Реактивация вируса Эпштейна-Барр и иммунные события, предшествующие обострению рассеянного склероза

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: Почему это исследование важно
• Дизайн исследования: Как проводилось исследование
• Временной одноядерный атлас иммунных состояний
• Атипичные В-клетки определяют предобострение иммунного состояния
• Вирусные и хостовые транскрипционные программы EBV до обострения
• Клинические последствия: Что это значит для пациентов
• Ограничения: Что исследование не смогло доказать
• Рекомендации и будущие направления
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В рамках лонгитюдного исследования воспроизводимый иммунный сигнатур в моноцитах и В-клетках появлялся за три месяца до обострения РС.
• Предобострение сигнатура была обогащена генами, реагирующими на реактивацию вируса Эпштейна-Барр, с повышенными уровнями транскриптов EBV LMP-1 и В-клеток gp350+.
• CD11c+ атипичные В-клетки расширялись до обострения у 21 из 23 пациентов, со средним увеличением в 1,6 раза.
• Исследование не смогло доказать причинно-следственную связь; оно показало ассоциацию между реактивацией EBV и иммунными изменениями, предшествующими обострению.
• Результаты не меняют текущих рекомендаций по лечению РС; необходимы более крупные исследования для подтверждения и расширения этих данных.

Введение: Почему это исследование важно

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое воспалительное заболевание центральной нервной системы (ЦНС, включающей головной и спинной мозг). Он является одной из ведущих причин неврогической инвалидности среди молодых взрослых и поражает примерно 2,9 миллиона человек во всем мире.

Течение заболевания, особенно на ранних стадиях, характеризуется симптоматическими обострениями, называемыми рецидивами. Эти рецидивы разделены периодами ремиссии. Частота рецидивов сильно варьируется и трудно предсказуема.

Одной из ключевых проблем в выявлении триггеров рецидивов РС является неопределенность относительно того, когда на самом деле начинаются молекулярные события, предшествующие клиническим симптомам. Во время рецидива участвуют многие воспалительные процессы, и многие из этих процессов носят преходящий характер.

Например, при вирусном менингите нейтрофильный плеоцитоз (увеличение количества типа иммунных клеток, называемых нейтрофилами, в спинномозговой жидкости) может быть обнаружен лишь в течение нескольких часов после инфекции. Лимфоцитарное преобладание (увеличение количества лимфоцитов) сохраняется спустя недели. При РС невозможность отбора проб иммунной активности во время таких коротких бессимптомных периодов ограничивает усилия по фиксации молекулярных событий, инициирующих рецидивы.

Растущий объем доказательств подтверждает ценность легкой цепи нейрофиламентов (NfL) в сыворотке крови как биомаркера активности заболевания при РС. Протеомные исследования также выявили повышенный уровень цитокинов (белков иммунной сигнализации), сопровождающих рецидив. Однако эти маркеры отражают уже произошедшее повреждение тканей и уже начавшийся воспалительный процесс. Они не раскрывают верхнеуровневые факторы, инициирующие рецидив.

Параллельно дисрегуляция В-клеток стала рассматриваться как ключевая особенность биологии рецидива РС. Поскольку было показано, что истощение В-клеток снижает частоту рецидивов, экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали, что В-клетки функционируют не только как продуценты антител. В-клетки также действуют как антиген-презентирующие клетки и источники воспалительных цитокинов, активирующих патогенные программы Т-клеток.

Среди подпопуляций В-клеток CD11c+T-bet+ атипичные памяти В-клетки (ABC) расширяются при аутоиммунных заболеваниях и хронических вирусных инфекциях. К таким инфекциям относятся вирус Эпштейна-Барр (EBV), ВИЧ и гепатит С. При РС ABC накапливаются в крови и в компартментах, прилегающих к центральной нервной системе. Эти клетки демонстрируют повышенную экспрессию интерферон-стимулируемых генов и аппаратов презентации антигена. Они также менее эффективно истощаются терапией анти-CD20.

Расширяются ли ABC до рецидива и вносят ли они вклад в воспалительную каскадную реакцию, оставалось неопределенным до этого исследования.

РС также формируется под влиянием генетики хозяина. Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) выявили более 200 независимых локусов риска (участков генома, связанных с риском заболевания). Многие из этих локусов относятся к регуляторам иммунной активации, дифференцировки В-клеток и презентации антигена.

