Тестирование на HRD при распространенном раке яичников: руководство для пациентов по межгрупповому заявлению 2025 года

Оглавление

• Основные положения
• Почему это заявление имеет значение
• Как разрабатывалось это заявление
• Что такое HRD? Понимание репарации ДНК и рака яичников
• Как ингибиторы PARP используют дефицит HRD
• Обзор тестов на HRD
• Клинически одобренные тесты, доступные в Германии
• Перспективные тесты и согласованность результатов
• Пороговые значения: критический практический вопрос
• Официальные рекомендации межгрупповой комиссии
• Когда целесообразно тестирование на HRD
• Когда тестирование на HRD не рекомендуется
• Минимальные стандарты для образцов опухолевой ткани
• Что это означает для пациентов
• Ограничения и нерешенные вопросы
• Практические советы для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Источник информации

Ключевые моменты

• Тестирование на HRD помогает выявить пациентов с распространенным раком яичников, которые с высокой вероятностью получат пользу от ингибиторов PARP, однако это не единый унифицированный тест.
• Положительный результат генетического тестирования BRCA1/2 делает дальнейшее тестирование на HRD излишним; отрицательный результат позволяет провести тестирование на HRD в качестве второго этапа.
• Тестирование на HRD актуально для высокодифференцированной серозной, эндометриоидной, прозрачно-клеточной карциномы и карциносаркомы, но не для низкодифференцированного эпителиального рака яичников.
• Для получения достоверных результатов требуется образец ткани диаметром не менее 5 мм с содержанием опухолевых клеток не менее 30%; в образцах лимфатических узлов содержание опухолевых клеток может быть значительно ниже.
• Результаты, близкие к пороговому значению теста, являются неопределенными, и перед принятием окончательного решения о лечении их следует обсудить на межпрофессиональной конференции.

Почему это заявление имеет значение

Лечение рака яичников кардинально изменилось за последнее десятилетие. Причина этого — класс препаратов, называемых ингибиторами PARP (PARPi), которые наиболее эффективны в опухолях, имеющих специфическую слабость в системе репарации ДНК.

Эта слабость называется дефицитом гомологичной рекомбинации, или HRD. Тестирование на HRD помогает врачам определить, кому следует получать поддерживающую терапию после начального лечения. Однако существует проблема: доступно множество различных тестов на HRD, и они измеряют не одно и то же и используют разные пороговые значения.

Это межгрупповое заявление было разработано для внесения ясности. Его поддержали четыре организации: Немецкая комиссия по раку яичников, Северо-Восточное немецкое общество гинекологической онкологии (NOGGO), AGO Austria и AGO Swiss. Его цель проста — помочь клиницистам решить, когда назначать тестирование на HRD, какой тест выбрать и как интерпретировать результат.

Для пациентов практический вывод заключается в следующем: тестирование на HRD не является единым унифицированным тестом. Место и время его проведения, а также лаборатория, выполняющая анализ, могут повлиять на ваши варианты лечения.

Как разрабатывалось это заявление

Это заявление не является результатом клинического испытания. Это документ консенсуса, отражающий согласие экспертов, а не новые экспериментальные данные.

Авторы провели межпрофессиональный обзор трех источников информации: доступной опубликованной литературы, данных крупных клинических испытаний и экспертного консенсуса среди участвующих групп. Получившиеся рекомендации сосредоточены на трех областях. Во-первых, текущий ландшафт тестов на HRD, включая их различные методологии. Во-вторых, клиническая применимость этих тестов — то есть где они фактически влияют на решения о лечении. В-третьих, практические соображения относительно наилучшего времени и правильных показаний для тестирования.

В документе также определены критерии исключения. Это ситуации, при которых тестирование на HRD нецелесообразно либо потому, что тест не был достаточно валидирован, либо потому, что результат не изменит действий врачей.

Что такое HRD? Понимание репарации ДНК и рака яичников

Геномная нестабильность (GIS) — состояние, при котором геном накапливает ошибки, — является одной из наиболее частых причин канцерогенеза (образования рака). Клетки имеют несколько систем репарации ДНК, которые обычно поддерживают стабильность генома. Одна из самых важных — система репарации путем гомологичной рекомбинации (HRR).

