Диагностические методы при неалкогольной жировой болезни печени

Основные положения

• Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) поражает около 25% взрослых во всем мире, что делает ее наиболее распространенным хроническим заболеванием печени.
• Стадия фиброза, а не сам стеатогепатит, является самым сильным предиктором смертности при НАЖБП, поэтому выявление фиброза имеет ключевое значение.
• Неинвазивные методы, такие как эластография и магнитно-резонансная эластография (MRE), позволяют точно измерить жесткость печени и снизить необходимость в биопсии.
• Отрицательная прогностическая ценность MRE для выявления продвинутого фиброза составляет 0,97, поэтому отрицательный результат является крайне обнадеживающим.
• Большинство пациентов с НАЖБП умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому управление здоровьем сердца имеет решающее значение для всех пациентов.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) поражает примерно 25% взрослого населения мира, что делает ее наиболее распространенной причиной хронического заболевания печени. Хотя биопсия печени остается «золотым стандартом» для диагностики более серьезной формы, называемой неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), и оценки стадии фиброза, она имеет существенные ограничения, включая стоимость, инвазивность и риск осложнений. В этой статье рассматриваются многочисленные неинвазивные диагностические инструменты, разрабатываемые в настоящее время — от анализов крови и прогностических шкал до передовых методов визуализации, таких как эластография и магнитно-резонансная эластография (MRE), которые помогают врачам выявлять пациентов с наибольшим риском прогрессирования заболевания печени без необходимости проведения биопсии.

Оглавление

• Понимание НАЖБП: Что такое жировая болезнь печени?
• Первые шаги в диагностике
• Роль биопсии печени: «Золотой стандарт»
• Понимание индекса активности НАЖБП (NAS)
• Стадирование фиброза: ключевой предиктор исхода
• Методы визуализации: исследование печени без хирургического вмешательства
• Неинвазивные анализы крови и биомаркеры для НАСГ
• Сывороточные маркеры фиброза: измерение рубцовой ткани
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Информация об источнике

Понимание НАЖБП: что такое жировая болезнь печени?

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенной причиной хронического заболевания печени во всем мире. Согласно недавнему метаанализу, примерно 25% взрослого населения мира — то есть один из четырех взрослых — могут быть поражены этим заболеванием. Хотя изначально считалось, что НАЖБП чаще встречается среди латиноамериканского населения, в настоящее время она все чаще регистрируется во всех регионах мира.

НАЖБП на самом деле представляет собой спектр состояний печени, который варьируется от простого жирового перерождения печени (изолированный стеатоз) до более серьезного неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), который включает воспаление и повреждение печени и может прогрессировать до выраженного фиброза (значительное рубцевание) и цирроза (тяжелое, необратимое рубцевание). У большинства людей с НАЖБП нет НАСГ, и они не подвержены значительному риску неблагоприятных исходов, связанных с печенью, таких как цирроз или смерть от заболевания печени.

Заболеванию также подвержены дети. Распространенность НАЖБП среди детей оценивается примерно в 10%, что вызывает обеспокоенность на фоне растущих показателей детского ожирения.

Заболеваемость (число новых случаев) НАЖБП, по оценкам, составляет от 28 до 52 на 1000 человеко-лет. Однако эти цифры, вероятно, являются заниженными, учитывая рост заболеваемости двумя основными факторами риска НАЖБП: ожирением и диабетом. Долгосрочные наблюдательные исследования показывают, что большинство пациентов с НАЖБП умирают в первую очередь от сердечно-сосудистых осложнений (заболеваний сердца), а не от заболеваний печени. Однако существуют подгруппы пациентов с НАЖБП — преимущественно те, у кого есть НАСГ или выраженный печеночный фиброз, — которые подвержены риску развитияadvanced liver disease, гепатоцеллюлярной карциномы (наиболее распространенного типа первичного рака печени), повышенной смертности, связанной с печенью, или необходимости в трансплантации печени. Недавние исследования показали, что стадия фиброза, независимо от любых других гистологических признаков, предсказывает смертность при НАЖБП. Это критически важное открытие, поскольку оно означает, что выявление фиброза является главной целью диагностического тестирования.

Экономическое бремя НАЖБП и НАСГ является значительным. Недавняя модель Маркова аналитического принятия решений оценила огромные экономические затраты как для экономики Соединенных Штатов, так и для европейских экономик. Помимо финансового воздействия, НАСГ также создает значительную нагрузку на показатели, оцениваемые пациентами (стандартизированные опросники, измеряющие качество жизни пациента, физическую функцию и эмоциональное благополучие).