Аллель HLA-DRB1*15:01 обеспечивает наибольший индивидуальный эффект риска. Дополнительные не-HLA локусы сконцентрированы в путях регуляции В-клеточного и врожденного иммунитета. Примечательно, что ядерный антиген EBV EBNA-2 предпочтительно связывается с энхансерами в локусах риска РС и перестраивает транскрипционные ландшафты хозяина. Это обеспечивает прямую молекулярную связь между вирусной биологией и генетической восприимчивостью хозяина.

Однако эти генетические исследования касаются пожизненного риска заболевания. О том, влияют ли те же самые аллели на время и инициирование рецидивов, было неизвестно.

В данном исследовании представлен атлас периферической иммунной системы с временным разрешением, окружающий рецидив РС. Исследователи выявили воспроизводимые иммунные нарушения, возникающие за недели или месяцы до клинического рецидива. Эти нарушения были сосредоточены вокруг моноцитов и популяций CD11c+ атипичных В-клеток. Они были обогащены генами хозяина, регулируемыми ранними лизисными факторами EBV, и перекрывались с локусами риска GWAS РС и регуляторными элементами, связанными с EBNA-2.

Хотя наблюдательный характер дизайна исключает окончательное выведение причинно-следственных связей, результаты указывают на участие реактивации вируса и генетической восприимчивости хозяина в иммунном каскаде, предшествующем рецидиву.

Дизайн исследования: Как проводилось исследование

Для изучения иммунных механизмов, предшествующих рецидиву РС, исследователи использовали данные исследования CLIMB (Comprehensive Longitudinal Investigation in MS) в Больнице Бригама и женщин. CLIMB — это текущее проспективное когортное исследование, которое уже более 25 лет наблюдает за тысячами пациентов с РС. Оно использует ежегодную магнитно-резонансную томографию (МРТ), стандартизированные неврологические осмотры и систематический сбор биоматериалов.

В рамках рутинного включения в CLIMB участники сдают образцы крови на ежегодных или запланированных визитах в клинику. Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) криоконсервируются вместе с подробными клиническими метаданными.

Пробирки, взятые до рецидива, чрезвычайно редки. Их можно идентифицировать только ретроспективно, когда у клинически стабильного пациента вдруг случается рецидив после планового забора крови. Десятилетия систематического биобанкинга потребовались для накопления достаточного количества образцов для молекулярного исследования бессимптомного иммунного состояния.

Исследователи провели скрининг 85 участников с доступными биоматериалами. Они выявили 15 человек для начального профилирования открытий на уровне отдельных клеток. Отбор основывался на наличии образцов ремиссии, до рецидива и/или острого рецидива, полученных в пределах определенных периатакных окон.

Дополнительно 99 пациентов были оценены с использованием одного или нескольких ортогональных методов:

• Массовое секвенирование РНК (RNA-seq) отсортированных CD19+ В-клеток (n = 70 пациентов, один из которых также участвовал в когорте открытия)
• Целенаправленное обнаружение вирусных транскриптов с помощью количественной полимеразной цепной реакции обратной транскрипции (RT-qPCR) (n = 30)
• Многопараметрическая проточная цитометрия (n = 23)

ИФА на IgG к EBNA-1 был проведен у 59 участников с доступной сывороткой. Все 38 пациентов с рассеянным склерозом имели серопозитивный статус, как и 19 из 21 здорового контрольного участника. Эти 21 здоровый контрольный участник служили сравнительной референсной популяцией для секвенирования отдельных клеток.

Всего 135 участников (114 пациентов с рассеянным склерозом и 21 здоровый контрольный участник) предоставили 240 образцов периферических мононуклеарных клеток крови (ПМНК), профилированных с помощью пяти методов:

• Секвенирование РНК одной клетки (scRNA-seq): 52 пробирки, охватывающие 42 образца
• Секвенирование всего генома (WGS): 36 человек (15 с рассеянным склерозом и 21 здоровый контрольный участник), использовалось для генотип-специфичного демultiplexing пулов библиотек scRNA-seq
• Массовое RNA-seq CD19+ В-клеток: 130 образцов
• Многопараметрическая проточная цитометрия: 46 образцов
• Целенаправленное RT-qPCR: 60 образцов

Все образцы были собраны не ранее чем через 30 дней после воздействия кортикостероидов. Терапия, модифицирующая течение заболевания (ТМЗ), оставалась неизменной между парными временными точками у всех пациентов, кроме двух.

