Оглавление
- Ключевые моменты
- Введение: Тайна стволовых клеток и рака
- Понимание стволовых клеток и их роли в организме
- Как развиваются и эволюционируют стволовые клетки предрака
- Специфические механизмы при раках крови и лейкозах
- Последовательность генетических изменений при развитии рака
- Как воспаление и старение ускоряют риск развития рака
- Что это означает для профилактики и лечения рака
- Что мы все еще не знаем об этом процессе
- Рекомендации для пациентов и будущих исследований
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Ключевые моменты
- Стволовые клетки могут накапливать мутации в процессе старения, что приводит к образованию стволовых клеток предрака.
- Стволовые клетки предрака могут избегать иммунного ответа и сопротивляться клеточной гибели.
- Воспаление и старение ускоряют образование стволовых клеток предрака.
- Вмешательство в процесс с участием стволовых клеток предрака может улучшить результаты лечения рака.
Введение: Тайна стволовых клеток и рака
Стволовые клетки представляют собой один из самых захватывающих и загадочных аспектов человеческой биологии. Подобно древнему философскому вопросу о самом существовании, стволовые клетки могут оставаться в неактивном состоянии на протяжении всей жизни человека, так и не реализовав свой потенциал, или они могут дифференцироваться в другие типы клеток и полностью перестать быть стволовыми.
Наиболее уникальным свойством стволовых клеток является их способность делиться без дифференцировки — процесс, называемый самообновлением. Это позволяет им непрерывно генерировать все клетки ткани, сохраняя пул стволовых клеток. Однако, когда этот процесс самообновления выходит из-под контроля в процессе старения или в ответ на факторы окружающей среды, это может привести к развитию рака.
Все клетки организма могут приобретать мутации, но без способности к самообновлению они не могут стать основой для развития рака. Исследования показывают, что стволовые клетки предрака возникают из мутировавших тканевых стволовых клеток, которые нарушают нормальный баланс ткани, что особенно заметно в гемопоэтических стволовых клетках, участвующих в предлейкемических расстройствах костного мозга.
Понимание стволовых клеток и их роли в организме
Стволовые клетки являются базовыми клетками для всех тканей нашего тела. Только гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), или кровепродуцирующие стволовые клетки, способны на протяжении всей жизни восстанавливать кроветворение у реципиентов трансплантата. Эти удивительные клетки составляют лишь около 1 из 100 000 клеток костного мозга и медленно циркулируют между костным мозгом и кровью.
Исследования выявили как минимум две основные популяции ГСК, существующие после рождения: сбалансированные и лимфоидно-смещенные ГСК, которые преобладают в раннем возрасте, и миелоидно-смещенные ГСК, становящиеся более распространенными в пожилом возрасте. Процесс старения ускоряет старение ГСК за счет приобретения соматических мутаций ДНК в более раннем возрасте посредством процесса, называемого клональным гемопоэзом.
Между клеточными делениями ГСК могут накапливать мутации, вызывающие разрывы цепей ДНК. Когда эти клетки вступают в клеточный цикл, активируется большинство систем репарации ДНК, при этом вход в фазу репликации происходит примерно через 30 часов после начала входа в клеточный цикл. Типы генов, экспрессируемых на более высоком уровне в ГСК от старых мышей, часто являются теми же генами, которые участвуют в развитии человеческой лейкемии.
Как развиваются и эволюционируют стволовые клетки предрака
Стволовые клетки предрака развиваются через сложный процесс, включающий как внутренние факторы самих клеток, так и внешние факторы из их окружения. Эти клетки дают начало расширенным популяциям прогениторных клеток и могут подвергаться злокачественной трансформации и уклонению от иммунного ответа, что способствует распространению злокачественных стволовых клеток.
В миелопролиферативных новообразованиях и миелодиспластических синдромах (типы кровеносных расстройств) стволовые клетки предлейкемии приобретают несколько опасных способностей:
- Устойчивость к апоптозу (программируемой клеточной гибели)
- Обеспечение долголетия
- Уклонение от врожденного и адаптивного иммунных ответов
Эти изменения в конечном итоге приводят к генерации самообновляющихся стволовых клеток лейкемии, которые поддерживают терапевтическую устойчивость при вторичном остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), отчасти за счет перехода в неактивное состояние в защитных микроокружениях. Поскольку раковые стволовые клетки обуславливают устойчивость к терапии, перехват их образования из стволовых клеток предрака может стать эффективной стратегией для достижения стойкой ремиссии.