Первые шаги в диагностике

Прежде чем переходить к исчерпывающим диагностическим тестам на НАЖБП, медицинские работники должны сначала исключить другие причины жировой болезни печени и сопутствующие распространенные причины хронических заболеваний печени. Это важный шаг для обеспечения правильного диагноза и плана лечения.

В частности, необходимо исключить следующее:

• Чрезмерное употребление алкоголя — слово «неалкогольный» в НАЖБП означает, что состояние возникает у людей, которые употребляют мало или не употребляют алкоголь вообще
• Стеатогенные лекарственные препараты — определенные лекарства, которые могут вызывать накопление жира в печени
• Перегрузка железом — особенно у пациентов с персистирующе высоким уровнем сывороточного ферритина (белка, запасающего железо) и повышенной насыщенностью железом, особенно в контексте мутации гена HFE C282Y (гомозигота или гетерозигота) — состояние, называемое наследственным гемохроматозом
• Аутоиммунное заболевание печени — хотя у пациентов с НАЖБП часто наблюдаются аутоиммунные маркеры с низким титром (низкий уровень антител, атакующих собственные ткани организма), аутоиммунное заболевание печени следует исключить у пациентов с высоким сывороточным титром аутоантител в сочетании с другими признаками, такими как высокий уровень сывороточных глобулинов

После того как другие причины стеатоза (жирового перерождения печени) будут исключены, следует рассмотреть возможность НАЖБП. На этом этапе врачи должны проверить наличие часто сопутствующих состояний, включая:

• Ожирение
• Дислипидемия (аномальный уровень холестерина или жиров в крови)
• Инсулинорезистентность или сахарный диабет 2 типа
• Гипотиреоз (сниженная функция щитовидной железы)
• Синдром поликистозных яичников
• Апноэ во сне

Роль биопсии печени: золотой стандарт

Биопсия печени — процедура, при которой с помощью иглы берется небольшой образец ткани печени для исследования под микроскопом — исторически являлась окончательным методом диагностики и классификации неалкогольной жировой болезни печени. Роль гистопатологии (микроскопического исследования тканей) заключается в установлении диагноза, исключении других причин заболеваний печени, характеристике поражений печени и корреляции этих поражений с потенциальными клиническими исходами в контексте естественного течения заболевания.

Интересно, что большая часть терминологии и концепций гистопатологических особенностей неалкогольной жировой болезни печени была получена из исследований алкогольной болезни печени. Эти состояния аналогичны:

• Алкогольная жировая печень аналогична простому стеатозу (неалкогольная жировая болезнь печени, или НАЖБП)
• Алкогольный гепатит аналогичен неалкогольному стеатогепатиту
• Алкогольный цирроз аналогичен стадии цирроза при неалкогольном стеатогепатите

Хотя могут существовать различия в степени выраженности, особенности настолько схожи, что патологоанатом не может установить этиологический диагноз (определить причину) только на основе гистологии. Характерные микроскопические особенности, которые исследуются при диагностике алкогольной или неалкогольной жировой болезни печени, включают:

1. Жир: накопление триглицеридов (типа жира) внутри клеток печени (накопление гепатоцеллюлярных триглицеридов)
2. Повреждение гепатоцитов: повреждение клеток печени в центрально-лобулярной зоне (вокруг центральной вены дольки печени), которое наиболее выражено в ацинусной зоне (функциональной единице печени)
3. Повреждение цитоскелета: проявляется баллонной дегенерацией гепатоцитов (увеличенными, поврежденными клетками печени) с тельцами Маллори-Денка (скоплениями аномальных белков внутри клеток печени) или без них
4. Паренхиматозное воспаление: воспаление ткани печени, при котором преобладают лимфоциты и макрофаги (типы лейкоцитов), хотя в тяжелых случаях могут присутствовать нейтрофилы (другой тип лейкоцитов)
5. Перисинусоидальный фиброз: отложение коллагена в пространстве Диссе (пространстве между клетками печени и кровеносными сосудами, которые их снабжают)

Несмотря на то что биопсия печени является золотым стандартом, она имеет существенные ограничения. Она инвазивна, дорога, связана с потенциальными осложнениями (включая боль, кровотечение и, в редких случаях, смерть) и подвержена межэкспертной вариабельности — это означает, что два разных патологоанатома могут по-разному интерпретировать одну и ту же биопсию. Также существует проблема ошибки выборки: биопсия берет крошечный образец печени, и заболевание может быть распределено по органу неравномерно.

Понимание Индекса активности неалкогольной жировой болезни печени

Для стандартизации интерпретации биопсий печени и проведения статистического анализа в клинических испытаниях патологоанатомы из Клинической исследовательской сети по неалкогольному стеатогепатиту Национального института здоровья США (NIH NASH CRN) разработали систему градации, называемую Индексом активности неалкогольной жировой болезни печени (NAS).

