный активацией ретротранспозонных элементов LINE-1 — «прыгающих генов», которые обычно подавлены в здоровых клетках. Сенесцентные клетки также общаются с соседями посредством прямого контактного сигналинга (юктакринный сигнальный путь NOTCH/JAG1), высвобождения АФК, цитоплазматических мостиков и отщепления мелких мембранных частиц, называемых внеклеточными везикулами (включая экзосомы).

3. Повреждение макромолекул: клеточный «износ»

Повреждение ДНК. Первой формой молекулярного повреждения, связанной с сенесценцией, было укорочение теломер. Теломеры — это повторяющиеся структуры ДНК, которые защищают концы хромосом и стабилизируются белковым комплексом под названием Shelterin. Эта защитная организация предотвращает то, чтобы концы хромосом принимались за сломанную ДНК, которая запускает ответ на повреждение ДНК (DDR). Теломераза — фермент, поддерживающий длину теломер, не экспрессируется большинством нормальных (нес Stamm) соматических клеток, поэтому теломеры укорачиваются с каждым делением клетки. Однако большинство раковых клеток реактивируют теломеразу, что позволяет им делиться бесконечно, полностью избегая сенесценции.

Когда теломеры становятся критически короткими, защитная петлевая структура дестабилизируется, образуя фокусы дисфункции теломер (TIF), которые активируют DDR и в конечном итоге вызывают остановку клеточного цикла. Окислительный стресс (повреждение, вызванное свободными радикалами) также может вызывать форму повреждения ДНК в теломерах, называемую фокусами, ассоциированными с теломерами (TAF), независимо от длины теломер.

Исследования показали, что примерно половина всех персистентных фокусов повреждения ДНК в сенесцентных клетках локализуется в теломерах. Другие субцитотоксические (не летальные) стрессовые воздействия также могут вызывать сенесценцию, индуцируя неисправимое повреждение ДНК в других участках генома. Радиация (как ионизирующая, так и УФ), некоторые препараты химиотерапии и окислительный стресс все вызывают сенесценцию через этот путь.

Сенесцентные клетки содержат персистентные ядерные фокусы повреждения ДНК, называемые DNA-SCARS (участки ДНК с хроматиновыми изменениями, укрепляющими сенесценцию). Эти структуры отличаются от преходящих фокусов повреждения ДНК несколькими способами: они ассоциируются с ядерными тельцами промиелоцитарной лейкемии (PML), лишены белков репарации ДНК RPA и RAD51, не содержат одноцепочечную ДНК и содержат активированные формы медиаторов DDR CHK2 и p53. Важно отметить, что не все индукторы сенесценции генерируют персистентный ответ DDR, поэтому DNA-SCARS не являются универсальной особенностью каждой сенесцентной клетки.

Другим недавно описанным типом повреждения ДНК в сенесцентных клетках является наличие цитоплазматических фрагментов хроматина (CCF). Эти фрагменты выходят из ядра в цитоплазму, где активируют провоспалительный ответ через путь cGAS-cGAMP-STING — еще один механизм, посредством которого сенесцентные клетки способствуют воспалению.

Повреждение белков. Протеотоксичность — накопление поврежденных белков — является отличительной чертой как старения, так и клеточной сенесценции. Активные формы кислорода (АФК) окисляют аминокислоты метионин и цистеин, изменяя сворачивание и функцию белков. Многие протеинтирозинфосфатазы (PTP) содержат остатки цистеина в своих активных центрах, которые могут быть инактивированы окислением. Эта инактивация может вызвать сенесценцию путем гиперактивации сигнального пути ERK, способствующего росту, — аналогично эффекту активированных онкогенов. Действительно, высокие уровни фосфо-ERK были обнаружены в преднеопластических поражениях, богатых сенесцентными клетками, таких как меланоцитарные невусы (родинки) и доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), а также характерны для терапии-индуцированной сенесценции.

АФК также могут карбонилировать (окислительно модифицировать) остатки пролина, треонина, лизина и аргинина в белках, заставляя их разворачиваться и агрегировать. Эти карбонильные остатки могут образовывать нерастворимые агрегаты с сахарами и липидами, называемые липофусцином — от греческого «lipo» (жир) и «fuscus» (темный). Липофусцин накапливается в лизосомах (центрах переработки клетки) и может быть визуализирован под микроскопом или с помощью специального химического окрашивания с использованием биотинилированного аналога Sudan Black B под названием GL13. Это окрашивание GL13 становится ценным индикатором сенесцентных клеток как в культуре, так и в живых тканях.

