Неинвазивная оценка заболевания печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему жировая болезнь печени имеет такое большое значение
• Два критических вопроса, которые должны решить врачи
• Как работают неинвазивные тесты: два разных подхода
• Сывороточные биомаркеры: сильные и слабые стороны
• Методы визуализации: объяснение эластографии
• Диагностика и стадирование стеатоза (жирового перерождения печени)
• Обычная ультразвуковая диагностика жирового перерождения печени
• Параметр контроля затухания сигнала (CAP)
• Доля жира в протонной плотности при МРТ (МРТ-PDFF)
• Диагностика НАСГ: подходы на основе анализа крови
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации и следующие шаги
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• НАЖБП поражает около 1 миллиарда людей во всем мире, но только пациенты с НАСГ и продвинутым фиброзом сталкиваются с наибольшим риском серьезных осложнений со стороны печени.
• Биопсия печени является инвазивной, дорогостоящей процедурой и подвержена ошибкам отбора образца, что делает ее непрактичной для оценки каждого пациента из группы риска.
• Кровяные показатели, такие как FIB-4, широко доступны, но не являются специфичными для печени, поэтому результаты должны интерпретироваться с осторожностью.
• В метаанализе 2735 пациентов CAP выявил жировую инфильтрацию более чем в 33% гепатоцитов при площади под кривой (AUROC) 0,86.
• У 78 американских пациентов с НАЖБП МРТ-ОПВ измеряло содержание жира более точно, чем CAP (AUROC 0,99 против 0,85).

Введение: почему болезнь жировой печени имеет такое большое значение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — это состояние, при котором жир накапливается в печени по причинам, не связанным с чрезмерным употреблением алкоголя. Она поражает около четверти общего населения мира. Для сравнения: это примерно 1 миллиард человек во всем мире.

Среди этой большой группы меньшая часть имеет активную прогрессирующую форму, называемую неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). НАСГ определяется специфическими изменениями, видимыми под микроскопом: лобулярным воспалением (воспаление, рассеянное по ткани печени) и баллонной дегенерацией гепатоцитов (увеличением и повреждением клеток печени). НАСГ связан с более быстрым прогрессированием фиброза (рубцевания) и поражает примерно 1,5%–6,5% общего населения.

НАЖБП редко встречается изолированно. Она часто сопровождается метаболическими состояниями. В обзоре приводятся следующие показатели сопутствующих заболеваний среди людей с НАЖБП:

• Ожирение: 51% (95% доверительный интервал [ДИ], 41%–61%) — примерно у 1 из 2 пациентов
• Сахарный диабет 2 типа: 22% (95% ДИ, 18%–28%) — примерно у 1 из 5 пациентов
• Гиперлипидемия (высокий уровень жиров/холестерина в крови): 69% (95% ДИ, 50%–83%) — примерно у 7 из 10 пациентов
• Артериальная гипертензия (высокое артериальное давление): 39% (95% ДИ, 33%–46%) — примерно у 4 из 10 пациентов
• Метаболический синдром (группа этих факторов риска): 42% (95% ДИ, 30%–56%) — примерно у 4 из 10 пациентов

Наиболее частой причиной смерти у пациентов с НАЖБП является сердечно-сосудистое заболевание (болезнь сердца и кровеносных сосудов), независимо от других метаболических состояний. Тем не менее, НАЖБП становится основной причиной заболеваний печени. Сюда входят цирроз (необратимое рубцевание печени), терминальная стадия печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярная карцинома (рак печени) и необходимость трансплантации печени. Авторы прогнозируют, что в течение следующего десятилетия НАЖБП станет ведущей причиной трансплантации печени в Соединенных Штатах.

Показатели смертности впечатляют. Среди пациентов с НАЖБП в целом специфическая для печени смертность составляет 0,77 на 1000 человеко-лет, а смертность от любой причины — 11,77 на 1000 человеко-лет. Среди пациентов с НАСГ эти показатели возрастают до 15,44 на 1000 человеко-лет для специфической для печени смертности и 25,56 на 1000 человеко-лет для смертности от любой причины. Простыми словами: пациенты с НАСГ умирают от причин, связанных с печенью, примерно в 20 раз чаще, чем общая популяция пациентов с НАЖБП.