Разработка NAS включала изучение межэкспертной и внутриэкспертной вариабельности (согласованности между разными патологоанатомами и одного и того же патологоанатома с течением времени) различных гистологических особенностей. Были выбраны особенности с наибольшей воспроизводимостью для формирования индекса:

• Степень стеатоза (накопления жира), оцениваемая от 0 до 3
• Баллонная дегенерация гепатоцитов (повреждение клеток печени), оцениваемая от 0 до 2
• Лобулярное воспаление, оцениваемое от 0 до 3

Индекс NAS представляет собой сумму этих трех чисел без весовых коэффициентов, с общим диапазоном от 0 до 8. Когда заболевание печени у пациента улучшается в результате лечения, индекс NAS снижается, что делает его полезным инструментом для отслеживания ответа на лечение в клинических испытаниях.

Недавно была предложена усовершенствованная версия этой системы оценки — оценка SAF. Хотя система SAF кажется очень похожей, она разделяет степень стеатоза (S), степень некро-воспалительной активности (A) и стадию фиброза (F), что может обеспечить большую детализацию в оценке активности заболевания и помочь лучше отличить простой стеатоз от более серьезного НАСГ.

Стадирование фиброза: ключевой предиктор исходов

Гистологическим признаком с наибольшей воспроизводимостью является фиброз (рубцевание) — признак, который намеренно не входит в оценку НАСГ, поскольку фиброз считается признаком стадии заболевания, а не степени повреждения. Поэтому стадирование фиброза оценивается отдельно.

В системе NASH CRN фиброз стадировается следующим образом:

• Стадия 0: Отсутствие фиброза
• Стадия 1: Периклеточный фиброз в зоне центральной вены (рубцевание вокруг области центральной вены) или портальный фиброз (рубцевание вокруг воротных трактов) у детей
• Стадия 2: Фиброз как в зоне центральной вены, так и в портальной зоне (затронуты обе области)
• Стадия 3: Мостиковый фиброз (полоски рубцовой ткани, соединяющие различные структуры печени)
• Стадия 4: цирроз (тяжелое диффузное рубцевание, нарушающее структуру и функцию печени)

Исследования, использующие эту гистологическую основу, привели к важным открытиям в отношении естественного течения неалкогольной жировой болезни печени:

Простая жировая болезнь печени не всегда доброкачественна. Жировая болезнь печени, сама по себе или с некоторым лобулярным воспалением, но без признаков повреждения цитоскелета (баллонной дегенерации или тельца Маллори-Денка) или фиброза, долгое время считалась непрогрессирующим заболеванием печени. Однако недавние исследования с длительным наблюдением показали, что у некоторых пациентов действительно со временем развивается фиброз и даже цирроз.

Фиброз, а не НАСГ, предсказывает смертность. Долгое время считалось, что НАСГ с баллонной дегенерацией и тельцами Маллори-Денка является прогрессирующей формой неалкогольной жировой болезни печени. Однако недавние долгосрочные исследования показали, что единственным гистологическим признаком, предсказывающим смертность, был не сам НАСГ, а наличие фиброза в результате биопсии печени. В то же время исследования пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, у которых проводились парные биопсии (две биопсии, взятые в разные моменты времени у одного и того же пациента), показали, что спонтатная регрессия фиброза может быть важным признаком при НАСГ как в долгосрочной, так и в краткосрочной перспективе. Это указывает на то, что печень обладает определенной способностью к самовосстановлению.

Инструментальные методы исследования: осмотр печени без хирургического вмешательства

Поскольку биопсия печени имеет множество ограничений, существует острая необходимость в точных неинвазивных диагностических инструментах. При первом визите пациента с подозрением на неалкогольную жировую болезнь печени врач хочет ответить на четыре вопроса:

1. Есть ли у пациента неалкогольная жировая болезнь печени?
2. Вероятно, есть ли у пациента сопутствующий НАСГ?
3. Есть ли у пациента фиброз?
4. Есть ли у пациента продвинутый фиброз?

Существует два основных неинвазивных подхода к ответу на эти вопросы: инструментальные методы исследования и анализы крови (биомаркеры сыворотки).

Выявление жира в печени

Первая диагностическая задача — точно подтвердить наличие жира в печени. В настоящее время содержание жира 20%–33% считается надежным порогом, при котором стеатоз выявляется с помощью методов стандартной визуализации. Однако наличие жира более 5%–10% считается аномальным.

Жир имеет свой собственный химический профиль, который можно обнаружить непосредственно с помощью магнитно-резонансной спектроскопии (МРС). При правильном выполнении МРС количественно определяет фракцию жира по плотности протонов (PDFF) — стандартизированный показатель триглицеридов (жира) в ткани печени. Однако у МРС есть ограничения: она не широко доступна, требует экспертизы в назначении протокола, сборе данных и спектральном анализе, а также недоступна на стандартных сканерах.