Во время репликации генома (процесса копирования ДНК) могут возникать два опасных типа повреждений: двунитевые разрывы и межнитевые сшивки (ICL, аномальные химические связи, соединяющие две нити ДНК вместе). Система HRR реагирует на эти проблемы с помощью своих специализированных белков для восстановления повреждений.

Когда путь HRR нарушен из-за генетических (наследственных или приобретенных) или эпигенетических изменений, результатом является фенотип (наблюдаемая характеристика), известный как дефицит гомологичной рекомбинации, или HRD. Простыми словами, клетка теряет способность восстанавливать двунитевые разрывы.

При наличии HRD может развиться и распространиться геномная нестабильность. GIS проявляется в трех измеримых паттернах, используемых тестами на HRD:

• Геномная потеря гетерозиготности (gLOH) — потеря одной из двух копий участка гена в опухоли.
• Теломерный дисбаланс (TAI) — дисбаланс длин теломер, защитных колпачков на концах хромосом, между двумя аллелями гена.
• Крупномасштабные переходы (LST) — структурные изменения в хромосомах крупного масштаба, такие как перестройки, изменения числа копий или изменения статуса плеч хромосом.

В частности, при высокодифференцированном серозном раке яичников (HGSOC) система HRR играет ключевую роль в развитии рака. Зародышевые и соматические мутации в генах рака молочной железы BRCA1 и BRCA2 являются основной причиной дефектов пути HRR.

Здесь важны цифры. Примерно у 13–15% пациентов с HGSOC есть зародышевая (наследственная) мутация в BRCA1 или BRCA2. До 3–7% имеют соматические мутации — мутации, возникающие непосредственно в опухоли, а не унаследованные от родителей.

Однако BRCA1 и BRCA2 — не единственные вовлеченные гены. Многие другие гены могут приводить к HRD, включая BARD1 (BRCA1-associated RING domain 1), BRIP1 (BRCA-interacting protein 1), CHEK1 (checkpoint kinase 1), CHEK2 (checkpoint kinase 2), FAM175A, NBN (nibrin), PALB2 (partner and localizer of BRCA2), RAD51C, RAD51D, «и многие другие», как отмечают авторы.

Как ингибиторы PARP используют HRD

Клиническая важность дефектов HRR стала очевидной с появлением ингибиторов поли(АДФ-рибозы)полимеразы (PARPi). Эти препараты блокируют репарацию путем вырезания оснований — другой путь репарации ДНК, который исправляет одноцепочечные разрывы.

Когда репарация путем вырезания оснований заблокирована, одноцепочечные разрывы накапливаются во время репликации ДНК. Это приводит к сбою системы репарации и создает двуцепочечные разрывы. В клетках с HRD эти разрывы не могут быть правильно восстановлены. Результатом является процесс, называемый синтетической летальностью — раковая клетка погибает, потому что теряет два механизма репарации одновременно.

Несколько крупных испытаний продемонстрировали, что PARPi работают как поддерживающая терапия (лечение, назначаемое после основного лечения для предотвращения возврата рака) при HGSOC. В заявлении цитируются:

• SOLO1 — монотерапия олапарибом.
• PAOLA1 — комбинация олапариба и бевацизумаба.
• PRIMA — монотерапия нирапарибом.

Эти испытания привели к одобрению Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Зародышевые мутации BRCA были первым маркером, который стали понимать как предсказывающий эффективность использования PARPi. Затем испытание PAOLA1 показало нечто более широкое. Пациенты с патогенными мутациями BRCA1/2 получили пользу от поддерживающей терапии олапарибом — также как и пациенты, чьи опухоли показали геномную нестабильность по анализу Myriad MyChoice, даже без мутации BRCA.

Этот результат повысил важность других генов, связанных с HRD. Авторы утверждают, что включение этих генов в рутинное тестирование пациентов с раком яичников оправдано, поскольку это позволяет врачам принимать обоснованные решения об использовании PARPi.

Ландшафт тестов на HRD

Доступны различные тесты для определения статуса HRD. В заявлении они разделены на три широкие категории.