Однако подавляющее большинство пациентов с НАЖБП никогда не перейдет к серьезному заболеванию. Лишь меньшинство — те, у кого есть НАСГ и продвинутый печеночный фиброз (значительное рубцевание печени) — несет наибольший риск развития осложнений хронического заболевания печени. Продвинутый фиброз неоднократно доказывался как основной фактор долгосрочных исходов и смертности.

Два критических вопроса, которые должны решить врачи

Поскольку так много людей имеют НАЖБП, но относительно немногие страдают от серьезных последствий, врачи сталкиваются с двумя основными вопросами при оценке пациента:

1. Есть ли у этого пациента НАСГ или лишь простой стеатоз (жир в печени без значительного воспаления)?
2. Есть ли у этого пациента выраженный фиброз печени (значительное рубцевание)?

До сих момента биопсия печени оставалась «золотым стандартом» для ответа на оба вопроса. Однако биопсия имеет хорошо известные недостатки. Она инвазивна (требует введения иглы через кожу в печень). Связана с редкими, но потенциально угрожающими жизни осложнениями. Имеет низкую приемлемость среди пациентов. Подвержена вариациям отбора проб — то есть взятый небольшой образец может не отражать состояние всей печени. И она дорогостоящая.

Учитывая огромное количество пациентов из групп риска во всем мире, оценка каждого с помощью биопсии просто непрактична. Эта проблема стимулировала интенсивные исследования за последнее десятилетие в области неинвазивных альтернатив. В данном обзоре суммируется текущее состояние этих методов и предлагается экспертное руководство по их использованию в клинической практике.

Как работают неинвазивные тесты: два разных подхода

Неинвазивные методы делятся на две широкие категории и основаны на принципиально разных принципах.

Первый — это «биологический» подход. Он основан на измерении биомаркеров — специфических белков, ферментов или других молекул — в образцах крови. Эти маркеры отражают биологические процессы, связанные с НАСГ или стадией фиброза.

Второй — это «физический» подход. Он основан на измерении жесткости печени с помощью эластографии — метода, который посылает в печень небольшой механический импульс или вибрацию и измеряет скорость его распространения. Более жесткая ткань печени обычно означает большее количество рубцов. Эластография может быть основана на ультразвуке или магнитно-резонансной томографии.

Эти два подхода дополняют друг друга, но измеряют разные вещи. Жесткость печени является подлинным, внутренним физическим свойством печеночной ткани. Сывороточные биомаркеры, напротив, отражают смесь клинических и лабораторных параметров, которые коррелируют с НАСГ или стадией фиброза, — но они не являются строго специфичными для печени.

Сывороточные биомаркеры: сильные и слабые стороны

Было разработано множество инструментов на основе крови. В их числе прогностические модели для диагностики или оценки степени стеатоза (например, индекс жировой дистрофии печени). Есть модели для стадирования фиброза (например, индекс фиброза при НАЖБП). Есть прямые измерения повреждения клеток печени (например, циркулирующие фрагменты кератина 18) для различения НАСГ и простого стеатоза. Также есть прямые измерения фиброза (например, PIIINP или Pro-C3) для выявления выраженного фиброза.

Некоторые балльные системы специфичны для НАЖБП — например, балльная система BARD и индекс фиброза при НАЖБП. Другие изначально были разработаны для гепатита С и позже применены к НАЖБП. К ним относятся соотношение АСТ/АЛТ (соотношение аспартатаминотрансферазы к аланинаминотрансферазе), индекс APRI (соотношение аспартатаминотрансферазы к тромбоцитам) и FIB-4. Некоторые представляют собой проприетарные формулы (FibroTest, Fibrometer, Hepascore и индекс Enhanced Liver Fibrosis [ELF]), но большинство не запатентованы и доступны бесплатно.

Практические преимущества тестов на сывороточные биомаркеры значительны:

• Высокая применимость — более 95% пациентов могут пройти этот тест
• Хорошая воспроизводимость между лабораториями
• Потенциал широкой доступности (многие не запатентованы)

Но есть и реальные недостатки. Ни один из этих маркеров не является специфичным для печени, поэтому результаты могут искажаться другими состояниями, которые могут быть у пациента. Это означает, что клиницисты должны интерпретировать результаты критически, а не принимать их на веру.