Чтобы преодолеть эти барьеры, были разработаны методы на основе магнитно-резонансной томографии (МРТ), использующие МРТ-PDFF для количественной оценки жира в печени без необходимости использования катушек спектроскопии, с применением стандартных клинических МРТ-сканеров. МРТ-PDFF учитывает мешающие факторы и не зависит от напряженности поля сканера, факторов пациента (возраст, пол, индекс массы тела и причина заболевания печени) или сопутствующих аномалий печени, таких как перегрузка железом или некроз-воспаление. Это делает ее надежным и практичным инструментом.

Измерение жесткости печени

В отличие от жира, фиброз не имеет молекулярного профиля, который можно обнаружить с помощью современных методов визуализации. Поэтому все методы визуализации для выявления фиброза пытаются обнаружить его косвенно с помощью предлагаемых биомаркеров, включая жесткость, диффузию, перфузию, метаболиты и текстуру изображения. Ведущим биомаркером является «жесткость» (или «эластичность») печени. Обоснование простое: отложение коллагена, связанное с фиброзом, делает печень более жесткой, и эту жесткость можно измерить. Эти методы в совокупности называются «эластографией».

Мгновенная эластография (TE), также известная как ФиброСкан, — это метод на основе ультразвука, измеряющий жесткость печени через кожу. Его характеристики эффективности хорошо документированы:

• Площадь под приемно-операционной характеристической кривой (AUROC) 0,83 для продвинутого фиброза по сравнению с анализами крови
• 90% отрицательная прогностическая ценность (NPV) — это означает, что если тест отрицательный, вероятность того, что у пациента действительно нет продвинутого фиброза, составляет 90%
• Чувствительность 88% — он правильно идентифицирует 88% пациентов, у которых есть продвинутый фиброз
• Отрицательная прогностическая ценность (PPV) менее 65% — это означает, что положительный результат не всегда означает, что у пациента есть продвинутый фиброз
• Наименьшее количество пациентов (43,6%) попадает в так называемую «серую зону» (неопределенный диапазон, где результаты не являются окончательными) по сравнению с анализами крови
• Имеет диагностическую точность 80,8% и может классифицировать пациентов на подгруппы, у которых выявлены разные прогнозы

Магнитно-резонансная эластография (MRE) — это более продвинутый метод, который объединяет МРТ с звуковыми волнами низкой частоты для измерения жесткости печени. Его эффективность еще выше:

• При пороге жесткости 3,63 килопаскаля MRE имеет чувствительность 0,86 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,65–0,97)
• Специфичность 0,91 (95% ДИ, 0,83–0,96) — он правильно идентифицирует 91% пациентов, у которых нет продвинутого фиброза
• Отрицательная прогностическая ценность 0,68 (95% ДИ, 0,48–0,84)
• Отрицательная прогностическая ценность 0,97 (95% ДИ, 0,91–0,99) — отрицательный результат является крайне обнадеживающим
• AUROC 0,924 для диагностики продвинутого фиброза — это считается отличной точностью

Даже более новые трехмерные (3D) MRE показали перспективность: при 40 Гц (более низкой частоте вибрации) с порогом жесткости 2,43 он достигает AUROC 0,962 — даже лучше, чем стандартная MRE. В недавнем исследовании, сравнивающем оценку фиброза на основе импульса акустического излучения (другой метод ультразвука) и на основе MRE, MRE оказалась значительно лучше. Кроме того, MRE была значительно лучше TE при диагностике цирроза (фиброз 4 стадии).

Однако перед использованием MRE есть несколько оговорок:

• Стоимость процедуры
• Размер пациента (некоторые сканеры имеют ограничения по весу)
• Клаустрофобия (боязнь замкнутых пространств)
• Наличие металлических имплантатов (которые могут быть небезопасны в аппаратах МРТ)

Хотя Эластография с тензометрической оценкой (TE) и другие ультразвуковые методы более доступны и просты в использовании, они имеют ограничения у пациентов с ожирением, асцитом (скопление жидкости в брюшной полости) или острым воспалением. МР-эластография (MRE) может преодолеть все эти проблемы, за исключением перегрузки железом и острого воспаления, однако ее применение ограничено из-за недостаточной доступности во многих центрах — особенно по всему миру — и требует высокой квалификации специалистов для получения адекватных результатов, особенно при использовании 3D MRE.

Ключевой компромисс: по мере роста специфичности снижаются доступность и простота использования. Уместно использовать ультразвуковые методы у пациентов без ожирения и рассматривать применение МР-эластографии (MRE) у пациентов с ожирением, особенно с морбидным ожирением.