Повреждение липидов. Липиды необходимы для целостности клеточной мембраны, производства энергии и передачи сигналов. Сенесцентные клетки демонстрируют изменения в липидном обмене, а дисфункция митохондрий может привести к липидному повреждению, вызванному АФК, отложению липидов и накоплению липофусцина. В сенесцентных клетках сообщалось о модификациях липид-производными альдегидами, такими как 4-гидрокси-2-неналь (4-HNE).

4. Дезрегуляция метаболического профиля: «энергетический кризис»

Сенесцентные клетки претерпевают значительные изменения в своих митохондриях — энергостанциях клетки. Эти изменения включают:

• Снижение мембранного потенциала митохондрий («напряжение» через митохондриальную мембрану)
• Увеличение утечки протонов (энергия теряется в виде тепла)
• Снижение скоростей слияния и деления (митохондриальная динамика становится вялой)
• Увеличение массы митохондрий
• Повышенное содержание метаболитов цикла трикарбоновых кислот (ТКК) (промежуточных продуктов энергетического обмена)

Парадоксальным образом, хотя в сенесцентных клетках больше митохондрий, их способность производить АТФ (энергетическую валюту клетки) нарушена. В то же время сенесцентные клетки часто производят больше активных форм кислорода (АФК), что вызывает дальнейшее повреждение белков, липидов и ДНК, создавая порочный круг. Воздействие на различные аспекты митохондриальной биологии — такие как электрон-транспортная цепь (ЭТЦ), сборка комплекса I, скорость митохондриального деления, биогенез митохондрий и сиртуины митохондрий — может индуцировать сенесценцию, так же как и нарушение работы цикла ТКК.

Что запускает сенесценцию?

Сенесценция может быть вызвана весьма широким спектром стрессоров. В консенсусной статье приведен исчерпывающий список триггеров вместе с физиологическими процессами, к которым они относятся:

• Укорочение теломер: Препараты, ингибирующие активность теломеразы (такие как SYUIQ-5, пиридостатин и азидотимидин), связанные со старением и раком
• Генотоксичные препараты: Индукторы стресса репликации ДНК (гидроксимочевина, бромдеоксиуридин), ингибиторы топоизомеразы ДНК (доксорубицин, этопозид), сшиватели ДНК (цисплатин, митомицин C) и препараты со сложным механизмом действия (актиномицин D, блеомицин) — используются в лечении рака, но вызывают побочные эффекты терапии
• Облучение: Ионизирующее и УФ-излучение, возникающее при лечении рака и его побочных эффектах
• Онкогенный стресс: Активация генов, управляющих развитием опухоли; играет роль как в супрессии опухолей, так и в их продвижении
• Утрата генов-супрессоров опухолей: Аналогично связана как с подавлением, так и с продвижением опухолей
• Репликативный и/или митотический стресс: Связан со старением и лечением рака
• Окислительный стресс: Индукторы АФК, такие как перекись водорода и параquat; актуален для старения и восстановления тканей
• Митохондриальная дисфункция: Возможно, связана со старением
• Нарушение протеостаза: Стресс эндоплазматического ретикулума, гиперактивация mTOR, ответ на несвернутые белки (UPR); связаны со старением и диетой
• Рибосомальный стресс: Дисфункция биогенеза рибосом; возможно, связана со старением
• Ингибиторы циклин-зависимых киназ: Препараты, такие как палбоциклиб и рибоциклиб (используемые в терапии рака), и активаторы p53, такие как нутлин3а
• Цитокины: TGF-β; возможно, связаны со старением
• Активаторы протеинкиназы C: TPA/PMA, PEP005, PEP008; возможно, связаны со старением
• Эпигенетические модификаторы: Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы (5-аза-2-дезоксицитидин), ингибиторы гистондеацетилазы (натрия бутират, тричостатин A), ингибиторы гистonaцетилтрансферазы (куркумин, C646) и ингибиторы гистонаметилтрансферазы (BRD4770) — используются в лечении рака
• Матрикулярные белки: CCN1; актуальны для восстановления тканей
• Диета с высоким содержанием жиров (гипергликемия): Актуальна для диеты и диабета
• Нарушение аутофагии: Возможно, связано со старением и возраст-зависимыми заболеваниями
• Молчание LaminB1: Связано с прогероидными синдромами (состояниями преждевременного старения)

Как ученые обнаруживают сенесцентные клетки?

Одной из главных проблем в этой области был недостаток единого универсального маркера для сенесцентных клеток. В консенсусной статье подчеркивается, что ни один отдельный признак не является достаточным — для точного обнаружения необходимо комбинировать несколько маркеров.