Методы визуализации: объяснение эластографии

Эластография делится на два семейства: основанная на ультразвуке и основанная на магнитно-резонансной томографии. Эластография на основе ультразвука обнаруживает скорость микроскопических сдвиговых волн (малых поперечных колебаний), индуцированных в ткани печени. Эластография на основе МРТ использует сканер МРТ для выполнения той же задачи. В любом случае скорость волны преобразуется в измерение жесткости печени (LSM), выражаемое в килопаскалях (кПа) или в метрах в секунду.

Вибрационно-контролируемая транзиентная эластография (TE) была пионерским методом на основе ультразвука и остается наиболее широко используемым во всем мире. Сейчас появляются новые методы эластографии, которые встроены непосредственно в обычные ультразвуковые аппараты. К ним относятся:

• Точечная эластография сдвиговых волн (pSWE), которая включает визуализацию с использованием акустической радиационной силы (ARFI)
• Двухмерная эластография со сдвиговой волной (2D-SWE)

Телеметрия и магнитно-резонансная эластография (MRE) имеют дополнительное преимущество при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП): один и тот же аппарат также может определить наличие жира в печени. Для телеметрии это делается с помощью контролируемого параметра затухания (CAP). Для MRE это достигается путем расчета фракции протонной плотности жира (PDFF).

Диагностика и стадирование стеатоза (жировой дистрофии печени)

Были предложены несколько показателей на основе анализов крови для выявления жира в печени. К ним относятся SteatoTest, Fatty Liver Index, Hepatic Steatosis Index, липидный продукт накопления, индекс НАСГ и NAFLD Liver Fat Score.

Ключевой проблемой является то, что эти показатели трудно сравнивать напрямую, поскольку они были разработаны и валидированы на основе различных эталонных стандартов: биопсии печени, ультразвукового исследования или магнитно-резонансной спектроскопии. В одном ретроспективном сравнении исследователи применили Fatty Liver Index, NAFLD Liver Fat Score и Hepatic Steatosis Index к одной группе из 324 пациентов с подозрением на НАЖБП, которым была проведена биопсия печени. Их значения AUROC (площадь под ROC-кривой — показатель диагностической точности, где 1,0 означает идеальную точность) для выявления стеатоза более 5% были схожими: 0,83, 0,80 и 0,81, соответственно.

Авторы отмечают, однако, что эти показатели не получили широкого распространения на практике, поскольку они добавляют мало информации сверх того, что уже дают рутинный клинический осмотр, лабораторные тесты и визуализация.

Традиционное ультразвуковое исследование для оценки жировой дистрофии печени

Традиционная ультразвуковая диагностика является наиболее часто используемым методом визуализации для диагностики печеночного стеатоза. Он широко доступен, хорошо зарекомендовал себя, хорошо переносится и недорог. Типичные признаки включают гиперэхогенность (более яркое изображение по сравнению с правой почкой), дистальное затухание (ослабление ультразвукового сигнала при прохождении через жир) и участки фокального spared tissue.

Степень жирового перерождения может оцениваться субъективно как легкая, умеренная или тяжелая, либо с использованием порядковых шкал УЗИ. В крупном метаанализе 34 исследований и 2815 пациентов с подозрением на известное заболевание печени УЗИ показало объединенную чувствительность 85% (95% ДИ, 80%–89%) и специфичность 93% (95% ДИ, 87%–97%) для различия умеренного-тяжелого жирового перерождения печени от отсутствия стеатоза, используя биопсию печени в качестве эталона.

Несмотря на эти цифры, УЗИ имеет четкие ограничения на практике. Большинство клиницистов записывают только наличие или отсутствие стеатоза. УЗИ может обнаруживать стеатоз только тогда, когда содержание жира в печени примерно превышает 2,5%–20%, что означает, что значительное число пациентов, у которых заболевание начинается с 5% жира в печени, могут быть пропущены. Точность также снижается у пациентов с ожирением или сопутствующим заболеванием почек. Более новые количественные подходы к УЗИ показали лучшие результаты. Тем не менее, европейские рекомендации по ведению НАЖБП рекомендуют УЗИ как метод визуализации первого выбора для взрослых из группы риска.