Неинвазивные анализы крови и биомаркеры для стеатогепатита

Помимо визуализации, исследователи разрабатывают неинвазивные биомаркеры с использованием прогностических моделей и анализов сыворотки (крови). К ним относятся маркеры на основе уровня печеночных ферментов, компонентов метаболического синдрома, уровней циркулирующих фрагментов кератина-18, а также тесты на основе растворимых маркеров, таких как FibroMeter, панели микроРНК (miRNA) и липидомные панели (измеряющие паттерны жиров в крови).

Роль АЛТ (аланинаминотрансферазы)

АЛТ — это печеночный фермент, который часто измеряется при рутинных анализах крови. Его часто используют как маркер повреждения печени, однако картина при неалкогольной жировой болезни печени более сложная:

• Частота встречаемости стеатогепатита у лиц с нормальным уровнем АЛТ (менее 35 Ед/л) составила 11%
• У лиц с повышенным уровнем АЛТ (35 Ед/л и выше) частота составила 29%
• Если уровень АЛТ превышал верхнюю границу нормы в 2 раза (более 70 Ед/л), чувствительность предсказания стеатогепатита составляла лишь 50%, а специфичность — 61%, что означает, что он не является надежным самостоятельным тестом
• Другое исследование показало, что у лиц с неалкогольной жировой болезнью печени уровень АЛТ может оставаться нормальным даже по мере прогрессирования заболевания

Это означает, что нормальный уровень АЛТ не исключает наличие стеатогепатита или значительного заболевания печени.

Фрагменты цитокератина-18 (CK-18)

В основополагающей работе Фельдштейна и коллег было обнаружено, что циркулирующие уровни фрагментов цитокератина-18 (CK-18) — частей белка, высвобождаемых при гибели клеток печени — способны предсказывать стеатогепатит у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. С тех пор интенсивные исследования однозначно показали, что повышенные циркулирующие уровни фрагментов CK-18 связаны со стеатогепатитом. Однако несколько факторов ограничивают его текущую клиническую полезность:

• Отсутствие коммерчески доступного клинического теста
• Низкая воспроизводимость и ограниченная чувствительность/специфичность на уровне отдельного пациента
• Отсутствие четкой точки отсечения (порогового значения)

Комбинированные панели и шкалы

Поскольку ни один тест не является идеальным, исследователи объединили различные показатели для повышения точности диагностики:

Панель эйкозаноидов (на основе липидомики): Исследователи изучили панель эйкозаноидов (сигнальных молекул, производных от жирных кислот) для выявления НАСГ и продемонстрировали отличную диагностическую точность в диапазоне 0,9–1,0. Однако эти данные требуют подтверждения в более крупных многоцентровых исследованиях.

Тест NASH: Он объединяет демографические характеристики (возраст, пол, индекс массы тела), параметры сыворотки крови (аминотрансферазы и липиды) и три белка: альфа-2-макроглобулин, аполипопротеин A1 и гаптоглобин. Его чувствительность составляет 33%, а специфичность — 94%, что обеспечивает хорошее отрицательное прогностическое значение для НАСГ на уровне 81%. Проще говоря, он хорошо помогает подтвердить отсутствие НАСГ, но не очень хорош для выявления его наличия.

Панель диагностики НАСГ: Она использует наличие фрагментов CK-18, адипонектина (гормона, регулирующего метаболизм глюкозы и жиров) и резистина (гормона, связанного с инсулинорезистентностью). Изначально она показала хорошие результаты, но в более крупном исследовании ее эффективность оказалась ниже ожидаемой.

Панель диагностики НАЖБП: Она использовала фрагменты CK-18 в сочетании с наличием сахарного диабета 2 типа, триглицеридов (жиров крови) и пола. К сожалению, она не показала лучших результатов по сравнению с панелью диагностики НАСГ.

Шкала OXNASH: Она использует аспартатаминотрансферазу (АСТ, еще один печеночный фермент), возраст, ИМТ и соотношение 13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты к линолевой кислоте (оба являются соединениями жирных кислот). Она коррелирует с гистологическими признаками НАСГ и обеспечивает следующие значения AUROC:

• Воспаление: 0,730 (95% ДИ, 0,637–0,823)
• Баллонная дегенерация: 0,723 (95% ДИ, 0,630–0,816)
• Стеатоз: 0,705 (95% ДИ, 0,570–0,840)
• Фиброз: 0,673 (95% ДИ, 0,577–0,770)

Шкала Hepascore: Выведена на основе возраста, пола, билирубина (продукта распада эритроцитов), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ, еще одного печеночного фермента), гиалуроновой кислоты (компонента соединительной ткани) и альфа-2-макроглобулина. При сравнении с простой шкалой BARD (ИМТ, АСТ, АЛТ, диабет) она показала приемлемые результаты в выявлении стадий фиброза F2–F4, с AUROC от 0,73 до 0,91, при этом большая точность отмечалась у пациентов со 4-й стадией фиброза (цирроз).