Ключевые маркеры, используемые для идентификации сенесцентных клеток, включают:

• Маркеры остановки клеточного цикла: Повышение экспрессии p16INK4A и p21WAF1/Cip1, хотя ни один из них не является полностью специфичным для сенесценции. p16INK4A считается более специфичным маркером сенесценции, но он экспрессируется не во всех сенесцентных клетках и может появляться в некоторых несенесцентных клетках.
• Маркеры повреждения ДНК: DNA-SCARS, TIFs, TAFs и CCFs; активация медиаторов DDR, таких как CHK2 и p53.
• Сенесценция-ассоциированная β-галактозидаза (SA-β-gal): Ферментативная активность, обнаруживаемая с помощью окрашивания при pH 6.0, которая является одним из наиболее широко используемых маркеров, несмотря на ограничения в специфичности.
• Обнаружение липофусцина: С использованием аналога GL13 Sudan Black B, который становится надежным индикатором сенесцентных клеток как в культуре, так и in vivo.
• PML-ядерные тельца: Эти структуры действуют как сенсоры ROS и окислительного повреждения и могут служить неэксклюзивными биомаркерами сенесценции.
• Обнаружение секреторного фенотипа: Измерение факторов SASP, таких как IL-6, IL-8 и MMPs.
• Метаболические маркеры: Изменения функции митохондрий, повышенное производство ROS.

Авторы подчеркивают, что количественная оценка множества факторов и признаков имеет решающее значение для точной идентификации сенесцентных клеток, и они предоставляют подробный алгоритм, помогающий исследователям оценивать и количественно определять сенесценцию как в культурах клеток, так и в живых тканях.

SeneQuest: Новый исследовательский ресурс

Чтобы решить проблему идентификации генов, связанных с сенесценцией, консорциум ICSA разработал новый онлайн-инструмент под названием SeneQuest, свободно доступный по адресу http://Senequest.net. Эта база данных предназначена для помощи исследователям в быстром поиске генов, ассоциированных с сенесценцией, ускоряя как фундаментальные исследования, так и разработку сенотерапевтических препаратов — лекарств, нацеленных на сенесцентные клетки. SeneQuest представляет собой важный шаг к стандартизации исследований сенесценции и облегчению возможности для исследователей по всему миру опираться на результаты друг друга.

Клинические последствия: Обещание сенотерапии

Интерес к терапевтическому воздействию на сенесцентные клетки для улучшения здорового старения и лечения возраст-зависимых заболеваний быстро растет — эта область теперь известна как сенотерапия. Консенсус ICSA обеспечивает критическую основу для этой работы, устанавливая четкие определения и надежные методы обнаружения.

Почему это важно для пациентов? Сенесцентные клетки накапливаются с возрастом практически во всех тканях. Их SASP поддерживает хроническое воспаление, повреждает окружающие ткани и способствует развитию широкого спектра возраст-зависимых заболеваний, включая:

• Рак
• Атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания
• Остеоартрит
• Нейродегенеративные заболевания
• Сахарный диабет и метаболический синдром
• Хроническая болезнь почек
• Фиброз легких

Поскольку стареющие клетки относительно редки, но наносят значительный вред, они представляют собой привлекательную терапевтическую мишень. Изучаются две основные стратегии:

1. Сенолитики: Препараты, которые избирательно уничтожают стареющие клетки. Несколько кандидатов, включая комбинацию дазатиниба и кверцетина, показали многообещающие результаты в моделях на животных и теперь переходят к клиническим испытаниям на людях.
2. Сеноморфики: Препараты, которые подавляют SASP без уничтожения клеток, тем самым снижая вредные воспалительные эффекты при сохранении полезных противоопухолевых функций старения.

Поскольку примерно половина постоянных фокусов повреждения ДНК в стареющих клетках находится в теломерах, а онкоген-индуцированное старение зависит от пути DDR при более низких уровнях онкогенного стресса, тогда как активация ARF требует большей онкогенной нагрузки, понимание этих молекулярных путей (как подробно описано в данном консенсусе) имеет существенное значение для разработки более совершенных и целенаправленных методов лечения. Авторы отмечают, что пути DDR и ARF могут действовать согласованно при онкоген-индуцированном старении, причем для активации DDR требуется меньшая онкогенная нагрузка, чем для ARF; это наблюдение может направить разработку противораковой терапии, направленной на селективное индуцирование или предотвращение старения.