Распределение по возрасту было сопоставимым между когортами с рассеянным склерозом и здоровыми участниками. В когорте с рассеянным склерозом была более высокая доля женщин, что соответствует эпидемиологии рассеянного склероза.

Обострения были подтверждены независимо двумя неврологами и требовали наличия контрастирующего очага на МРТ. Для ремиссии требовалась клиническая и радиологическая стабильность в периоды до и после.

По возможности образцы были спарены внутри пациентов. Это позволило участникам предоставить как точку, связанную с обострением, так и точку ремиссии, что обеспечило возможность сравнений внутри одного пациента при последующем анализе.

Временной атлас иммунных состояний на уровне одной клетки

ПМНК из когорты открытия были подвергнуты 3'-секвенированию РНК одной клетки с использованием платформы 10x Genomics. После фильтрации по качеству и исключения двойников было получено 281 799 высококачественных клеток. В их число входило 154 709 клеток от пациентов с рассеянным склерозом в периоды ремиссии, предобострения и обострения, а также 127 090 клеток от здоровых доноров.

Наборы данных были интегрированы с использованием коррекции партий Harmony при сохранении транскрипционной структуры, ассоциированной с заболеванием. Референсная аннотация, дополненная тщательным ручным назначением, позволила идентифицировать основные циркулирующие линии. Эти линии включали классические и неклассические моноциты, наивные и память-В-клетки, плазмобласты, подпопуляции Т-клеток, дендритные клетки и естественные киллеры.

Ключевые метаданные пациентов и технические параметры, включая донора, ТМЗ, пол, возраст и экспериментальную партию, были проверены на интегрированной карте равномерного приближения и проекции (UMAP). Донор был смоделирован как случайный эффект в последующих анализах.

Для количественной оценки транскрипционных сдвигов, специфичных для состояний клеток, с учетом гетерогенности на уровне донора исследователи применили смешанную модель scDist. Контрольные контрасты (здоровые против здоровых, ремиссия против ремиссии) показали пренебрежимо малые возмущения, что подтвердило надежность метода. Дополнительный анализ чувствительности, ограниченный донорами с парными образцами предобострения и ремиссии, воспроизвел основной паттерн возмущений.

В резком контрасте с этим сравнение предобострения и ремиссии выявило широкую транскрипционную дивергенцию почти во всех иммунных популяциях. Наиболее выраженные возмущения наблюдались в FGFBP2+ цитотоксических гамма-дельта Т-клетках, моноцитах и активированных конвенциональных дендритных клетках 2 типа (cDC2).

Подмножества В-клеток также вошли в верхнюю треть возмущенных популяций в контрасте до рецидива. Примечательно, что величины возмущений были, как правило, больше в состоянии до рецидива, чем во время явного рецидива. Это может указывать на то, что периферическая иммунная дисрегуляция достигает пика в бессимптомной фазе перед тем, как ослабнуть после появления клинических симптомов.

Для интеграции информации о генетическом риске с одноклеточным разрешением исследователи провели оценку релевантности заболевания на уровне отдельных клеток с учетом данных пациента (scDRS), используя сводные данные полногеномных исследований ассоциаций при рассеянном склерозе. В состояниях периферических мононуклеарных клеток крови величина возмущения до рецидива не коррелировала с изменением обогащения генетического риска РС до рецидива (ро Спирмена = -0,14, P = 0,53).

Исключением стали подмножества В-клеток. Промежуточные, переключенные памяти и наивные TCL1A+ В-клетки показали как значительное возмущение до рецидива (scDist 5,79-6,47), так и три самых больших увеличения показателя scDRS до рецидива среди любых популяций (изменение на 0,44-0,54). Это сделало В-клетки популяцией, которую исследователи детально изучили с высоким разрешением.

Атипичные В-клетки определяют иммунное состояние до рецидива

Исследователи повторно кластеризовали около 30 000 В-клеток с высокой достоверностью, чтобы разрешить внутрилинейную гетерогенность. Этот анализ выделил 14 дискретных популяций. Среди них были наивные, переключенные памяти, активированные памяти, атипичные/подобные ABC-памяти, ABC, CD11c++ активированные памяти, плазмобласты и циклирующие плазмобласты, среди прочих.