Специфические механизмы при кровеносных раках и лейкемиях
Исследования предоставляют подробные данные о том, как развиваются конкретные кровеносные раки. При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) предлейкемические клетки возникают на стадии ГСК на фоне усиления выработки воспалительных цитокинов в микроокружении стволовых клеток. Появляющиеся бластные клетки миелоидного кризиса являются дочерними клетками клона на стадии гранулоцитарно-моноцитарных прогениторов.
Эти клетки обычно имеют транслоцированный β-катенин (агонист самообновления) в ядре и миссплайсинг экзона 8 киназного домена из GSK3β (киназы 3 бета гликогенсинтазы). Этот миссплайсинг позволяет не фосфорилированному β-катенину проникать в ядро и становиться транскрипционным фактором, индуцирующим самообновление.
Злокачественная репрограммирование человеческих предлейкемических миелоидных прогениторов в самообновляющиеся стволовые клетки лейкемии ускоряется deregulation сплайсинга, способствующего выживанию, и воспалительными цитокинами, активирующими фермент редактирования РНК ADAR1p150. В частности, сверхэкспрессия ADAR1p150 снижает биогенез регуляторных микроРНК самообновления и подавление опухолей, а также изменяет транзит через клеточный цикл.
При миелодиспластических синдромах большинство ГСК принадлежат к одному клону, происходящему от одной клетки, некоторые из которых имеют хромосомные аномалии, вызывающие заболевание. На стадии прогениторов эти клетки экспрессируют сигналы «съешь меня», которые приводят к фагоцитарному удалению предшественников клеток крови, вызывая расстройства недостаточности костного мозга.
Последовательность генетических изменений при развитии рака
Исследование показывает, что порядок мутаций при развитии рака не случаен, несмотря на то, что сами мутационные процессы носят случайный характер. В более чем 30 случаях острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) эпигенетические регуляторы, контролирующие открытие и закрытие хроматина, инициировали формирование успешного клона гемопоэтических стволовых клеток.
Финальные события, которые привели клон предлейкемии в лейкозные стволовые клетки, представляли собой классические онкогены, включая:
- мутации NRAS
- мутации KRAS
- мутации FLT3-ITD
Эти онкогены почти всегда были последними приобретенными мутациями и были связаны с переходом клона гемопоэтических стволовых клеток предлейкемии в мультипотентный прогенитор или лейкозные стволовые клетки гранулоцитарно-макрофагального прогенитора downstream. Клоны также повышают экспрессию антифагоцитарного CD47 и противодействуют профиагоцитарному сигналу калретикулина, что, по-видимому, является постоянным эпигенетическим изменением.
Повышение экспрессии CD47 происходит на поздних стадиях развития предрака и «спасает» клоны от программируемого клеточного удаления. Это повышение сигналов «не ешь меня» позволяет одиночным тканевым стволовым клеткам претерпевать генетические и эпигенетические изменения и клонально расширяться, способствуя развитию гематологических раков.
Как воспаление и старение ускоряют риск развития рака
Помимо повреждения ДНК, вызванного радиацией и воздействием токсинов, инфламмэйджинг может приводить к клональному гемопоэзу и образованию стволовых клеток предрака. Хроническое воспаление давно связывают с ускоренным старением тканей, особенно в системе кроветворения.
Инфламмэйджинг — это процесс, индуцированный длительной сигнализацией воспалительных цитокинов, который способствует ускоренному старению стволовых клеток и образованию стволовых клеток предрака. Как экологические, так и микроокружающие факторы инфламмэйджинга в гемопоэтических стволовых клетках и других тканеспецифичных стволовых клетках выявлены как основные факторы образования стволовых клеток предрака.