1. Анализы секвенирования нового поколения (NGS). Они анализируют геномную ДНК для выявления мутаций в генах, связанных с HRD, таких как BRCA1 и BRCA2, а также других генов, связанных с HRD. В рамках этой категории:

• Генетическое тестирование: мутации в генах BRCA1 и BRCA2 являются хорошо установленными индикаторами дефицита гомологичной рекомбинации (HRD), особенно при раке молочной железы и яичников. Генетическое тестирование позволяет выявить эти мутации, а их наличие указывает на HRD. Методы тестирования включают таргетное секвенирование, мультиплексную лигазозависимую амплификацию зондов (MLPA) и секвенирование нового поколения (NGS).
• Оценка дефицита гомологичной рекомбинации (HRD Score): некоторые коммерческие тесты, такие как тест Myriad myChoice® HRD, рассчитывают оценку на основе нескольких геномных маркеров, связанных с HRD. Эта оценка предсказывает наличие HRD и помогает принимать решения о лечении. Она включает показатели геномной нестабильности, такие как потеря гетерозиготности (LOH), теломерный аллельный дисбаланс (TAI) и крупномасштабные переходы состояний (LST).

2. Анализы на геномную нестабильность. Они измеряют геномную нестабильность напрямую через три признака:

• Тестирование потери гетерозиготности (LOH): LOH является общим признаком HRD, характеризующимся потерей одной из двух копий гена в опухоли. Тестирование LOH выявляет участки генома, где одна копия была утрачена, что указывает на HRD.
• Теломерный аллельный дисбаланс (TAI): дисбаланс длин теломер между двумя аллелями гена. TAI является формой геномной нестабильности, которая может указывать на дефекты путей репарации ДНК, таких как гомологичная рекомбинация (HRR), и ассоциируется с определенными видами рака, включая рак яичников.
• Крупномасштабные переходы состояний (LST): структурные геномные изменения, происходящие в крупном масштабе и включающие изменения структуры или организации хромосом. Они могут включать хромосомные перестройки, изменения числа копий или изменения статуса плеч хромосом.

3. Функциональные анализы. Они оценивают, насколько эффективно пути репарации HRD работают в клетках. Обычно они используют лабораторные эксперименты, измеряющие способность клеток восстанавливать повреждения ДНК — например, анализ фокусов RAD51.

Клинически одобренные тесты, доступные в Германии

В приведенном списке указаны следующие тесты как клинически одобренные и широко доступные в Германии. Эта таблица сохраняет исходные данные о механизме действия, критериях положительного результата на HRD, необходимом образце пациента и исследовании, в котором каждый из них оценивался.

Перспективные тесты и согласованность (bridging)

Существуют дополнительные тесты, которые еще не были клинически оценены на предмет выживаемости без прогрессирования (PFS — как долго пациенты живут без ухудшения состояния рака) и общей выживаемости (OS — как долго пациенты живут в целом). Однако эти тесты демонстрируют высокую согласованность (соответствие) с тестом Myriad myChoice. Это соответствие называется «bridging».

К этим перспективным тестам относятся:

• CytoSNP: массив однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) для LOH + TAI + LST.
• Affymetrix OncoScan: массив SNP для LOH + TAI + LST.
• OncoMine: поверхностное секвенирование всего генома (low-WGS) для расчета показателя LOH.
• AmoyDX: панель low-WGS HRD для выявления мутаций BRCA1/2 и геномной нестабильности — «и многое другое», добавляют авторы.

Данные реальной клинической практики показали, что потеря гетерозиготности более 16% (gLOH > 16%) и показатель геномной нестабильности более 42 (GIS > 42) значительно перекрываются. Клинически они сопоставимы по времени до прекращения лечения (TTD) — то есть по тому, как долго пациент находится на терапии до ее отмены.

Пороговые значения: критический практический вопрос

Что касается пороговых значений для каждого теста, авторы выражают важное предостережение. 95%-е доверительные интервалы (статистический диапазон, в котором с высокой вероятностью находится истинное значение), как правило, не сообщаются. Это означает, что точность каждого порогового значения остается неопределенной.

В связи с этим результаты, близкие к порогу, следует обсуждать в междисциплинарном составе — среди патоморфологов, гинекологических онкологов и других специалистов — с учетом множества факторов и клинического контекста состояния пациента. Результат, немного превышающий порог или немного его не достигающий, не всегда дает однозначный ответ.

Официальные рекомендации Интегрированной группы

В заявлении содержатся три официальные рекомендации.