Что данное исследование не смогло доказать

Хотя этот консенсусный документ предоставляет бесценные рекомендации, авторы признают несколько важных ограничений:

• Отсутствует универсальный маркер: В настоящее время не существует единого специфического маркера, который мог бы однозначно идентифицировать стареющую клетку во всех контекстах. Даже наиболее широко используемые маркеры, такие как p16INK4A, имеют ограничения. Маркеры остановки клеточного цикла общие для других состояний клеток, а SASP варьируется в зависимости от типа клетки, триггера и продолжительности.
• Зависимость от контекста: Старящиеся клетки ведут себя совершенно по-разному в различных тканях, и результаты, полученные в лабораторных культурах, не всегда отражают то, что происходит в живых организмах.
• Старение клеток не то же самое, что старение организма: Хотя эти процессы связаны, клеточное старение происходит и у молодых организмов, и остается множество вопросов относительно точных причинно-следственных связей между старением клеток и возрастными заболеваниями у людей.
• Вопросы обратимости: Наблюдения того, что некоторые старящиеся опухолевые клетки могут снова вступать в клеточный цикл, свидетельствуют о том, что «необратимая остановка» не всегда является абсолютной; это имеет важные, но еще не до конца понятные последствия для лечения рака.
• Многие маркеры требуют инвазивного отбора проб: Точное выявление стареющих клеток у пациентов in vivo часто требует биопсии тканей, которая не всегда выполнима или желательна.

Рекомендации для пациентов

Хотя сено-терапии все еще находятся в стадии разработки и пока недоступны для рутинного клинического применения, исследования, обобщенные в данном консенсусе, указывают на несколько основанных на доказательствах стратегий образа жизни, которые могут помочь снизить накопление стареющих клеток или смягчить их воздействие:

1. Минимизация окислительного стресса: Диета, богатая антиоксидантами (разноцветные фрукты и овощи), регулярные физические упражнения и отказ от табачного дыма и чрезмерного употребления алкоголя могут снизить уровень активных форм кислорода, которые вызывают повреждение клеток и старение.
2. Поддержание метаболического здоровья: Поскольку диеты с высоким содержанием жиров и гипергликемия признаны индукторами старения (связанными с диабетом и ожирением), соблюдение сбалансированной диеты и поддержание здорового уровня сахара в крови может снизить накопление стареющих клеток.
3. Поддерживайте здоровый протеостаз: Достаточное потребление белка и энергетический баланс поддерживают клеточные механизмы (убиквитин-протеасомную систему и аутофагию), которые удаляют поврежденные белки, снижая уровень повреждения белков — характерного признака старения клеток.
4. Физическая активность в статье: В консенсусной статье нет рекомендаций по физическим упражнениям. Приводится одно исследование на мышах с болезнью преждевременного старения (трихоэпидермальная дисплазия), в котором лечение пептидом FOXO4-DRI уменьшило летаргию и улучшило плотность шерсти, активность в беговом колесе и физические реакции на стимулы.
5. Избегайте ненужного воздействия радиации: Ионизирующее излучение и УФ-излучение являются задокументированными триггерами клеточного старения. Ограничивайте ненужные медицинские исследования изображений и всегда защищайте кожу от чрезмерного воздействия солнца.
6. Будьте в курсе клинических испытаний: По мере продвижения сенотерапии через клинические испытания пациенты с возрастными заболеваниями могут стать кандидатами на участие. Обсудите с вашим лечащим врачом появляющиеся варианты лечения.

Эти исследования еще не стали рецептом — это дорожная карта. Консенсус, достигнутый Международной ассоциацией клеточного старения (ICSA), дает ученым по всему миру общий язык и надежные инструменты для ускорения разработки терапий, нацеленных на сенесцентные клетки. Для пациентов обещание значимо: лечение может задержать или даже обратить вспять некоторые аспекты возрастного упадка, улучшить продолжительность здоровой жизни ("healthspan") и снизить бремя возрастных заболеваний, таких как рак, сердечные заболевания и нейродегенерация.

Часто задаваемые вопросы

Что такое клеточное старение?

Клеточное старение — это естественное состояние клетки, при котором поврежденные клетки перестают делиться, но остаются живыми и активными. На ранних этапах жизни оно действует как мощный супрессор опухолей, однако накопленные сенесцентные клетки позже способствуют старению и возрастным заболеваниям через воспаление. Старение клеток не то же самое, что старение организма, так как клетки могут стать сенесцентными на любом этапе жизни.

Каковы четыре признака сенесцентных клеток?