FibroMeter NAFLD: Использует возраст, вес, глюкозу натощак, АСТ, АЛТ, ферритин (белок, запасающий железо) и количество тромбоцитов. Она показывает приемлемые результаты в выявлении фиброза легкой и умеренной степени:

• Для выявления фиброза стадии F=1: ОПП 84,9%, ОНП 66,7%, диагностическая точность 80%
• Для выявления фиброза стадии F=3: ОПП 74,5%, ОНП 86,2%, диагностическая точность 82,1%

Прогностические шкалы: Также были разработаны и другие шкалы (шкала Палехара, индекс Шимады, модель Nice и модель Гхолама), все они показывают схожие результаты с AUROC в диапазоне от 0,76 до 0,90.

Метаболический синдром (МС)

Метаболический синдром (МС) — это совокупность состояний, включая абдоминальное ожирение, высокое артериальное давление, высокий уровень сахара в крови и аномальные уровни холестерина, которые повышают риск сердечных заболеваний и диабета. Многочисленные исследования выявили значимую связь между увеличением количества компонентов МС у пациента и вероятностью развития НАСГ. Однако до сих пор не изучалось сочетание МС, уровней АЛТ и возраста для прогнозирования НАСГ, что оставляет эту область для будущих исследований.

Авторы статьи делают важный стратегический вывод: в условиях сохраняющихся трудностей с правильной диагностикой НАСГ научному сообществу необходимо переоценить необходимость прогнозирования НАСГ у всех пациентов. Вместо этого, возможно, лучше сосредоточиться на НАСГ со стадией фиброза ≥2, поскольку именно эта субфенотипическая группа является основной целью клинических испытаний фазы 2B и 3 потенциальных методов лечения НАСГ.

Маркеры фиброза сыворотки крови: Измерение рубцовой ткани

Поскольку стадия фиброза является наиболее важным предиктором исхода заболевания для пациента (более важным, чем наличие стеатогепатита, не связанного с алкогольным потреблением), значительные усилия направлены на неинвазивное определение наличия и степени тяжести фиброза. В этом контексте биомаркеры неалкогольной жировой болезни печени могут быть ориентированы на три различных аспекта:

1. Диагностические маркеры: отражающие текущую стадию фиброза
2. Прогностические маркеры: позволяющие стратифицировать пациентов по риску прогрессирования фиброза, дифференцировать лиц с быстрым и медленным течением заболевания, а также прогнозировать долгосрочные исходы и значимые клинические конечные точки (такие как смерть или печеночная недостаточность)
3. Маркеры для мониторинга: используемые для отслеживания прогрессирования заболевания или ответа на лечение с течением времени

Такие биомаркеры должны быть валидированы на одном из четырех уровней квалификации (определенных регуляторными органами, такими как FDA):

1. Исследование: экспериментальные биомаркеры ранней фазы
2. Демонстрация: биомаркеры, считающиеся «вероятно валидными»
3. Характеризация: биомаркеры, считающиеся «известно валидными»
4. Суррогатность: биомаркеры, которые могут заменять клиническую конечную точку при принятии регуляторных решений

Разработка биомаркеров, достигающих высших уровней квалификации, имеет решающее значение для ускорения клинических испытаний и, в конечном итоге, улучшения качества медицинской помощи пациентам.

Что это означает для пациентов

Эти научные результаты переводятся в несколько практических рекомендаций для пациентов, живущих с неалкогольной жировой болезнью печени или находящихся в группе риска по ее развитию:

Наибольшее значение имеет фиброз. Из всех рассмотренных тестов и измерений стадия фиброза печени (рубцевания) является единственным наиболее важным предиктором долгосрочных исходов, включая смертность. Пациенты с простым жировым гепатозом без фиброза имеют значительно лучший прогноз, чем пациенты с продвинутым фиброзом.

Нормальные показатели печеночных ферментов не гарантируют здоровье печени. У многих пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и даже при тяжелом течении заболевания уровни АЛТ остаются в норме. Нельзя полагаться исключительно на стандартный тест функции печени, чтобы определить состояние вашей печени.