Контролируемый параметр затухания (CAP)

CAP — это функция, встроенная в аппараты транзиторной эластографии. CAP измеряет, насколько ультразвуковая энергия ослабляется (поглощается) жировой тканью печени. CAP дает оценку содержания жира одновременно с измерением жесткости.

В первоначальном исследовании CAP с участием 115 пациентов с хроническим заболеванием печени (только 15% имели НАЖБП) CAP выявляла стеатоз ≥11%, ≥33% и ≥66% со значениями AUROC 0,91, 0,95 и 0,89, соответственно.

Более крупный индивидуальный метаанализ данных объединил 19 исследований, использующих M-зонд, охватывающих 2735 пациентов, из которых 537 имели НАЖБП (19,6%). Для стеатоза ≥11%, ≥33% и ≥66% значения AUROC составили 0,82, 0,86 и 0,88; чувствительность — 0,69, 0,77 и 0,88; а специфичность — 0,82, 0,81 и 0,78. Авторы предложили оптимальные пороговые значения:

• 248 дБ/м (95% ДИ, 237–261 дБ/м) для стеатоза ≥11%
• 268 дБ/м (95% ДИ, 257–284 дБ/м) для стеатоза ≥33%
• 280 дБ/м (95% ДИ, 268–294 дБ/м) для стеатоза ≥66%

Значения CAP зависят от нескольких факторов, включая наличие НАЖБП, сахарный диабет и индекс массы тела (ИМТ). Используя МРТ-PDFF в качестве эталона, одна группа предложила 288 дБ/м в качестве оптимального порога для выявления 5% или более жира в печени.

Основным ограничением является то, что CAP не может надежно разделять соседние степени стеатоза, поскольку результаты перекрываются между степенями. Большинство исследований НАЖБП с использованием CAP были небольшими (менее 100 пациентов) со смешанными показателями ИМТ и распространенностью диабета, что помогает объяснить вариацию предложенных пороговых значений. Одно последовательное наблюдение: пороговое значение, связанное со значительным стеатозом (жир более чем в 33% клеток печени), почти всегда превышает 250 дБ/м.

Большинство исследований использовали M-зонд. В недавнем многоцентровом исследовании в США с использованием XL-зонда у 393 пациентов с НАЖБП CAP имела AUROC 0,76 для выявления стеатоза более 5%, с положительной прогностической ценностью 96% при пороге 263 дБ/м. Однако его точность для разграничения стеатоза ≥33% и ≥66% была субоптимальной.

Лишь два исследования проводили прямое сравнение M- и XL-зондов с биопсией печени в качестве референсного метода, и их результаты противоречили друг другу. В одном из них (236 пациентов западного происхождения с хроническим заболеванием печени, средний ИМТ 24,4 ± 6,3 кг/м²) были выявлены сопоставимые показатели эффективности и пороговые значения. В другом (57 китайских пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, средний ИМТ 30,2 ± 5,0 кг/м²) также были обнаружены сопоставимые показатели эффективности, но более высокие пороговые значения для XL-зонда.

Два исследования сравнивали CAP с ультразвуковым исследованием и биопсией: одно включало 72 пациента с хроническим заболеванием печени, другое — 366 пациентов с хроническим гепатитом B. В обоих случаях CAP оказалась превосходящей для выявления и оценки степени стеатоза. Однако CAP значительно чаще завышала степень стеатоза по сравнению с ультразвуковым исследованием (30,5% против 12,4%; P < .05).

Три исследования сравнивали CAP с МРТ-ОПЖ (MRI-PDFF) или магнитно-резонансной спектроскопией (МРС) для оценки степени стеатоза, используя биопсию печени в качестве референса. В каждом из них CAP уступала этим методам. В исследовании 78 американских пациентов с НАЖБП МРТ-ОПЖ оказалась лучше CAP для диагностики всех степеней стеатоза (AUROC 0,99 против 0,85; P = 0,0091). Аналогичные результаты были получены в исследованиях 127 японских и 55 голландских пациентов с НАЖБП.

В крупном лонгитюдном исследовании наблюдались 4 282 пациента, у которых было получено достоверное измерение жесткости печени и не менее 10 успешных измерений CAP. Ни наличие, ни степень печеночного стеатоза не предсказывали связанные с печенью события, рак или сердечно-сосудистые события в краткосрочной перспективе. Напротив, жесткость печени и основная причина заболевания печени независимо предсказывали связанные с печенью события. Подгрупповой анализ пациентов с вирусным гепатитом (гепатит B: 37,0%; гепатит C: 2,9%) и НАЖБП (40,7% от всей когорты) показал аналогичные результаты.

