Колесевелам при диарее, вызванной желчными кислотами: что означает новое исследование SINBAD для пациентов

Оглавление

• Основные положения
• Понимание диареи, вызванной желчными кислотами
• Почему это исследование было необходимо
• Как проводилось исследование
• Кто участвовал в исследовании
• План лечения
• Основные выводы: работает ли колесевелам?
• Безопасность и побочные эффекты
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• В ходе исследования SINBAD 64% пациентов с подтверждённым по показателю C4 диагнозом диареи, вызванной желчными кислотами, достигли ремиссии при приёме колесевелама по сравнению с 16% в группе плацебо.
• Колесевелам увеличивал шансы на ремиссию примерно в девять раз у пациентов с диагнозом, установленным по показателю C4, и примерно в одиннадцать раз у пациентов с диагнозом, установленным методом сцинтиграфии с SeHCAT.
• В исследовании SINBAD не зарегистрировано серьёзных нежелательных явлений; наиболее частыми побочными эффектами были вздутие живота и боль в животе.
• Анализ крови на C4 выявил пациентов, которые реагировали на колесевелам так же хорошо, как и при сцинтиграфии с SeHCAT, что поддерживает более широкое применение этого метода.
• Лечение в исследовании продолжалось 12 дней; ремиссия определялась как наличие менее 3 стулов в сутки в целом и менее 1 жидкого стула в день.

Понимание желчно-кислой диареи

Желчно-кислая диарея (ЖКД) — это хроническое состояние, вызванное избытком желчных кислот, достигающих толстой кишки (ободочной кишки). В норме желчные кислоты, вырабатываемые печенью для помощи в переваривании жиров, реабсорбируются в конечном отделе тонкой кишки. Когда этот процесс нарушается или выработка желчных кислот превышает их всасывание, избыток кислот попадает в толстую кишку, где они стимулируют усиленную секрецию жидкости и ускоряют транзит по кишечнику. В результате возникает хроническая жидкая диарея, которая может значительно ухудшить качество жизни.

Это состояние отнюдь не редкое. Оцениваемая распространенность в популяции составляет примерно 1%, то есть примерно один из ста человек может быть поражен. Тем не менее, оно часто остается незамеченным или неправильно диагностируется.

Один поразительный статистический показатель из исследования подчеркивает этот пробел в диагностике: когда пациентам с синдромом раздражённого кишечника (СРК) проводится формальное тестирование на желчно-кислую диарею, 29–35% оказываются имеющими ЖКД. Это означает, что значительная часть людей, которым поставили диагноз СРК, на самом деле могут иметь лечебную проблему с желчными кислотами.

Почему это исследование было необходимо

Диагностика желчно-кислой диареи не является простой. Золотым стандартом теста является тест SeHCAT (таурохоловая [⁷⁵Se] кислота), сканирование в ядерной медицине, которое измеряет, сколько радиоактивно меченой желчной кислоты удерживается в организме в течение одной недели. Однако этот тест доступен только в специализированных центрах в ограниченном числе стран. Альтернативой является анализ крови, измеряющий плазменный 7α-гидрокси-4-холестен-3-он (C4), побочный продукт выработки желчных кислот. Тест на C4 потенциально более широко доступен, но его чувствительность составляет примерно 50% по сравнению с тестом SeHCAT — то есть он может пропустить около половины случаев.

Даже при точном диагнозе существовал значительный пробел в доказательствах. Основой лечения были секвестранты желчных кислот — препараты, которые связывают желчные кислоты в толстой кишке и нейтрализуют их диарейное действие. Самый старый из них, колестирамин, используется уже более 50 лет. Более новый вариант, колесевелам, связывает желчные кислоты сильнее и охватывает более широкий спектр типов желчных кислот. Клинические данные от лечения холестерина указывают на то, что колесевелам также имеет меньше побочных эффектов и лучшую переносимость по сравнению со старыми секвестрантами.

Однако доказательства, поддерживающие эти препараты для ЖКД, были слабыми. Наблюдательные (нерандомизированные) исследования сообщали о частоте ремиссии 70–90% при использовании секвестрантов, но плацебо-контролируемые испытания были редкими и неоднозначными. Одно небольшое исследование с использованием энтеросолюбильного колестирамина у 14 отобранных пациентов с болезнью Крона и резекцией кишечника показало некоторую пользу. Но несколько контролируемых испытаний в более широких популяциях не показали превосходства колестирамина или колесевелама над плацебо относительно привычек опорожнения кишечника, хотя некоторые вторичные неклинические измерения улучшились.