1. Поскольку пациенты считаются имеющими положительный статус HRD — и, следовательно, подходящими для поддерживающей терапии олапарибом — либо через наличие мутации BRCA1/2 в зародышевой или соматической линии ИЛИ через положительный показатель геномной нестабильности, GIS и статус BRCA1/2 должны оцениваться совместно для получения окончательного результата.
2. Поскольку GIS является непрерывным маркером, к которому применяется жесткий порог, в идеале все анализы, используемые для стратификации пациентов при принятии решений о лечении, должны продемонстрировать свою эффективность, предоставив данные по клинической PFS и, в идеале, OS. Однако в большинстве случаев такие данные недоступны из-за ограниченного доступа к образцам из клинических испытаний.
3. Ряд анализов со своими специфическими пороговыми значениями были оценены и валидированы с использованием образцов ткани из клинического испытания PAOLA-1, предоставленных группой ENGOT/ARCA GY. Для некоторых из этих анализов доступны данные по PFS и OS, а кривые выживаемости показывают высоко сопоставимые результаты со схожими коэффициентами риска (мера того, насколько лечение снижает риск). Авторы поэтому рекомендуют использовать анализы, для которых на образцах из испытания PAOLA-1 или других клинических испытаний, изучающих исходы в популяциях HRD и HRP (гомологичная рекомбинация функциональна), было показано значимое клиническое преимущество — и сопоставимые преимущества по PFS и OS.

Когда тестирование на HRD уместно

Всем пациентам с диагнозом рак яичников следует пройти генетическое консультирование и тестирование на BRCA1 и BRCA2, а также другие гены, связанные с BRCA, как рекомендуют руководства. Это тестирование обычно включается в широкий стандартизированный панельный анализ, охватывающий наиболее распространенные мутации, ассоциированные с наследственными раковыми синдромами.

Затем в заявлении излагаются критерии, которые следует учитывать для дальнейшего тестирования на HRD:

• Контекстуальная релевантность: тест на HRD должен соответствовать общему клиническому контексту состояния пациента и плана лечения. Возможность приема пероральных препаратов является обязательной, поскольку все ингибиторы PARP принимаются внутрь.
• Отрицательные зародышевые мутации: если тестирование на зародышевые мутации BRCA1/2 (проводимое специалистами по медицинской генетике) дает отрицательный результат, тестирование на HRD может быть проведено как второй тест в двухэтапной процедуре. Это можно сделать сразу после получения отрицательного результата зародышевого тестирования. В идеале тестирование на HRD следует проводить одновременно с зародышевым тестированием.
• Первичный этап: тестирование на HRD в идеале должно проводиться после первичного диагноза, используя ткань опухоли. Если получить ткань опухоли во время циторедуктивной хирургии (хирургическое удаление максимально возможного объема опухоли) невозможно, следует взять несколько малоинвазивных биопсий для сбора достаточного материала. Выбор мест биопсии должен приоритизировать получение большого объема опухолевой ткани для оптимизации результатов. Материал может быть собран с помощью лапароскопии (малоинвазивная хирургия) или интервенционной радиологии.
• Гистологические подтипы: тестирование на HRD особенно актуально для определенных гистологических подтипов — то есть типов клеток, из которых состоит опухоль. К ним относятся высокодифференцированная серозная, эндометриоидная и прозрачно-клеточная эпителиальная карцинома яичников, а также карциносаркома яичников, согласно классификации ВОЗ 2014 года (с мутацией p53).

Когда тестирование на HRD не рекомендуется

В заявлении определяются несколько ситуаций, когда дальнейшее тестирование на HRD не показана или неуместно.

• Положительная зародышевая мутация BRCA: использование дополнительного тестирования на HRD нецелесообразно (необязательно). Результат по зародышевой линии уже дает ответ на этот вопрос.
• Рецидив заболевания или ранее леченный рак яичников: клинические и доклинические исследования по этой теме отсутствуют. Тестирование на HRD может быть ненадежным при рецидивирующем заболевании или ранее леченном раке, поскольку изменения в опухолевых клетках и микроокружении опухоли могут влиять на значимость результатов. Пациентов, которые уже получали ингибиторы PARP или другую иммуногенную терапию в ходе лечения рака яичников, следует исключать из тестирования за пределами клинических исследований. Однако терапия других, ранее существовавших локализаций рака не входит в это исключение. Если тестирование на HRD уже проводилось при рецидиве заболевания, нет необходимости повторно оценивать статус HRD. Если тестирование на HRD ранее не проводилось и результат мог бы поддержать процесс принятия решения о лечении, тестирование может быть рассмотрено в ситуации рецидива индивидуально.
• Опухолевая ткань, полученная после неоадъювантной химиотерапии в рамках первичного диагноза: значимость теста на HRD для ткани, полученной после неоадъювантной химиотерапии (химиотерапии, проводимой до операции), в момент первичного диагноза остается неясной. Опухолевый некроз (гибель опухолевых клеток) во время интервальной операции может негативно повлиять на результаты теста.
• Гистологический подтип: все формы эпителиального рака яичников низкой степени злокачественности в соответствии с классификацией ВОЗ 2014 года не подлежат дальнейшему тестированию на HRD.