Разрабатываются неинвазивные тесты, но большинство из них пока демонстрируют субоптимальную эффективность, а диагностика стеатогепатита, не связанного с алкогольным потреблением, по-прежнему требует биопсии печени. Магнитно-резонансная эластография (МРЭ) обладает выдающейся диагностической точностью: площадь под ROC-кривой (AUROC) составляет 0,924 для продвинутого фиброза, а отрицательная прогностическая ценность равна 0,97 — это означает, что если МРЭ показывает отсутствие продвинутого фиброза, вы можете быть высоко уверены в правильности этого результата. Транзиторная эластография (ФиброСкан) более доступна и хорошо подходит для многих пациентов, хотя она менее надежна у лиц с ожирением.

Не каждому пациенту нужна биопсия. Авторы предлагают использовать тесты на основе визуализации в качестве первичного метода для стратификации риска. Тесты на основе ультразвука, такие как эластография (TE), являются разумным выбором для пациентов без ожирения, тогда как МРЭ лучше подходит для лиц с ожирением — особенно с морбидным ожирением.

Сердечно-сосудистый риск представляет большую угрозу для большинства пациентов. Большинство людей с неалкогольной жировой болезнью печени умирают от сердечно-сосудистых осложнений, а не от заболеваний печени. Управление здоровьем сердца посредством снижения веса, физических упражнений и контроля артериального давления, уровня холестерина и сахара в крови является необходимым для всех пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

Ограничения исследования

Несмотря на то, что данная статья представляет собой всесторонний обзор диагностических методов, признаются следующие ограничения:

• Биопсия печени остается несовершенным золотым стандартом. Все неинвазивные тесты оцениваются по сравнению с биопсией, однако сама биопсия подвержена ошибкам выборки и вариабельности между наблюдателями. «Золотой стандарт», который не является идеальным, затрудняет оценку истинной точности новых тестов.
• Проблема «серой зоны». Многие неинвазивные тесты оставляют значительную часть пациентов с неопределенными результатами. Например, при эластографии (TE) 43,6% пациентов попадают в «серую зону», где результаты недостаточно точны для принятия решений о лечении.
• Барьеры доступа и стоимости. МР-эластография (MRE), самый точный метод визуализации, является дорогостоящей, недоступной в широкой практике и требует специальной экспертизы. Многие тесты на сывороточные биомаркеры еще не доступны в коммерческом обороте.
• Данные о новых маркерах предварительные. Панель эйкозаноидов показала отличную диагностическую точность (0,9–1,0), однако эти результаты требуют подтверждения в более крупных многоцентровых исследованиях.
• Занижение показателей заболеваемости. Сообщаемые показатели заболеваемости 28–52 на 1 000 человеко-лет, вероятно, занижены, учитывая рост уровня ожирения и диабета.

Рекомендации для пациентов

На основе данного обзора мы предлагаем следующие практические шаги для пациентов и их лечащих врачей:

1. Знайте свои факторы риска. Ожирение, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия (нарушение уровня холестерина), гипотиреоз, синдром поликистозных яичников и апноэ во сне связаны с неалкогольной жировой болезнью печени. Если у вас есть хотя бы один из этих факторов, обсудите со своим врачом необходимость скрининга на заболевания печени.
2. Спросите о неинвазивном тестировании. Если подозревается жировая болезнь печени, обсудите с гастроэнтерологом варианты неинвазивной диагностики — такие как транзиентная эластография (ФиброСкан) или МР-эластография — до того, как соглашаться на биопсию печени.
3. Не полагайтесь на ложное чувство безопасности при нормальных печеночных ферментах. Нормальный уровень АЛТ не исключает значимого заболевания печени. Если у вас есть метаболические факторы риска, вам может потребоваться оценка с помощью методов визуализации.
4. Если выявлен фиброз, относитесь к нему серьезно. Стадия фиброза является лучшим предиктором исходов, связанных с печенью. Если у вас фиброз 2 стадии или выше, вы должны находиться под тщательным наблюдением специалиста по заболеваниям печени.
5. Сосредоточьтесь на здоровье сердечно-сосудистой системы. Для большинства пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени сердечные заболевания представляют наибольшую угрозу для продолжительности жизни. Работайте со своим врачом над контролем артериального давления, уровня холестерина, сахара в крови и массы тела.
6. Рассмотрите возможность участия в клинических испытаниях. Разрабатывается множество новых препаратов для лечения стеатогепатита, при этом исследования часто фокусируются на стеатогепатите со стадией фиброза ≥2. Если у вас есть это состояние, спросите своего врача о возможности участия в клиническом испытании.
7. Изменение образа жизни — основа лечения. Хотя данная статья сосредоточена на диагностике, данные подчеркивают, что ожирение и диабет являются основными драйверами неалкогольной жировой болезни печени. Всем пациентам с неалкогольной жировой болезнью печени следует стремиться к снижению веса, соблюдению здоровой диеты и регулярным физическим нагрузкам.