Это оставило критический вопрос без ответа: действительно ли эти лекарства работают для желчно-кислой диареи при тестировании в строгом, слепом, плацебо-контролируемом дизайне? Испытание SINBAD (Sequestrant colesevelam in bile acid diarrhoea) было разработано, чтобы ответить на этот вопрос.

Как проводилось исследование

Испытание SINBAD было инициированным исследователями, многоцентровым, двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым клиническим испытанием фазы 4. Оно проводилось в четырех датских центрах вторичной медицинской помощи. Исследователи набирали последовательных пациентов, которые уже направлялись на рутинное тестирование SeHCAT, потому что врач подозревал желчно-кислую диарею. Исследование проводилось между 25 октября 2018 года и 1 июля 2021 года, а окончательный обзор медицинских карт последнего пациента был завершен 13 февраля 2022 года.

Испытание использовало строгий дизайн для обеспечения непредвзятых результатов. И пациенты, и персонал исследования были ослеплены — то есть никто не знал, получает ли пациент активный препарат или плацебо. Фармацевт, не участвовавший в уходе за пациентами, сгенерировал список рандомизации с использованием веб-инструмента, используя блочную рандомизацию (с блоками по 2, 4 или 6 пациентов), чтобы поддерживать баланс размеров групп между центрами исследования.

Были созданы запечатанные экстренные конверты на случай, если потребуется срочно раскрыть распределение лечения. Утешительно, что ни один конверт не был вскрыт в течение исследования. Код рандомизации оставался полностью скрытым до окончания последнего 6-месячного наблюдения, и конверты были вскрыты только 14 февраля 2022 года — после сбора и блокировки всех данных.

Стоит отметить некоторые дополнительные детали дизайна для полноты картины:

• Капсулы плацебо содержали 330 мг моногидрата лактозы, 335 мг картофельного крахмала, 12 мг желатина, 3,5 мг стеарата магния и 31,5 мг талька.
• Активные капсулы содержали 625 мг гидрохлорида колесевелама.
• Оба были дополнительно инкапсулированы в идентичные оболочки Capsugel DBcaps размера AAA, с 360 мг микрокристаллической целлюлозы, заполняющей избыточное пространство.
• В ходе исследования референс-лаборатория для C4 была изменена с Hôpital Saint-Antoine в Париже на Rigshospitalet в Копенгагене из-за ошибки калибратора в парижской лаборатории. Это изменение произошло до раскрытия распределения лечения, и результаты из Копенгагена были подтверждены второй независимой лабораторией.

Кто принимал участие в исследовании

Исследователи провели скрининг большой группы потенциальных участников. Всего предварительному отбору подверглись 1 124 пациента, и в конечном итоге 168 пациентов были рандомизированы для получения либо колесевелама (n=84), либо плацебо (n=84).

Пациенты соответствовали критериям включения, если им было от 18 до 79 лет, у них не было воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) и они проходили тестирование с SeHCAT по поводу подозреваемой желчной диареи. Ключевыми критериями исключения были: наличие воспалительного заболевания кишечника, микроскопического колита, подозреваемого или подтвержденного вирусного гастроэнтерита в течение предыдущих 4 недель, острого невирусного гастроэнтерита в течение предыдущих 8 недель, а также любой изнуряющей хронической болезни по оценке исследователя.

Важным практическим элементом дизайна было подтверждение диареи на исходном уровне. Перед рандомизацией все пациенты вели структурированный дневник в течение 6 полных дней (неделя, необходимая для тестирования с SeHCAT). Диарея определялась как среднесуточное количество 3,0 или более дефекаций или 1,0 или более водянистых дефекаций (типы 6 и 7 по Бристольской шкале стула — «пушистый» или полностью жидкий стул). Только пациенты, соответствующие этому подтвержденному дневником определению, были рандомизированы.