Старение связано с рядом иммунных изменений, влияющих на надзор за раком:
- Снижение респираторного взрыва нейтрофилов
- Снижение выработки макрофагами толл-подобных рецепторов
- Снижение выработки хемокинов и цитокинов
- Снижение пролиферативного потенциала Т-клеток
- Снижение активности натуральных киллеров (NK-клеток)
Однако другие аспекты иммунитета усиливаются со старением, что подтверждается увеличением выработки провоспалительных цитокинов клетками крови у пожилых людей по сравнению с молодыми. Хроническая иммунная активация связана с системной сигнализацией, обусловленной провоспалительными цитокинами, включая TNF-α, интерфероны и интерлейкины 1 и 6.
Что это означает для профилактики и лечения рака
Эти исследования имеют значительные последствия для стратегий профилактики и лечения рака. Поскольку раковые стволовые клетки обеспечивают устойчивость к терапии, перехват процесса образования раковых стволовых клеток из стволовых клеток предрака может стать эффективной стратегией для достижения стойкой ремиссии.
Успешные стратегии перехвата будут зависеть от определения того, формируют ли ткани с функционально определенными стволовыми клетками клоны стволовых клеток предрака, понимания клональных иерархий, которые определяют эволюцию стволовых клеток предрака в различных тканях, и поиска заболеваний, вызванных клонами, которые еще не полностью трансформировались в инвазивный рак.
Выявление конкретных ферментов и путей, участвующих в развитии предрака, таких как ADAR1 и APOBEC3, предоставляет потенциальные мишени для терапевтического вмешательства. Исследования показывают, что у 20 различных видов рака ADAR1 связан с уклонением от иммунного ответа и устойчивостью к терапии.
Другой ген, активный во время эмбрионального развития, ROR1, также связан с самообновлением стволовых клеток рака и ранним рецидивом после терапии; высокая экспрессия в клетках хронический лимфолейкоз обуславливает неблагоприятный прогноз.
Что мы все еще не знаем об этом процессе
Несмотря на эти значимые открытия, остаются важные неотвеченные вопросы. Механизмы, связанные с пожилым возрастом и системным воспалением, регулирующие образование стволовых клеток предрака и их злокачественную трансформацию, во многих видах рака человека остаются загадкой.
Роль инфламмэйджинга стволовых клеток в потере тканевого гомеостаза и развитии предрака не была четко разъяснена. Хотя иммунные ответы организма эволюционировали для защиты стволовых клеток и других клеток, участвующих в поддержании тканевого гомеостаза, точная роль хронической иммунной активации в развитии рака требует дальнейшего изучения.
Кроме того, необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как происходит уклонение от программируемой клеточной гибели в гемопоэтических стволовых клетках и происходят ли аналогичные процессы в других стволовых клетках тканей, потенциально вызывая другие виды рака и заболевания, выходящие за рамки нарушений крови.
Рекомендации для пациентов и будущих исследований
Для пациентов эти исследования подчеркивают важность контроля хронического воспаления и понимания индивидуальных факторов риска рака, особенно по мере старения. Хотя необходимы дополнительные исследования, поддержание общего здоровья и снижение воспалительных процессов с помощью факторов образа жизни может помочь снизить риск развития рака.
Для исследователей и клиницистов выделяются несколько приоритетов:
- Разработать лучшие методы выявления стволовых клеток предрака до полной трансформации
- Создать вмешательства, нацеленные на конкретные ферменты, такие как ADAR1 и APOBEC3, которые стимулируют эволюцию рака
- Изучить подходы иммунотерапии, направленные на способность предраковых клеток уклоняться от иммунного ответа
- Исследовать способы модуляции микроокружения стволовых клеток для предотвращения злокачественной трансформации
Также результаты указывают на то, что подходы персонализированной медицины, учитывающие специфическую последовательность мутаций и воспалительную среду конкретного человека, могут быть особенно эффективны для предотвращения и лечения рака, возникающего из-за мутаций в стволовых клетках.
Часто задаваемые вопросы
Почему лейкоз возвращается после лечения?
Лейкоз может рецидивировать, потому что стволовые клетки рака, которые обуславливают терапевтическую устойчивость, могут переходить в спящее состояние в защитных микроокружениях. Эти клетки уклоняются от лечения и позже регенерируют опухоль. В статье объясняется, что перехват образования стволовых клеток рака из стволовых клеток предрака может быть стратегией достижения длительной ремиссии.