Импутационные поверхностные белковые маркеры соответствовали организации подмножеств. Они различали наивные, мемориальные, активированные и плазмобластные компартменты.

Анализ scDist на уровне подмножеств выявил, что наивные В-клетки демонстрировали наибольшие транскрипционные возмущения в состоянии до рецидива. За ними следовали атипичные/подобные ABC-памяти, ABC, переключенные памяти и CD11c++ активированные памяти В-клетки.

Дифференциальная экспрессия выявила обогащение путями сигнализации интерферона I типа, процессинга антигенов и противовирусной защиты. Канонические гены, индуцируемые интерфероном (IFITM2, IRF7) и компоненты комплекса II главного гистосовместимости (HLA-DQA1, HLA-DQA2), были上调лены в наивных В-клетках до рецидива. HLA-DQA1 также был上调лен в атипичных/подобных ABC-памяти, переключенных памяти, анаэргических/наивных-склонных и ABC подмножествах.

Трансляция вирусной мРНК была основным путем Reactome,上调ленным в В-клетках до рецидива (скорректированный по Бенджамини-Хохбергу P = 6,3 x 10^-90). Эти обогащенные пути указывают на раннюю активацию врожденных противовирусных программ как определяющую особенность иммунного состояния до рецидива.

Примечательно, что эти обогащения сохранялись после регрессии транскриптов, связанных с клеточным циклом. Это исключило общую пролиферацию в качестве основы и поддержало подлинный активированный фенотип, а не неспецифическое клональное расширение.

Анализ scDRS с учетом данных пациента показал, что ABC несли наибольшее обогащение (оценочное маржинальное среднее = 1,16, 95% доверительный интервал: 1,06-1,25). Это соответствовало циклирующим плазмобластам (1,16, 0,81-1,50, хотя оценено только на основе 70 клеток). За ними следовали CD11c++ активированные памяти В-клетки, активированные переключенные памяти В-клетки, плазмобласты и атипичные/подобные ABC-памяти В-клетки.

Исследователи обозначили метакластеры CD11c+ (13 и 15, проанализированные вместе) как «подобные ABC» исходя из фенотипа поверхностных маркеров. Они отметили, что без внутриклеточного окрашивания на T-bet и ZEB2 каноническая идентичность ABC не подтверждена.

Внутрипациентский анализ 23 парных образцов до рецидива и ремиссии продемонстрировал значительное увеличение количества подобных ABC В-клеток в окне до рецидива. У 21 из 23 пациентов количество увеличилось (медиана в 1,6 раза; двусторонний ранговый вилококсон P = 8,8 x 10^-5).

Используя пороговое значение «без одного флуорохрома» (FMO), исследователи оценили экспрессию позднего лизисного гликопротеина gp350 вируса Эпштейна-Барр across метакластеров. Клетки gp350+ локализовались преимущественно с активированными памяти и подобными ABC метакластерами.

Критически важно, что частота gp350+ В-клеток среди CD19+ клеток была значительно увеличена в состоянии до рецидива по сравнению с ремиссией. Это было измерено с помощью бинарной смешанной модели со случайным пересечением донора и днем эксперимента как фиксированным эффектом: отношение шансов = 1,41, 95% ДИ: 1,11-1,79, P = 0,0043. Частота, предсказанная моделью, составила 0,263% против 0,186%.

Частоты достигали пика в окне 0-90 дней до рецидива (отношение шансов = 1,47, 95% ДИ: 1,12-1,94, скорректированный по Бенджамини-Хохбергу P = 0,011). Эти данные предоставляют ортогональное подтверждение того, что подобные ABC В-клетки расширяются перед рецидивом, сопровождаясь увеличением частоты В-клеток gp350+ вируса Эпштейна-Барр.

Вирусные и хост-транскрипционные программы вируса Эпштейна-Барр до рецидива

Для прямой оценки экспрессии транскриптов вируса Эпштейна-Барр в окнах активности заболевания исследователи провели ПЦР в реальном времени на очищенных методом проточной цитометрии (FACS) CD19+ В-клетках от 30 пациентов с рассеянным склерозом. У этих пациентов были парные образцы до рецидива и ремиссии, и 25 из образцов прошли контроль качества. Они нацеливались на LMP-1, BZLF1, BLLF1 (gp350), EBER2 и дополнительные транскрипты вируса Эпштейна-Барр.