Минимальные стандарты для образцов опухолевой ткани

Надежные результаты тестирования на HRD зависят от качества ткани. В данном документе установлены минимальные требования к молекулярно-патологическому заключению, которое должно включать следующую информацию.

1. Идентификация пациента и краткая клиническая справка:

• Дата первичного диагноза.
• Дата проведения теста.
• Сведения о любом предыдущем введении системной терапии.

2. Данные об используемом анализе:

• Название анализа.
• Производительные параметры анализа (указание механизма, используемого в тесте).
• Минимальное и максимальное содержание опухолевых клеток.
• Перечень всех генов, охваченных тестом.
• Подтверждение достаточности глубины секвенирования (в случае анализов NGS).
• Пороговое значение и порог для результата теста.
• Ясное заявление о клиническом одобрении теста, его пригодности для тестирования на HRD и название ссылки.

3. Данные об образце, взятом для тестирования:

• Гистологический диагноз (подтверждение наличия высокодифференцированного эпителиального рака яичников).
• Анатомическое место взятия образца.
• Содержание опухолевых клеток.
• Оценка достаточности измерений образца: достаточный образец должен иметь диаметр не менее 5 мм и содержать не менее 30% опухолевых клеток. ВНИМАНИЕ (осторожность): при метастазах в лимфатические узлы количество опухолевых клеток может быть низким из-за большого количества иммунокомпетентных клеток — в таких случаях оно может быстро снизиться ниже 10%.
• Пороговое определение: если оценка HRD находится на несколько пунктов ниже порога для медицинского одобрения определенного препарата, можно рассмотреть возможность повторной биопсии для получения более высокой оценки содержания опухолевых клеток. Кроме того, может обсуждаться офф-лейбл использование препарата.

4. Статус BRCA1/2:

• Статус соматических мутаций BRCA1/2, включая крупные делеции и информацию о потере гетерозиготности (LOH) BRCA1/2.
• Классификация мутации BRCA в соответствии с консенсусной рекомендацией Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии.

5. Оценка геномной нестабильности, указываемая как положительная или отрицательная, в соответствии с пороговым значением или критерием, специфичным для данного теста.

6. Итоговый статус HRD, основанный на статусе мутаций BRCA1/2, оценке геномной нестабильности (GIS) и других генах, связанных с репарацией гомологичных рекомбинаций (HRR), прошедших тестирование (HRD положительный против HRD отрицательный).

7. При необходимости, рекомендация конкретного препарата и название источника.

Что это означает для пациентов

Практический вывод заключается в том, что тестирование на HRD является ценным инструментом для персонализации лечения рака яичников. Оно помогает выявить пациентов, которые могут получить пользу от терапии ингибиторами PARP.

Однако также четко указано, что выбор метода анализа, его проведение и интерпретация результатов требуют тщательного рассмотрения. Не каждый тест валидирован одинаково, и не каждому пациенту необходимо проходить такое тестирование.

Для пациентов заслуживают внимания несколько моментов:

• Если ваш генетический тест на BRCA положительный, дополнительное тестирование на HRD не требуется.
• Если ваш генетический тест отрицательный, тестирование на HRD все еще может выявить, имеет ли ваша опухоль сигнатуру геномной нестабильности, предсказывающую пользу от терапии ингибиторами PARP (PARPi).
• Статус BRCA и оценка геномной нестабильности должны рассматриваться совместно. Один показатель сам по себе недостаточен для окончательного вывода.
• Тип рака яичников имеет значение. Тестирование на HRD актуально для высокодифференцированной серозной, эндометриоидной и прозрачно-клеточной карцином, а также для карциносаркомы яичников. Оно не рекомендуется при низкодифференцированном эпителиальном раке яичников.
• Вы должны иметь возможность принимать пероральные препараты, поскольку все ингибиторы PARP принимаются внутрь.
• Качество ткани имеет значение. Для получения надежного результата необходим образец диаметром не менее 5 мм, содержащий не менее 30% опухолевых клеток.