Как стареющие стволовые клетки превращаются в рак?
Стареющие стволовые клетки со временем приобретают соматические мутации ДНК, этот процесс называется клональный гемопоэз. Эти мутировавшие стволовые клетки могут становиться стволовыми клетками предрака, которые нарушают нормальный баланс тканей. Они приобретают способности, такие как устойчивость к программируемой клеточной гибели и уклонение от иммунного ответа, в конечном итоге трансформируясь в самообновляющиеся стволовые клетки рака, которые поддерживают злокачественные процессы, такие как лейкоз.
Может ли воспаление вызывать рак из стволовых клеток?
Да, хроническое воспаление, называемое «инфламмэйджинг», способствует ускоренному старению стволовых клеток и формированию стволовых клеток предрака. Длительная сигнализация воспалительных цитокинов обусловливает эти изменения. В статье отмечается, что как факторы окружающей среды, так и микроокружения при инфламмэйджинге являются основными contributors к образованию стволовых клеток предрака, особенно в гемопоэтических стволовых клетках.
Какие ранние признаки указывают на формирование стволовой клетки предрака?
Стволовые клетки предрака возникают из мутировавших тканевых стволовых клеток, которые нарушают нормальный баланс ткани. При заболеваниях крови они приобретают опасные свойства, такие как устойчивость к программируемой клеточной гибели, долголетие и уклонение от иммунного ответа. Эти изменения могут привести к образованию самообновляющихся лейкозных стволовых клеток, которые обусловливают устойчивость к терапии.
Как хроническое воспаление повышает риск развития рака из стволовых клеток?
Хроническое воспаление, называемое «инфламмэйджинг», способствует ускоренному старению стволовых клеток и формированию стволовых клеток предрака. Оно включает длительную сигнализацию воспалительных цитокинов, которая может привести к клональному гемопоэзу. Старение также сопровождается изменениями иммунитета, такими как снижение активности нейтрофилов и уменьшение функции натуральных киллеров, при одновременном увеличении провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и интерлейкины.
Какова роль фермента ADAR1 в развитии рака?
ADAR1 — это фермент редактирования РНК, который при гиперэкспрессии снижает биогенез регуляторных микроРНК, участвующих в самообновлении, и подавление опухолей, а также изменяет прохождение через клеточный цикл. Он ускоряет злокачественную репрограммирование миелоидных предшественников предлейкемии в самообновляющиеся лейкозные стволовые клетки. В 20 различных типах рака ADAR1 связан с уклонением от иммунного ответа и устойчивостью к терапии.
Могут ли изменения образа жизни снизить риск развития рака из стареющих стволовых клеток?
Контроль хронического воспаления с помощью факторов образа жизни может помочь снизить риск развития рака. Исследование подчеркивает важность поддержания общего здоровья и снижения воспалительных процессов, особенно по мере старения. Хотя необходимы дополнительные исследования, снижение хронического воспаления потенциально может уменьшить риск формирования стволовых клеток предрака.
Стоит ли получать второе мнение при диагнозе рака крови, таком как лейкоз или миелодиспластический синдром?
Второе мнение может быть ценным при раках крови, таких как лейкоз или миелодиспластические синдромы, особенно потому, что порядок генетических мутаций и наличие стволовых клеток предрака влияют на ответ на лечение. Поскольку стволовые клетки рака могут обусловливать устойчивость к терапии, подтверждение диагноза и понимание конкретных мутаций может помочь в принятии решений о лечении. Второе мнение также может прояснить, является ли рекомендованное лечение необходимым или существуют альтернативы. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Информация об источнике
Original Article Title: Stem-Cell Aging and Pathways to Precancer Evolution
Authors: Catriona H.M. Jamieson, M.D., Ph.D., and Irving L. Weissman, M.D.
Publication: The New England Journal of Medicine, October 5, 2023
DOI: 10.1056/NEJMra2304431
Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях из The New England Journal of Medicine и сохраняет все значимые выводы, данные и заключения оригинальной научной публикации.