Анализ главных компонент (PCA) нормализованных значений дельта-Ct выявил разделение вдоль первой главной компоненты образцов до рецидива и ремиссии. Это разделение основывалось на профиле транскриптов вируса Эпштейна-Барр.

Исследование подтвердило повышенный уровень транскриптов LMP-1 вируса Эпштейна-Барр в В-клетках до рецидива. Проточная цитометрия продемонстрировала расширение популяций CD11c+ атипичных В-клеток, экспрессирующих поверхностный белок gp350 вируса Эпштейна-Барр.

Транскрипционные модули до рецидива пересекались с локусами риска полногеномных исследований ассоциаций при рассеянном склерозе и энхансерами, связанными с EBNA-2. Это предполагает, что наследственная восприимчивость к рассеянному склерозу и программы, реагирующие на ЭБВ, функционируют через общие регуляторные элементы.

Исследователи отметили, что то, как эта периферическая активация связана с формированием очагов поражения в центральной нервной системе, еще предстоит установить.

Клинические последствия: Что это означает для пациентов

Эти результаты предполагают, что реактивация ЭБВ, occurring в генетически предрасположенной периферической иммунной среде, является непосредственным предшественником рецидива рассеянного склероза. Это означает, что иммунные события, запускающие рецидив, могут начаться за недели или месяцы до того, как пациент почувствует какие-либо симптомы.

В исследовании была выявлена воспроизводимая сигнатура до рецидива в моноцитах и В-клетках, которая появляется за 3 месяца до клинического начала. Эта сигнатура обогащена гостевыми генами, реагирующими на факторы лизисной реактивации ЭБВ.

Для пациентов это исследование предлагает несколько важных выводов:

• Иммунная система демонстрирует измеримые изменения задолго до наступления рецидива, что потенциально открывает окно для более раннего мониторинга или вмешательства.
• Реактивация ЭБВ, по-видимому, играет роль в запуске иммунного каскада, ведущего к рецидиву, а не только в увеличении пожизненного риска развития рассеянного склероза.
• Атипичные В-клетки (CD11c+ ABC) значительно расширяются перед рецидивом: у 21 из 23 пациентов наблюдалось увеличение (медиана в 1,6 раза).
• Частота В-клеток, экспрессирующих gp350 ЭБВ, увеличивается перед рецидивом, достигая наивысших значений в окне за 0–90 дней до рецидива.
• Наследственные генетические факторы риска рассеянного склероза и программы, реагирующие на ЭБВ, по-видимому, функционируют через общие регуляторные элементы в геноме.

Особенно примечательно то, что периферическая иммунная дисрегуляция достигает пика в бессимптомной фазе, прежде чем ослабнуть после появления клинических симптомов. Это предполагает, что наиболее интенсивная иммунная активность может происходить до того, как пациент даже осознает приближение рецидива.

Пересечение между транскрипционными модулями до рецидива и локусами риска полногеномных исследований ассоциаций при рассеянном склерозе обеспечивает прямую молекулярную связь между вирусной биологией и генетической восприимчивостью хозяина. Это означает, что наследственный генетический профиль человека может влиять на то, как его иммунная система реагирует на реактивацию ЭБВ.

Исследователи подчеркивают, что наблюдательный характер исследования исключает возможность окончательного вывода о причинно-следственной связи. Исследование не может доказать, что реактивация ЭБВ напрямую вызывает рецидив рассеянного склероза. Оно может лишь показать, что реактивация ЭБВ связана с иммунными изменениями, предшествующими рецидиву.

Ограничения: Что исследование не смогло доказать

Исследование имеет несколько важных ограничений, которые должны понимать пациенты и клиницисты.

Во-первых, наблюдательный характер означает, что исследователи не могут окончательно заключить, что реактивация ЭБВ вызывает рецидив рассеянного склероза. Они могут лишь продемонстрировать сильную ассоциацию между реактивацией ЭБВ и иммунными изменениями, предшествующими рецидиву.

Во-вторых, исследование не смогло установить, как периферическая иммунная активация связана с формированием очагов поражения в центральной нервной системе. Исследователи отмечают, что эта связь еще предстоит установить.

В-третьих, образцы до рецидива являются чрезвычайно редкими. Их можно идентифицировать только ретроспективно, когда клинически стабильный пациент внезапно переносит рецидив после планового забора крови. Это ограничивает количество образцов, доступных для анализа.