Авторы приходят к выводу, что CAP является перспективным методом для оказания помощи на месте для быстрой стандартизированной количественной оценки жира. Однако требуется лучшая валидация метода при НАЖБП с использованием XL-зонда. МРТ-ОПЖ превосходит CAP, а сравнения с ультразвуковым исследованием — все еще наиболее широко используемым инструментом первой линии — остаются ограниченными.

Магнитно-резонансная томография: фракция жира на основе протонной плотности (MRI-PDFF)

Магнитно-резонансная спектроскопия использовалась в нескольких крупных эпидемиологических исследованиях. С развитием МРТ-ОПЖ количественная оценка жира в печени стала гораздо более практичной как в исследовательских, так и в клинических условиях.

Несколько одноцентровых исследований показали, что использование МРТ-ОПFF эффективно отслеживает изменения жира в печени за 24 недели в сочетании с МРС и гистологией печени. Эти исследования предполагали, что МРТ-ОПЖ более чувствительна, чем биопсия печени, при выявлении изменений жира в печени — примечательный результат, поскольку биопсия является традиционным золотым стандартом. Эти результаты впоследствии были подтверждены в многоцентровых исследованиях как у взрослых, так и у детей.

Лонгитюдные изменения МРТ-ОПЖ очень сильно коррелируют с лонгитюдными изменениями МРС-ОПЖ, при этом коэффициенты корреляции составляют от 0,96 до 0,99, когда оба измерения в каждой точке времени тщательно сонакладываются (берутся из точно одной и той же области печени).

Несколько ранних фаз испытаний НАСГ приняли МРТ-ОПЖ в качестве конечной точки для проверки эффективности препаратов. Испытание MOZART расшифровывается как Магнитно-резонансная томография и эластография при сравнении эзетимиба с плацебо для оценки ответа на лечение при НАСГ. Испытание MOZRT продемонстрировало необходимость соналожения областей интереса до и после лечения. Это связано с тем, что жир в печени распределен неравномерно.

Важно отметить, что МРТ-ОПЖ не может оценить воспаление печени, баллонную дегенерацию, разрешение НАСГ или улучшение фиброза. Она измеряет только жир.

По мере накопления данных испытаний эксперты заметили диапазон улучшения жира в печени в различных исследованиях. Используя данные парного МРТ-ОПЖ и гистологии из испытания MOZRT, исследователи обнаружили, что при пороге относительного снижения МРТ-ОПЖ на 30% пациенты начинали демонстрировать значительно более высокие шансы улучшения индекса активности НАЖБП на 2 балла по данным гистологии печени. Эти выводы требуют дальнейшей валидации, которая проводится в многоцентровом режиме. Более высокое исходное содержание жира в печени у пациентов без фиброза также было связано со значительно более высокими шанпами прогрессирования фиброза. Это предполагает, что жир в печени может иметь прогностическое значение, особенно на ранних стадиях процесса рубцевания.

Методы оценки МРТ-ОПЖ теперь одобрены FDA и коммерчески доступны на аппаратах от нескольких производителей, включая GE Healthcare, Siemens и Philips, что делает их более доступными на новых машинах.

Диагностика НАСГ: подходы на основе анализа крови

Многие сывороточные биомаркеры были исследованы для диагностики НАСГ, но цитокератин (CK)-18 является наиболее изученным. Фрагменты CK-18 высвобождаются, когда клетки печени подвергаются апоптозу (программируемой клеточной смерти) под действием фермента каспазы 3. Их можно измерить в сыворотке методом иммуноанализа.

Существует два анализа: ферментсвязанный иммуносорбентный анализ (ELISA) M30 измеряет фрагменты K18, расщепленные каспазой, и выявляет апоптоз, характерный для стеатогепатита; анализ M65 выявляет общую гибель клеток.