Среди 168 рандомизированных пациентов у 41 концентрация C4 превышала 46 нг/мл (22 получали колесевелам и 19 — плацебо) — это была основная популяция для анализа. У дополнительных 75 пациентов удержание SeHCAT составляло 10% или менее (37 в группе колесевелама и 38 в группе плацебо), что определяло вторичную популяцию для анализа. Пациенты с нормальными результатами C4 или SeHCAT были классифицированы как имеющие «прочие диареи» и анализировались в рамках исследовательских анализов.

План лечения

Лечение продолжалось 12 дней. Начальная доза составляла по две капсулы по 625 мг дважды в день (общая суточная доза 2 500 мг). В течение первых 5 дней — выделенного периода ввода препарата — слепой персонал исследования звонил пациентам для корректировки дозы на основе их ответа. Если пациент не сообщал о запоре, доза увеличивалась поэтапно.

Разрешенные дозы были:

1. По одной капсуле дважды в день (1 250 мг/день)
2. По две капсулы дважды в день (2 500 мг/день)
3. По три капсулы дважды в день (3 750 мг/день) — целевая доза

Изменения дозы производились шагами по одной капсуле за прием. После установления финальной дозы в течение 5-дневного периода титрации она оставалась неизменной в течение оставшихся 7 дней лечения. Диетических рекомендаций во время исследования не давалось.

Пациенты продолжали вести записи в дневнике на протяжении всего лечения. Ремиссия определялась как отсутствие обоих критериев диареи (менее 3,0 дефекаций в день И менее 1,0 водянистой дефекации в день) в течение дней лечения с 6 по 12. Дополнительные анкеты измеряли качество жизни и желудочно-кишечные симптомы, а добровольные образцы кала собирались для анализа желчных кислот.

Основным исходом была частота ремиссии при анализе по принципу «намерение лечить» у пациентов с диагностированной желчной диареей на основе концентрации C4 более 46 нг/мл. Ключевым вторичным исходом была частота ремиссии у пациентов, у которых диагноз был установлен по удержанию SeHCAT 10% или менее. При анализе по принципу «намерение лечить» пациенты с отсутствующими данными об исходе считались неудачами лечения — это консервативный подход. После завершения испытания за пациентами наблюдали в течение 6 месяцев, повторно опрашивали их по анкетам симптомов и изучали медицинские карты на предмет текущего лечения и его субъективного эффекта.

Ключевые результаты: Действует ли колесевелам?

Результаты были впечатляющими и сильно свидетельствуют в пользу колесевелама.

Основной исход: Желчная диарея, определенная по C4

Из 41 пациента с подтвержденной по C4 желчной диареей ремиссию достигли 14 из 22 (64%), получавших колесевелам, по сравнению с 3 из 19 (16%), получавших плацебо. Скорректированный отношение шансов составило 9,1 (95% ДИ 1,9–62,8; p=0,011). Простыми словами это означает, что пациенты, принимавшие колесевелам, были примерно в 9 раз более склонны достичь ремиссии по сравнению с теми, кто получал плацебо, и результат был статистически значимым — то есть вероятность того, что эта разница возникла случайно, составляет менее 1,1%. Это был основной, заранее определенный конечный пункт исследования, что делает его особенно надежным выводом.

Вторичный исход: Желчная диарея, определенная по SeHCAT

Вторичный исход повторил основной результат. Среди 75 пациентов с желчной диареей, определенной по SeHCAT, ремиссию достигли 22 из 37 (59%) в группе колесевелама против 5 из 38 (13%) в группе плацебо. Скорректированное отношение шансов было еще более впечатляющим и составило 11,1 (95% ДИ 3,4–45,6; p=0,00020). Это означает, что пациенты были примерно в 11 раз более склонны достичь ремиссии на фоне приема колесевелама, а вероятность того, что это связано со случайностью, составляет менее 0,02% — исключительно сильный статистический сигнал.

Сравнение двух диагностических подходов

Согласованность между двумя диагностическими методами является важным результатом. Анализ крови на С4, который потенциально более доступен, чем специализированное исследование сцинтиграфия с SeHCAT, выявил группу пациентов, которые одинаково хорошо реагировали на лечение. Частота ремиссии составила 64% у пациентов с диагнозом по С4 и 59% у пациентов с диагнозом по SeHCAT, что представляет собой очень схожую степень пользы. Это подтверждает клиническую значимость порогового значения С4 в 46 нг/мл как диагностического критерия.