В-четвертых, идентичность В-клеток, подобных ABC, не была подтверждена внутриклеточным окрашиванием на T-bet и ZEB2. Исследователи обозначили эти клетки как «подобные ABC» на основе фенотипа поверхностных маркеров. Без внутриклеточного окрашивания каноническая идентичность ABC не подтверждена.

В-пятых, некоторые анализы проводились на малом количестве клеток. Например, оценка scDRS для пролиферирующих плазмобластов была получена всего из 70 клеток.

В-шестых, в исследовании преобладали женщины, что соответствует эпидемиологии рассеянного склероза, однако это может ограничивать возможность обобщения результатов на пациентов мужского пола.

В-седьмых, все образцы были собраны не ранее чем через 30 дней после воздействия кортикостероидов, а терапия, изменяющая течение рассеянного склероза (DMT), оставалась неизменной между парными точками измерения у всех пациентов, кроме двух. Это позволило контролировать влияние лечения, но может не отражать иммунное состояние у пациентов с недавним воздействием стероидов или изменениями в терапии.

Рекомендации и направления будущих исследований

Основываясь на этих результатах, исследователи предлагают несколько направлений для будущих исследований и клинической практики.

1. Более ранний мониторинг: Выявление иммунного сигнатуры, предшествующей обострению и появляющейся за 3 месяца до клинического начала, предполагает, что мониторинг иммунных изменений потенциально может предсказать обострение до появления симптомов.
2. Терапии, нацеленные на ЭБВ: Подтверждение реактивации вируса Эпштейна-Барр (ЭБВ) перед обострением открывает возможность того, что терапии, направленные против реактивации ЭБВ, могут помочь предотвратить обострения. Это требует дальнейшего изучения.
3. Генетическое профилирование: Пересечение между локусами риска полногеномных исследований ассоциаций (GWAS) при рассеянном склерозе и программами, реагирующими на ЭБВ, предполагает, что генетическое профилирование может помочь выявить пациентов с более высоким риском обострений, вызванных ЭБВ.
4. Терапии В-клеток: Расширение популяции В-клеток, подобных ABC (активированным В-клеткам), перед обострением и их относительная устойчивость к терапиям, нацеленным на антиген CD20, предполагают необходимость новых подходов, направленных против этих специфических популяций В-клеток.
5. Более крупные исследования: Исследователи призывают к проведению более масштабных исследований для подтверждения этих результатов и установления того, как периферическая иммунная активация связана с формированием очагов поражения в центральной нервной системе.

Для пациентов, которые в настоящее время управляют течением рассеянного склероза, эти результаты не меняют текущих рекомендаций по лечению. Однако они дают надежду на то, что лучшее понимание триггеров обострений может привести к более персонализированным и проактивным подходам к ведению рассеянного склероза в будущем.

Пациентам, заинтересованным в участии в исследованиях рассеянного склероза, следует обсудить такие возможности со своим неврологом. Исследование CLIMB и аналогичные лонгитюдные когорты зависят от участия пациентов для углубления понимания рассеянного склероза.

Часто задаваемые вопросы

Можно ли предсказать обострение рассеянного склероза до начала симптомов?

В лонгитюдном исследовании образцов крови людей с ремиттирующим рассеянным склерозом исследователи обнаружили воспроизводимую иммунную сигнатуру в моноцитах и В-клетках, которая появлялась за три месяца до клинического обострения. Это предполагает, что иммунные события, запускающие обострение, могут начаться за недели или месяцы до появления симптомов, хотя исследование не могло доказать причинно-следственную связь.

Какую роль играет вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ) в обострениях рассеянного склероза?

Иммунная сигнатура, предшествующая обострению, была обогащена генами, реагирующими на реактивацию ЭБВ. Исследователи подтвердили повышенный уровень транскриптов LMP-1 ЭБВ и расширение популяции атипичных В-клеток CD11c+, несущих поверхностный белок gp350 ЭБВ, перед обострением. Результаты предполагают, что реактивация ЭБВ в генетически предрасположенной иммунной среде может быть ближайшим предшественником обострения рассеянного склероза, хотя причинно-следственная связь не была доказана.

Меняет ли это исследование подход к лечению моего рассеянного склероза в настоящее время?