Эксперты определяют четыре взаимосвязанных признака: практически необратимая остановка деления клеток, сложный паттерн секреции, называемый SASP, который включает воспалительные молекулы, повреждение макромолекул ДНК, белков и липидов, а также нерегулируемый метаболический профиль с митохондриальными изменениями. Эти признаки используются вместе, поскольку ни один отдельный маркер не может надежно идентифицировать сенесцентные клетки.

Что означает аббревиатура SASP и почему она важна?

SASP расшифровывается как сенесценция-ассоциированный секреторный фенотип (senescence-associated secretory phenotype), коктейль молекул, секретируемых сенесцентными клетками. Он включает провоспалительные цитокины, факторы роста, протеазы и активные формы кислорода. SASP поддерживает хроническое воспаление, которое может повредить окружающие ткани и способствовать развитию возрастных заболеваний, но оно также варьируется в зависимости от типа клеток, триггера и времени.

Что такое сенотерапия и как она может помочь?

Сенотерапия — это область, направленная на воздействие на сенесцентные клетки для лечения возрастных заболеваний. Изучаются две основные стратегии: сенолитики, препараты, которые избирательно убивают сенесцентные клетки, и сеноморфики, препараты, которые подавляют вредный SASP без уничтожения клеток. Эти подходы все еще находятся в стадии разработки и пока не доступны для рутинного клинического применения.

Существуют ли стратегии образа жизни, которые могут снизить накопление сенесцентных клеток?

Стратегии, основанные на доказательствах, включают минимизацию окислительного стресса за счет диеты, богатой антиоксидантами, и регулярных упражнений, отказ от табака и чрезмерного употребления алкоголя, поддержание здорового уровня сахара в крови и избегание ненужного воздействия радиации. Физическая активность может снизить нагрузку сенесцентных клеток и помочь иммунной системе их清除, но это еще не является рецептом.

Что такое SeneQuest?

SeneQuest — это бесплатный онлайн-инструмент исследований, разработанный Международной ассоциацией клеточного старения (International Cell Senescence Association) для помощи исследователям в идентификации генов, связанных со старением клеток. Он доступен по адресу Senequest.net и направлен на стандартизацию исследований старения клеток, ускоряя разработку сенотерапевтических средств. Это не клинический инструмент для пациентов, а ресурс для ученых.

Каковы ограничения текущего обнаружения клеточного старения?

Не существует единого универсального маркера для окончательной идентификации сенесцентной клетки во всех контекстах. Широко используемые маркеры, такие как p16INK4A, имеют ограничения, а SASP варьируется в зависимости от типа клеток, триггера и продолжительности. Результаты, полученные в лабораторных культурах, могут не отражать состояние живых тканей, а точное обнаружение у пациентов часто требует инвазивных биопсий тканей.

Пациентам с возрастными заболеваниями, такими как остеоартрит или сердечно-сосудистые заболевания, когда следует запрашивать второе мнение относительно того, могут ли помочь экспериментальные сенолитические терапии или изменения образа жизни, направленные на клеточное старение?

Второе мнение может быть полезно, если ваш врач рассматривает экспериментальную сенотерапию, поскольку сенолитические препараты, избирательно уничтожающие стареющие клетки, и сеноморфики, подавляющие их воспалительные секреции, все еще находятся в стадии разработки и входят в клинические испытания. Не существует единого универсального маркера для обнаружения стареющих клеток, и многие методы обнаружения требуют биопсии ткани. Стратегии образа жизни — такие как диета, богатая антиоксидантами, регулярные физические упражнения и избегание ненужного облучения, — являются обоснованными данными способами снижения окислительного стресса и накопления стареющих клеток, но они еще не стали рецептурным назначением. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Сведения об источнике

Original Article Title: Cellular Senescence Defining Path Forward

Authors: Vassilis Gorgoulis, Peter D. Adams, Andrea Alimonti, Dorothy C. Bennett, Oliver Bischof, Cleo Bishop, Judith Campisi, Manuel Collado, Konstantinos Evangelou, Gerardo Ferbeyre, Jesús Gil, Eiji Hara, Valery Krizhanovsky, Diana Jurk, Andrea B. Maier, Masashi Narita, Laura Niedernhofer, João F. Passos, Paul D. Robbins, Clemens A. Schmitt, John Sedivy, Konstantinos Vougas, Thomas von Zglinicki, Daohong Zhou, Manuel Serrano, and Marco Demaria

Publication: Cell, Volume 179, October 31, 2019, pages 813–827. Published by Elsevier Inc. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.005

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. All scientific findings, statistics, and data presented here accurately reflect the original publication. The original article is a consensus perspective from the International Cell Senescence Association (ICSA) and includes a comprehensive reference list for readers seeking the primary literature cited within it.