Часто задаваемые вопросы

В чем разница между неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ)?

НАЖБП представляет собой спектр состояний, от простого жирового гепатоза до НАСГ, который характеризуется добавлением воспаления печени и повреждения клеток. У большинства людей с НАЖБП нет НАСГ. НАСГ может прогрессировать до выраженного фиброза и цирроза, однако именно стадия фиброза, а не сам НАСГ, является ключевым предиктором долгосрочных исходов.

Почему биопсия печени больше не всегда необходима для диагностики жировой болезни печени?

Биопсия печени является инвазивной процедурой, дорогостоящей и несет риски, такие как боль и кровотечение. Она также подвержена ошибкам отбора образца и вариабельности между патологоанатомами. Неинвазивные тесты, такие как транзиентная эластография и магнитно-резонансная эластография, могут точно измерять фиброз и помогать врачам стратифицировать риски пациентов, что во многих случаях позволяет избежать биопсии.

Что означает нормальный результат анализа крови на АЛТ для человека с жировой болезнью печени?

Нормальный уровень АЛТ не исключает наличие НАСГ или значимого заболевания печени. В одном из исследований 11% людей с нормальным уровнем АЛТ имели НАСГ, и пациенты могут сохранять нормальный уровень АЛТ даже по мере прогрессирования заболевания. Одних только стандартных тестов функции печени недостаточно для надежной оценки здоровья печени при неалкогольной жировой болезни печени.

Что такое транзиентная эластография (ФиброСкан) и кому она подходит?

Транзиентная эластография — это метод на основе ультразвука, измеряющий жесткость печени через кожу. Он имеет 90% отрицательную прогностическую ценность для выявления продвинутого фиброза, но менее надежен у пациентов с ожирением, асцитом или острым воспалением. Он целесообразен для людей без избыточного веса, тогда как МР-эластография лучше подходит для пациентов с ожирением.

Почему стадия фиброза важнее НАСГ в прогнозировании исходов?

Долгосрочные исследования показали, что единственным гистологическим признаком, предсказывающим смертность, является фиброз, а не сам НАСГ. Хотя простой стеатоз может прогрессировать у некоторых пациентов, стадия фиброза независимо предсказывает смертность. Таким образом, выявление наличия и степени тяжести фиброза является главной целью диагностического тестирования.

Какие изменения образа жизни рекомендуются пациентам с неалкогольной жировой болезнью печени?

Изменения образа жизни являются основой лечения. Пациентам следует стремиться к снижению веса, здоровому питанию и регулярным физическим нагрузкам. Поскольку большинство пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени умирают от сердечно-сосудистых осложнений, контроль артериального давления, уровня холестерина, сахара в крови и веса является обязательным для всех пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

Когда пациенту с жировой болезнью печени следует получить второе мнение относительно своего диагноза и стадии фиброза?

Второе мнение ценно, если ваш врач рекомендует биопсию печени, поскольку неинвазивные методы, такие как транзиентная эластография или МР-эластография, могут точно измерить фиброз и избежать биопсии. Также это целесообразно, если ваши печеночные ферменты в норме, но есть факторы риска, поскольку нормальный уровень АЛТ не исключает значительного заболевания. Поскольку стадия фиброза предсказывает исходы, подтверждение вашей стадии с помощью экспертной оценки результатов визуализации или биопсии может направить лечение. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Diagnostic Modalities for Nonalcoholic Fatty Liver Disease

DOI: 10.1002/hep.29721

Authors: Zobair M. Younossi, Rohit Loomba, Quentin M. Anstee, Mary E. Rinella, Elisabetta Bugianesi, Giulio Marchesini, Brent A. Neuschwander-Tetri, Lawrence Serfaty, Francesco Negro, Stephen H. Caldwell, Vlad Ratziu, Kathleen E. Corey, Scott L. Friedman, Manal F. Abdelmalek, Stephen A. Harrison, Arun J. Sanyal, Joel E. Lavine, Philippe Mathurin, Michael R. Charlton, Zachary D. Goodman, Naga P. Chalasani, Kris V. Kowdley, Jacob George, and Keith Lindor

Publication: Hepatology, 2018 July; Volume 68(1): 349–360. doi:10.1002/hep.29721

Опубликовано в окончательной отредактированной версии как рукопись автора для общественного доступа HHS, доступно в PMC 12 мая 2019 года.

Эта статья, ориентированная на пациентов, основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD) на конференции Emerging Trend Conference по НАСГ. Она написана для помощи пациентам в понимании полученных результатов и не заменяет консультацию квалифицированного медицинского работника. Всегда обсуждайте свое конкретное состояние и варианты тестирования со своим врачом.