Безопасность и побочные эффекты

Одним из самых обнадеживающих аспектов этого исследования является профиль безопасности. В обеих группах не было зарегистрировано серьёзных нежелательных явлений, а обычные нежелательные явления описывались как преходящие.

В основной популяции исхода (пациенты с желчно-кислотной диареей, определенной по уровню С4) сообщалось о следующих побочных эффектах:

Группа колесевелама (22 пациента):

• Боль в животе: 5 пациентов
• Вздутие живота: 9 пациентов
• Тошнота: 4 пациента

Группа плацебо (19 пациентов):

• Боль в животе: 4 пациента
• Вздутие живота: 4 пациента
• Тошнота: 1 пациент

Примечательно, что ни один из участников с желчно-кислотной диареей не выбыл из исследования из-за нежелательных явлений. Нежелательные явления регистрировались с начала лечения до 72 часов после его окончания, а пациенты фиксировали любые необычные симптомы и их продолжительность в дневнике исследования.

Что это означает для пациентов

Клиническое значение этого исследования существенно. До этого исследования доказательства эффективности секвестрантов желчных кислот опирались на данные наблюдательных исследований и несколько небольших, неубедительных плацебо-контролируемых испытаний. Исследование SINBAD предоставляет качественные доказательства фазы 4 того, что колесевелам действительно эффективен для лечения желчно-кислотной диареи при подтверждении диагноза с помощью тестирования на С4 или SeHCAT.

Тот факт, что две трети пациентов достигли ремиссии, является значительным клиническим преимуществом. Данные наблюдательных исследований дополнительно указывают на то, что после достижения ремиссии она обычно сохраняется в долгосрочной перспективе. Это имеет огромное значение для пациентов с хронической диареей, которые часто годами страдают от ошибочных диагнозов, таких как синдром раздражённого кишечника, прежде чем получат соответствующее лечение.

Исследование также содержит важное диагностическое сообщение. Анализ крови на С4 проще и более доступен, чем ядерно-медицинское исследование сцинтиграфия с SeHCAT, которое доступно только в специализированных центрах в нескольких странах. Тот факт, что пациенты с диагнозом по С4 реагировали на колесевелам так же хорошо, как и другие, предоставляет сильную поддержку использованию С4 в качестве практического диагностического инструмента в более широких клинических условиях. Для пациентов это может означать более быструю диагностику и лечение без практических барьеров, связанных с поездками в специализированные отделения ядерной медицины.

Основываясь на частоте выявления желчно-кислотной диареи (ЖКД) в диапазоне 29–35% у пациентов с диагнозом синдром раздражённого кишечника, правильная диагностика и лечение желчно-кислотной диареи могут оказать значительное влияние на очень большую группу пациентов, страдающих хронической диареей.

Ограничения исследования

Как и любое клиническое исследование, это исследование имеет ограничения, которые следует учитывать. Понимание этих ограничений помогает пациентам оценить силу доказательств.

• Короткая продолжительность лечения. Период лечения и оценки составил всего 12 дней, ремиссия оценивалась в течение 6–12 дней. Хотя этого достаточно для установления краткосрочной эффективности, исследование не может напрямую доказать, что ремиссия сохраняется в течение месяцев или лет. Долгосрочные преимущества подтверждаются данными наблюдательных исследований, а не этим испытанием.
• Небольшая основная группа пациентов. Только 41 пациент имел диагностированную диарею, вызванную желчными кислотами (C4-определяемую), согласно определению для основной группы анализа. Хотя результаты были статистически значимыми, доверительные интервалы были широкими — отношение шансов по основному исходу варьировалось от 1,9 до 62,8. Это отражает относительно небольшое количество пациентов и означает, что точная величина пользы остается неопределенной.
• Отсутствие лоперамида или других препаратов для купирования симптомов. В исследовании не разрешалось использование препаратов для купирования симптомов (escape or rescue medication), что могло привести к выбыванию пациентов из исследования или классификации некоторых пациентов как не достигших успеха лечения.
• Специфические диагностические пороги. В исследовании использовались пороговые значения: уровень C4 более 46 нг/мл и остаточное содержание SeHCAT 10% или менее. В некоторых центрах используются другие пороги, поэтому результаты могут не распространяться на все диагностические критерии.
• У всех пациентов была диарея на исходном уровне. Запланированный анализ с использованием смешанной модели не мог быть применен, поскольку у всех пациентов на исходном уровне наблюдалась диарея, что привело к сингулярности матрицы корреляции. Исследователи вместо этого использовали логистическую регрессию с учетом центра исследования в качестве условного эффекта.
• Поправка на множественную проверку гипотез не проводилась. Поскольку несколько вторичных конечных точек анализировались без статистической поправки, вторичные результаты следует интерпретировать как вспомогательные, а не окончательные.
• Меры предосторожности при взаимодействии с лекарствами. Протокол исследования предусматривал приостановку приема других препаратов, известных своим взаимодействием со секвестрантами желчных кислот (статинов и фибратов), в течение периода лечения; пациенты с серьезными сопутствующими заболеваниями были исключены. Пациенты в реальной клинической практике, принимающие множество препаратов, могут нуждаться в дополнительных мерах предосторожности.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на результатах этого испытания и существующих доказательствах, ниже приведены практические рекомендации для пациентов и клиницистов, сталкивающихся с диареей, вызванной желчными кислотами:

1. Если у вас хроническая диарея и вам сказали, что это СРК, подумайте о том, чтобы спросить о диарее, вызванной желчными кислотами. При распространенности диареи, вызванной желчными кислотами (ДЖК), в популяции пациентов с синдромом раздражённого кишечника 29–35%, тестирование настоятельно рекомендуется в руководствах и может выявить излечимую причину.
2. Спросите о анализе крови на C4. Если сцинтиграфия с SeHCAT недоступна в вашем регионе, анализ крови на C4 является разумной и потенциально широко доступной диагностической альтернативой. Это исследование подтверждает, что концентрация C4 выше 46 нг/мл идентифицирует пациентов, которые хорошо реагируют на колесевелам.
3. Понимайте, что секвестранты желчных кислот являются стандартным лечением. Колесевелам — это не новый или экспериментальный препарат; он используется для лечения гиперхолестеринемии (высокого уровня холестерина) уже много лет и имеет известный и надежный профиль безопасности. Это исследование теперь подтверждает его эффективность при диарее, вызванной желчными кислотами.
4. Будьте терпеливы при подборе дозы. В этом исследовании доза начиналась с двух капсул дважды в день и титровалась в течение первых 5 дней до целевой дозы трех капсул дважды в день, исходя из ответа на лечение и переносимости. Если ваш врач назначит колесевелам, может потребоваться некоторая коррекция дозы, чтобы найти подходящую именно для вас.
5. Ожидайте возможных легких побочных эффектов в начале лечения. Наиболее частыми побочными эффектами в этом испытании были вздутие живота (у 9 из 22 пациентов на колесевелама в основной группе), боль в животе (5 из 22) и тошнота (4 из 22). Они были преходящими, и ни один пациент с диареей, вызванной желчными кислотами, не прекратил лечение из-за побочных эффектов.
6. Помните, что ремиссия достижима. В этом испытании две трети пациентов (64%) с диареей, вызванной желчными кислотами, подтвержденной анализом крови на C4, достигли ремиссии при приеме колесевелама, которая определялась как менее 3 дефекаций и менее 1 жидкого стула в день в среднем. Если вы живете с хронической диареей, существует эффективное лечение, которое стоит попробовать.

Исследователи также призвали к будущим исследованиям для улучшения биохимических диагностических возможностей, определения роли новых методов лечения, таких как лираглутид, в алгоритме лечения, и оценки долгосрочных исходов, включая устойчивую ремиссию, безопасность и качество жизни. Но на данный момент исследование SINBAD предоставляет надежные, меняющие практику доказательства того, что колесевелам является эффективным и безопасным вариантом для пациентов с диареей, вызванной желчными кислотами.

Часто задаваемые вопросы

Что вызывает диарею, вызванную желчными кислотами?

Диарея, вызванная желчными кислотами, возникает, когда избыток желчных кислот попадает в толстый кишечник. Желчные кислоты обычно помогают переваривать жиры и реабсорбируются в тонком кишечнике, но когда это не происходит, они попадают в толстый кишечник, увеличивая секрецию жидкости и ускоряя транзит по кишечнику. Это вызывает хронический водянистый стул. Это состояние поражает около 1% людей и часто ошибочно диагностируется как синдром раздражённого кишечника.