Нет. Результаты не меняют текущих рекомендаций по лечению для пациентов, управляющих течением рассеянного склероза. Исследование было наблюдательным и не могло доказать, что реактивация ЭБВ вызывает обострение. Однако оно дает надежду на то, что лучшее понимание триггеров обострений может привести к более персонализированным и проактивным подходам к ведению рассеянного склероза в будущем. Обсуждайте любые вопросы, касающиеся лечения, со своим неврологом.

Могут ли терапии, нацеленные на ЭБВ, помочь предотвратить обострения рассеянного склероза?

Подтверждение реактивации ВЭБ перед рецидивом дает возможность предположить, что терапии, направленные на предотвращение реактивации ВЭБ, могут помочь избежать рецидивов. Однако для этого необходимы дополнительные исследования. Исследования находятся на ранней стадии, и на основании этих данных в настоящее время не рекомендуется применять терапии, нацеленные на ВЭБ, для предотвращения рецидивов рассеянного склероза. Пациентам не следует менять схему лечения без консультации с неврологом.

Каковы были ограничения исследования связи между ВЭБ и рецидивами рассеянного склероза?

Наблюдательный характер исследования не позволяет исследователям с уверенностью утверждать, что реактивация ВЭБ вызывает рецидивы рассеянного склероза. В рамках данного исследования не удалось установить связь между периферической иммунной активацией и формированием очагов поражения в центральной нервной системе. Образцы крови, взятые до рецидива, встречаются крайне редко, некоторые анализы проводились на малом количестве клеток, а состав участников преимущественно состоял из женщин, что может ограничивать возможность обобщения результатов для пациентов мужского пола.

Как эти исследования могут помочь в прогнозировании или мониторинге рецидивов рассеянного склероза в будущем?

Выявление иммунного сигнатуры, предшествующей рецидиву и формирующейся за три месяца до клинического начала, указывает на то, что мониторинг иммунных изменений потенциально может позволить предсказать рецидив до появления симптомов. Исследователи призывают провести более масштабные исследования для подтверждения этих данных и установления связи между периферической иммунной активацией и формированием очагов поражения в центральной нервной системе. Это может привести к более раннему мониторингу или вмешательству.

У меня ремиттирующий рассеянный склероз, и мой невролог хочет изменить терапию, направленную на В-клетки — когда мне стоит получить второе мнение?

Второе мнение может быть полезно, когда решение о лечении неочевидно. Данное исследование выявило иммунный сигнатуру, предшествующую рецидиву, в моноцитах и В-клетках, формирующуюся за три месяца до клинического рецидива, с расширением популяции CD11c+ атипичных В-клеток и EBV gp350+ В-клеток. Эти атипичные В-клетки менее эффективно элиминируются при терапии анти-CD20 препаратами. Если ваш невролог предлагает изменение схемы терапии, направленной на В-клетки, независимый обзор вашей медицинской документации, данных МРТ и предыдущего лечения может помочь прояснить, соответствует ли план вашему паттерну рецидивов. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: EBV reactivation priming of the peripheral immune system in multiple sclerosis relapse

Authors: Devin A. King, Shrishti Saxena, Danielle Caefer, Kyle C. Downer, Laura E. Saucier, Ethan Goodman, Jonmichael Aracena, Alena Zhirova, Anthilia Alchanat, Saoirse Nolan, Hrishikesh Lokhande, Howard L. Weiner, Benjamin E. Gewurz & Tanuja Chitnis

Publication: Nature Medicine

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-026-04665-3

Received: 8 July 2025

Accepted: 18 August 2026

Corresponding author: Tanuja Chitnis (tchitnis@bwh.harvard.edu)

Affiliations: Translational Neuroimmunology Research Center, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, USA; Ann Romney Center, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, USA; Neurosciences Institute, Mass General Brigham, Boston, MA, USA; Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Brigham Multiple Sclerosis Center, Division of Neuroimmunology, Department of Neurology, Mass General Brigham, Boston, MA, USA; Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Mass General Brigham, Boston, MA, USA; Center for Integrated Solutions to Infectious Diseases, Broad Institute, Cambridge, MA, USA

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не должна заменять консультацию с квалифицированным медицинским работником. Пациентам следует обсуждать любые вопросы, касающиеся лечения или ухода при рассеянном склерозе, со своим неврологом или специалистом по рассеянному склерозу.