Авторы приходят к выводу, что данный структурированный подход предназначен для оптимизации тестирования на HRD, улучшения клинических решений и, в конечном итоге, улучшения результатов лечения пациентов.

Ограничения и открытые вопросы

В заявлении открыто признается несколько пробелов в современных знаниях.

• Отсутствие доверительных интервалов: 95% доверительные интервалы для пороговых значений тестов, как правило, не сообщаются, поэтому точность вокруг этих порогов остается неопределенной.
• Ограниченные данные о клинических исходах: у многих анализов отсутствуют собственные данные по выживаемости без прогрессирования (PFS) и, в идеале, общей выживаемости (OS), поскольку доступ к образцам из клинических испытаний ограничен. Некоторые тесты опираются на «мостовое» согласование с уже валидированным тестом, а не на собственные данные об исходах.
• Неясная ценность при рецидивирующем заболевании: существует недостаток клинических и доклинических исследований по тестированию на HRD при рецидивирующем или ранее леченном раке яичников. Изменения в опухолевых клетках и микроокружении опухоли могут влиять на значимость результатов.
• Неясная ценность после неоадъювантной химиотерапии: значимость тестирования на HRD по ткани, полученной после неоадъювантной химиотерапии в момент первичного диагноза, остается неясной, а некроз опухоли при интервальной хирургии может негативно влиять на результаты.
• Жесткие пороговые значения для непрерывного маркера: GIS является непрерывным показателем, однако к нему применяется фиксированный порог. Значения, близкие к порогу, требуют междисциплинарного обсуждения.

Именно поэтому в заявлении подчеркивается важность междисциплинарного обзора, а не принятия решения на основе одного автоматического числа.

Практические рекомендации для пациентов

1. Обратитесь за генетическим консультированием и тестированием на зародышевые мутации BRCA1/BRCA2, если вам поставили диагноз рака яичников. Руководства рекомендуют это всем пациентам.
2. Если ваш результат тестирования на зародышевые линии отрицательный, спросите, подходит ли вам тестирование на HRD. В идеале это следует проводить одновременно с тестированием на зародышевые мутации.
3. Убедитесь, что ваш тип опухоли соответствует критериям для тестирования на HRD — высокодифференцированная серозная карцинома, эндометриоидный рак, прозрачноклеточный рак или карциносаркома. Опухоли низкой степени злокачественности исключаются.
4. Убедитесь, что ваш образец ткани адекватен: диаметр не менее 5 мм и содержание опухолевых клеток не менее 30%. Если использовалась лимфатическая узла, содержание опухоли может быть значительно ниже (менее 10%), и результат будет менее надежным.
5. Спросите, какой именно анализ используется и был ли он валидирован в клиническом испытании, таком как PAOLA-1, с данными по выживаемости без прогрессирования (PFS) и, в идеале, общей выживаемости (OS).
6. Если ваш результат находится близко к пороговому значению, попросите обсудить его на междисциплинарном консилиуме по опухолям перед принятием окончательного решения о лечении.
7. Если ваше заболевание рецидивировало после предыдущей терапии ингибиторами PARP или иммуногенной терапии, обсудите с вашей командой, подходит ли вам тестирование вне клинического испытания.

Часто задаваемые вопросы

Что такое тестирование на HRD и почему оно важно для рака яичников?

HRD — это измеримый биологический сигнал, указывающий на слабость системы репарации ДНК в опухоли. Тестирование на него помогает врачам определить, какие пациенты с распространенным раком яичников, вероятно, получат пользу от ингибиторов PARP — класса пероральных поддерживающих препаратов, назначаемых после начального лечения. Это не единый унифицированный тест, и лаборатория, а также время проведения могут влиять на ваши варианты лечения.

Если мой генетический тест на мутации в генах BRCA дал положительный результат, мне все еще нужно проходить тестирование на HRD?

Нет. Если у вас выявлена положительная герминативная мутация в гене BRCA1 или BRCA2, дополнительное тестирование на HRD считается избыточным, поскольку результат по герминативной линии уже дает ответ на этот вопрос. Положительный результат по герминативной линии означает, что вы относитесь к группе пациентов с положительным статусом HRD и имеете право на поддерживающую терапию олапарибом, поэтому дальнейшее тестирование не изменит это решение.