Первоначальное исследование Фельдштейна и коллег показало, что циркулирующие уровни CK-18 предсказывали НАСГ у пациентов с НАЖБП с AUROC 0,83, чувствительностью 0,75 и специфичностью 0,81 при значении CK-18 около 250 Ед/л. Многие последующие исследования подтвердили эти результаты, хотя и в относительно небольших популяциях. Два метаанализа показали, что CK-18 имеет объединенный AUROC 0,82 (95% ДИ, 0,76–0,88) для предсказания НАСГ, со средней чувствительностью 66%–78% и специфичностью 82%–87%.

Однако у CK-18 есть несколько проблем:

• Отсутствие коммерчески доступного клинического теста
• Ограниченная чувствительность на уровне отдельного пациента
• Значительная вариабельность предлагаемых пороговых значений и диагностической точности в различных исследованиях затрудняет выбор порога

Эти ограничения ограничили клиническую полезность CK-18. Для повышения чувствительности некоторые исследователи объединили CK-18 с другими маркерами, такими как уровни sFas, мочевой кислоты, адипонектина и резистина (панель «диагностика NASH»). Другие объединили АЛТ вместе с наличием метаболического синдрома («Nice Model»).

Для диагностики NASH были предложены другие прогностические модели, сочетающие клинические и лабораторные данные, включая:

• HAIR — артериальная гипертензия, повышенная АЛТ и инсулинорезистентность
• Оценка Palekar — возраст, пол, АСТ, ИМТ, соотношение АСТ/АЛТ и гиалуроновая кислота
• Оценка Gholam — АСТ и сахарный диабет
• oxNASH — соотношение 13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты/линолевой кислоты, возраст, ИМТ и АСТ
• Оценка NAFIC — ферритин, инсулин и коллаген типа IV 7s
• NashTest — проприетарная формула, включающая 12 переменных (возраст, пол, рост, вес, триглицериды, холестерин, α2-макроглобулин, аполипопротеин A1, гаптоглобин, ГГТ, АЛТ, АСТ и общий билирубин)

В метаанализе разработчика теста, охватившем 494 пациента с ожирением, у которых распространенность NASH составляла 17,2%, взвешенный AUROC NashTest составил 0,84. Однако большинство этих моделей опираются на небольшие, высоко отобранные популяции (часто пациенты с морбидным ожирением) и не были внешне валидированы.

Также были предложены новые генетические подходы. Они включают однонуклеотидные полиморфизмы (малые генетические вариации), расположенные в гене PNPLA3, такие как:

• Оценка NASH — генотип PNPLA3, АСТ и натощак инсулин
• Оценка NASH ClinLipMet — глутамат, изолейцин, глицин, лизофосфатидилхолин 16:0, фосфоэтаноламин 40:6, АСТ, натощак инсулин и генотип PNPLA3

Также изучается экспрессия некодирующих РНК, в частности микроРНК, таких как miR-122. Однако до сих пор информация, которую предоставляют эти маркеры, имеет лишь умеренную клиническую полезность.

Главный вывод авторов: ни один из доступных на данный момент сывороточных маркеров не может с высокой чувствительностью и специфичностью дифференцировать NASH от простого стеатоза. Однако объединение различных подходов может повысить диагностическую точность.

Что это означает для пациентов

Если вам сказали, что у вас жировая болезнь печени, самое важное, что нужно понять: большинство людей с НАЖБП никогда не сталкиваются с серьезными проблемами печени. Риск сконцентрирован у тех, у кого есть NASH и продвинутый фиброз.

Это означает, что цель тестирования — не поставить диагноз «жировая болезнь печени» — УЗИ часто делает это легко. Цель — ответить на два более сложных вопроса: есть ли активное воспаление и есть ли значительное рубцевание?

Из этого обзора следуют несколько практических моментов:

• Оценки фиброза на основе крови (такие как FIB-4 или Оценка фиброза НАЖБП) широко доступны и могут применяться к более чем 95% пациентов. Они являются разумным первым шагом, но они не специфичны для печени и должны интерпретироваться внимательно.
• Вибрационно-контролируемая транзиентная эластография (TE) с измерением контроля атенюации (CAP) является наиболее широко используемым методом измерения жесткости в мире и позволяет получить информацию как о жировом перерождении, так и о жесткости ткани за одно посещение.
• Методы на основе МРТ (MRI-PDFF и MRE) более точны для измерения содержания жира по сравнению с CAP; метод MRI-PDFF одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и становится все более доступным.
• Биопсия печени остается единственным методом, позволяющим всесторонне оценить воспаление и баллонную дегенерацию, однако она больше не считается целесообразной в качестве рутинного скринингового инструмента.