Как диагностируется диарея, вызванная желчными кислотами?

Золотым стандартом диагностики является ядерно-медицинское исследование SeHCAT, однако оно доступно только в специализированных центрах. Более простой анализ крови измеряет уровень C4, побочного продукта выработки желчных кислот. В исследовании SINBAD уровень C4 выше 46 нг/мл позволял выявить пациентов, хорошо реагирующих на лечение, хотя тестирование C4 может пропустить около половины случаев.

Что такое исследование SINBAD?

SINBAD было двойным слепым, рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием фазы 4, проведенным в четырех датских центрах. В нем приняли участие 168 пациентов с подозрением на диарею, вызванную желчными кислотами. Участники получали либо колесевелам, либо плацебо в течение 12 дней, с корректировкой дозы в первые 5 дней. Исследователи оценивали ремиссию с помощью дневников стула и сравнивали результаты между двумя группами.

Насколько эффективен был колесевелам в исследовании?

Среди пациентов с подтвержденным по уровню C4 диагнозом диареи, вызванной желчными кислотами, ремиссия наступила у 64% принимавших колесевелам по сравнению с 16% принимавших плацебо. Среди пациентов, диагностированных с помощью SeHCAT, ремиссия наступила у 59% принимавших колесевелам против 13% принимавших плацебо. Это означает, что вероятность достижения ремиссии при приеме колесевелама примерно в 9–11 раз выше, чем при приеме плацебо.

Кто мог участвовать в исследовании SINBAD?

В исследование включались пациенты в возрасте от 18 до 79 лет без воспалительного заболевания кишечника, которые уже направлялись на тестирование SeHCAT, так как врач подозревал у них диарею, вызванную желчными кислотами. Перед рандомизацией все участники вели дневник стула в течение 6 дней, подтверждающий наличие диареи, которая определялась как среднее количество 3 или более дефекаций в сутки или хотя бы 1 жидкий стул в день.

Как быстро колесевелам может облегчить симптомы?

В исследовании SINBAD лечение продолжалось 12 дней. Доза корректировалась в первые 5 дней, а ремиссия оценивалась в период с 6-го по 12-й день. Ремиссия означала наличие менее 3 дефекаций и менее 1 жидкого стула в день. Две трети пациентов с подтвержденным по уровню C4 диагнозом достигли ремиссии за этот короткий период.

Стоит ли получать второе мнение перед началом приема колесевелама при диарее, вызванной желчными кислотами?

Второе мнение может помочь подтвердить диагноз диареи, вызванной желчными кислотами, и план лечения. Исследование SINBAD показало эффективность колесевелама: ремиссия наступила у 64% пациентов с подтвержденным по уровню C4 диагнозом против 16% на плацебо. Однако диагностика может быть сложной, а тестирование C4 может пропустить около половины случаев. Если у вас хроническая диарея и вам сказали, что у вас синдром раздражённого кишечника, второе мнение может выявить диарею, вызванную желчными кислотами, поскольку 29–35% пациентов с этим синдромом на самом деле имеют данное состояние. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article: "Efficacy and safety of colesevelam for the treatment of bile acid diarrhoea: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 4 clinical trial"

Authors: Christian Borup, Lars Vinter-Jensen, Søren Peter German Jørgensen, Signe Wildt, Jesper Graff, Tine Gregersen, Anna Zaremba, Trine Borup Andersen, Camilla Nøjgaard, Hans Bording Timm, Dominique Rainteau, Svend Høime Hansen, Jüri Johannes Rumessen, Lars Kristian Munck

Journal: The Lancet Gastroenterology & Hepatology, published online February 6, 2023

DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(22)00401-0

Funding: Fabrikant Vilhelm Pedersen og hustrus mindelegat; recommended by the Novo Nordisk Foundation. The funders had no role in study design, data collection, analysis, interpretation, or writing of the report.

Trial Registration: ClinicalTrials.gov, NCT03876717; EudraCT, 2016–001452–22

Copyright: © 2023 Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена только для образовательных целей и не является медицинской рекомендацией. Всегда консультируйтесь со своим лечащим врачом по вопросам диагностики и вариантов лечения.