Мой герминативный тест дал отрицательный результат. Может ли тестирование на HRD все же помочь мне?

Да. Если тестирование на герминативные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 дало отрицательный результат, можно провести тестирование на HRD как второе исследование в рамках двухэтапной процедуры сразу после получения отрицательного результата. Оно может показать, есть ли у вашей опухоли признак геномной нестабильности, предсказывающий пользу от ингибиторов PARP. В идеале тестирование на HRD следует проводить одновременно с герминативным тестированием.

Какие типы рака яичников подходят для тестирования на HRD?

Тестирование на HRD особенно актуально для высокодифференцированной серозной, эндометриоидной и прозрачноклеточной эпителиальной карциномы яичников, а также карциносаркомы яичников согласно классификация ВОЗ 2014 года. Все формы низкодифференцированной эпителиальной карциномы яичников не подходят для дальнейшего тестирования на HRD. Тип вашей опухоли должен быть подтвержден до организации тестирования.

Какой образец ткани необходим для надежного результата теста на HRD?

Достаточный образец должен иметь диаметр не менее 5 мм и содержать не менее 30% опухолевых клеток. Если используется метастаз в лимфатическом узле, количество опухолевых клеток может быть низким из-за большого числа иммунных клеток и может опуститься ниже 10%, что делает результат менее надежным. Если получить ткань опухоли во время операции невозможно, могут быть взяты малоинвазивные биопсии.

Что означает, если мой результат теста на HRD близок к пороговому значению?

Результаты, близкие к порогу, не всегда дают однозначный ответ. Доверительные интервалы 95% для пороговых значений тестов обычно не указываются, поэтому точность каждого порога остается неопределенной. Результат, находящийся чуть выше или чуть ниже порога, следует обсудить на междисциплинарном консилиуме с участием патоморфологов, гинекологических онкологов и других специалистов с учетом вашего клинического контекста.

Могу ли я пройти тестирование на HRD, если мой рак вернулся или я уже получал ингибиторы PARP?

Если ваше заболевание рецидивировало или ранее лечилось, тестирование на HRD может быть ненадежным, поскольку изменения в опухолевых клетках и микроокружении опухоли могут повлиять на значимость результатов. Пациентам, которые уже получали ингибиторы PARP или другую иммуногенную терапию во время лечения рака яичников, следует избегать тестирования вне клинических исследований. Если тестирование на HRD уже проводилось в случае рецидива, нет необходимости переоценивать результат.

Когда пациенту с распространенным раком яичников следует получить второе мнение о тестировании на HRD и поддерживающей терапии ингибиторами PARP?

Второе мнение стоит рассмотреть, когда результат теста на HRD близок к пороговому значению, поскольку доверительные интервалы 95% для порогов обычно не указываются и точность вблизи порога остается неопределенной. Это также полезно, когда используемый анализ не имеет собственных данных о выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость, когда образец ткани менее 5 мм или содержит менее 30% опухолевых клеток, или когда тестирование предлагается при рецидивирующем заболевании, после неоадъювантный химиотерапия или для опухоль низкой степени злокачественности, где тестирование не рекомендуется. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Intergroup-statement: statement of the german ovarian cancer commission, the North-Eastern German Society of gynecological Oncology (NOGGO), AGO Austria and AGO Swiss regarding the use of homologous repair deficiency (HRD) assays in advanced ovarian cancer.

Authors: Chinczewski L, Harter P, Heukamp L, Mayr D, Grimm C, Heinzelmann-Schwarz V, Wimberger P, Mahner S, Braicu IE, Schmitt W, Denkert C, Sehouli J.

Publication: Archives of Gynecology and Obstetrics (2025), volume 311, pages 1445–1450. DOI: 10.1007/s00404-025-07991-y. Published online 12 March 2025. Received 30 January 2025; accepted 21 February 2025.

Article type: Position Statement. Open Access under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Lead author affiliation: Department for Gynecology, Campus Virchow-Klinikum, Charité–Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany. Co-authors are affiliated with institutions in Germany (Essen, Hamburg, Munich, Dresden, Marburg), Austria (Vienna), and Switzerland (Basel).

Conflict of interest disclosure: the statement reports advisory board and honorary relationships with Myriad MyChoice, GSK, ESAI, and NOGGO e.V.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research.