Пациентам также следует знать, что их метаболическое здоровье имеет значение. Ожирение, сахарный диабет 2 типа, высокий уровень холестерина и артериальная гипертензия часто сопутствуют неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), причем сердечно-сосудистое заболевание — а не заболевание печени — является основной причиной смертности в этой группе пациентов.

Ограничения исследования

Авторы честно признают пробелы в имеющихся доказательствах.

Большинство исследований CAP при НАЖБП были небольшими — менее 100 пациентов — и включали гетерогенные группы с различным индексом массы тела (ИМТ) и распространенностью диабета. Это, вероятно, объясняет, почему в разных исследованиях предлагаются различные пороговые значения.

Только два исследования напрямую сравнивали версии зонда M и XL для CAP, и они расходятся во мнениях относительно пороговых значений. Сравнения между CAP и ультразвуковым исследованием ограничиваются двумя работами. Продольные данные по CAP только начинают появляться.

Что касается биомаркеров крови, то большинство моделей прогнозирования стеатогепатита были разработаны на небольших, строго отобранных группах, особенно у пациентов с морбидным ожирением, и не прошли внешней валидации.

CK-18, наиболее изученный маркер NASH в крови, не имеет коммерчески доступного клинического теста и демонстрирует значительную вариабельность предлагаемых пороговых значений в разных исследованиях.

MRI-PDFF, будучи высоко точным методом для оценки жира, не позволяет оценить воспаление, баллонную дегенерацию, разрешение NASH или улучшение фиброза. Вывод о том, что относительное снижение содержания жира на 30%, измеренное с помощью MRI-PDFF, предсказывает гистологическое улучшение, все еще требует валидации.

Авторы также отмечают, что предстоит большая работа по разработке экономически эффективных стратегий скрининга на NASH, продвинутый фиброз и цирроз.

Рекомендации и следующие шаги

На основе данного обзора клиницистам и исследователям следует учитывать следующее:

1. Используйте неинвазивные инструменты последовательно, а не изолированно. Авторы подчеркивают, что сочетание различных подходов повышает диагностическую точность, особенно при диагностике NASH.
2. Опирайтесь на измерение жесткости для прогнозирования исхода. Крупное лонгитюдное исследование с участием 4282 пациентов показало, что жесткость печени — а не степень стеатоза — независимо предсказывает события, связанные с печенью.
3. Отдавайте предпочтение MRI-PDFF вместо CAP, когда требуется точное количественное определение жира, особенно в клинических испытаниях, поскольку MRI-PDFF превосходил CAP во всех прямых сравнениях.
4. Продолжайте использовать УЗИ как метод визуализации первого выбора для взрослых из групп риска, согласно европейским рекомендациям, признавая при этом его ограничения при ожирении и при выявлении низких уровней жира.
5. Проведите валидацию CAP при НАЖБП с использованием зонда XL, поскольку размер тела влияет на его эффективность.
6. Отдайте приоритет исследованиям экономически эффективных стратегий скрининга и внешней валидации моделей прогнозирования NASH на основе биомаркеров крови.

Авторы также подчеркивают более широкую приоритетную задачу: предстоит еще много работы по созданию практических и доступных путей скрининга больших групп населения. До тех пор сочетание широкодоступных анализов крови, эластографии и — при необходимости — методов на основе МРТ представляет собой наилучшую из имеющихся альтернатив биопсии печени.

Часто задаваемые вопросы

Нужна ли мне биопсия печени, чтобы узнать, есть ли у меня жировая болезнь печени?

Не обязательно. Биопсия печени является инвазивной процедурой, дорогостоящей и может пропустить фиброз, поскольку берет образец лишь с небольшой части печени. Поскольку около 1 миллиарда людей во всем мире имеют жировую болезнь печени, биопсия непрактична для всех. Врачи теперь используют анализы крови, ультразвуковую эластографию и методы на основе МРТ для оценки жира и фиброза без биопсии.

В чем разница между НАЖБП и НАСГ?

НАЖБП означает наличие жира в печени без другой причины, такой как чрезмерное употребление алкоголя. НАСГ — это активная форма заболевания, определяемая под микроскопом по лобулярному воспалению и баллонной дегенерации гепатоцитов (увеличенных, поврежденных клеток печени). НАСГ связана с более быстрым прогрессированием фиброза и поражает примерно 1,5–6,5% общего населения. У большинства людей с НАЖБП никогда не развивается серьезных проблем с печенью.

Что на самом деле означают мои результаты анализов крови на фиброз печени?

Оценки, такие как FIB-4 или индекс фиброза при НАЖБП (NAFLD Fibrosis Score), оценивают степень фиброза по рутинным показателям крови. Их можно применить к более чем 95% пациентов, и они являются разумным первым шагом. Однако они не являются специфичными для печени, поэтому другие состояния могут искажать результаты. Их необходимо тщательно интерпретировать, и часто требуется сочетание с методами визуализации.

Насколько точна ультразвуковая эластография (ФиброСкан) для оценки жира в печени и фиброза?

Вибрационно-контролируемая транзиентная эластография (TE) измеряет жесткость печени и, вместе с методом CAP, оценивает содержание жира за одно посещение. В метаанализе 2735 пациентов метод CAP выявил жир в более чем 33% клеток печени с площадью под кривой (AUROC) 0,86. Однако метод CAP не может надежно различать соседние степени ожирения, и МРТ-PDFF превзошла его в прямых сравнениях.

Лучше ли МРТ-PDFF других тестов для измерения жира в печени?

В нескольких исследованиях МРТ-PDFF измеряла жир в печени более точно, чем CAP. Например, у 78 пациентов с НАЖБП в США МРТ-PDFF имела AUROC 0,99 против 0,85 для CAP. МРТ-PDFF одобрена FDA и становится все более доступной. Однако она измеряет только жир и не может оценить воспаление, баллонную дегенерацию, разрешение НАСГ или улучшение фиброза.

Может ли анализ крови определить, есть ли у меня НАСГ (активное воспаление печени)?

Ни один изcurrently доступных маркеров в крови не может надежно отличить НАСГ от простого стеатоза. Цитокератин-18 является наиболее изученным, с объединенным AUROC 0,82 в двух метаанализах, но для него нет коммерческого теста, и пороговые значения варьируются. Комбинирование различных неинвазивных подходов может повысить диагностическую точность, но биопсия остается единственным тестом, который полностью оценивает воспаление.

Мне сказали, что у меня жировая болезнь печени — когда мне следует получить второе мнение о том, есть ли у меня НАСГ или фиброз?

Второе мнение стоит рассмотреть, когда ключевые вопросы заключаются в наличии активного воспаления (НАСГ) и значительного фиброза. У большинства людей с жировой болезнью печени никогда не развивается серьезных проблем с печенью. Риск сосредоточен именно в этих двух находках. Оценки фиброза на основе крови, такие как FIB-4 или индекс фиброза при НАЖБП (NAFLD Fibrosis Score), являются разумным первым шагом, но не являются специфичными для печени. Ни один сывороточный маркер не может с высокой чувствительностью и специфичностью отделить НАСГ от простого стеатоза. Измерение жесткости независимо предсказывает события, связанные с печенью, поэтому его подтверждение важно. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Authors: Laurent Castera, Mireen Friedrich-Rust, and Rohit Loomba

Author affiliations: Department of Hepatology, Hôpital Beaujon, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Unité Mixte de Recherche 1149, University of Paris-VII, Clichy, France; Department of Internal Medicine 1, Division of Gastroenterology, Hepatology, Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany; Nonalcoholic Fatty Liver Disease Research Center, Division of Gastroenterology, Department of Medicine, University of California at San Diego, La Jolla, California

Published in: Gastroenterology, April 2019; volume 156, issue 5, pages 1264–1281.e4. doi:10.1053/j.gastro.2018.12.036

Keywords: NAFLD; Steatosis; NASH; Fibrosis; Noninvasive; VCTE; CAP; MRI-PDFF; MRE; Serum Biomarkers; ARFI; SWE

Disclosure: The authors disclosed relationships with multiple pharmaceutical and device companies, including AbbVie, Echosens, Intercept, Gilead, Siemens, and others. One author is a co-founder of Liponexus Inc.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях.