Эффективность и безопасность ленватиниба по сравнению с комбинацией атезолизумаба и бевацизумаба в лечении нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномы: систематический обзор и метаанализ.

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему этот вопрос важен
• Сравниваемые варианты лечения
• Как исследователи проводили обзор
• Какие исследования были включены
• Характеристики участников этих исследований
• Общая выживаемость: явного лидера нет
• Выживаемость без прогрессирования: явного лидера нет
• Ответ опухоли и контроль заболевания
• Серьезные побочные эффекты (3-й степени тяжести или выше)
• Конкретные побочные эффекты: где различаются два варианта лечения
• Риск систематической ошибки и предвзятости публикаций
• Что это означает для пациентов
• Ограничения: что этот обзор не может доказать
• Практические рекомендации
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В обзоре 12 исследований и 6 620 пациентов ленватиниб и комбинация атезолизумаба с бевацизумабом показали схожие показатели общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и ответа опухоли, без статистически значимых различий.
• Частота серьёзных нежелательных явлений, артериальной гипертензии и появления белка в моче была схожей при обоих методах лечения.
• Ленватиниб был связан с большим количеством случаев потери аппетита, диареи, усталости и синдрома «рука-нога», тогда как комбинация атезолизумаба с бевацизумабом была связана с более частым повышением уровня аспартатаминотрансферазы.
• Большинство данных получены в ретроспективных исследованиях и собраны в Японии, Корее и Китае, поэтому результаты могут быть не полностью применимы ко всем пациентам.
• Сравнительных рандомизированных исследований «голова к голове» не проводилось; выбор лечения должен учитывать функцию печени, общее состояние здоровья и переносимость конкретных побочных эффектов.

Введение: почему этот вопрос важен

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — это наиболее распространенный тип первичного рака печени, то есть рака, который начинается непосредственно в самой печени, а не распространяется туда из других органов. Он возникает, когда гепатоциты (основные клетки печени) становятся злокачественными. На долю ГЦК приходится около 85% случаев рака печени у людей с циррозом (необратимым рубцеванием печени).

Это заболевание является серьезной глобальной проблемой здравоохранения. Только в 2022 году врачи диагностировали более 866 136 новых случаев рака печени во всем мире, что делает его одной из ведущих причин смертности от онкологических заболеваний. Несмотря на реальный прогресс в понимании причин развития ГЦК, общая 5-летняя выживаемость остается очень низкой — всего около 5–14%.

Выживаемость сильно зависит от степени распространения рака. 5-летняя выживаемость составляет:

• 33%, когда рак локализован (ограничен одной областью)
• 10%, когда он регионарный (распространился на близлежащие лимфатические узлы или ткани)
• 2%, когда он метастатический (распространился на отдаленные органы)

На продолжительность жизни пациента также влияют и другие факторы. К ним относятся тромбоз воротной вены (сгусток крови в главной вене печени), размер опухоли и уровень альфа-фетопротеина (АФП) — белка в крови, используемого в качестве маркера опухоли. Важны также стадия опухоли и степень уже имеющегося повреждения печени. У пациентов с более выраженным циррозом продолжительность жизни, как правило, короче, а возможности для лечения ограничены.

Врачи обычно диагностируют ГЦК по неинвазивным критериям — с помощью анализов крови и визуализирующих методов, а не хирургическим путем. В клинической практике все чаще используется биопсия тканей. Профилактика возможна для некоторых пациентов: вакцины и противовирусные препараты могут защитить от гепатита B (HBV) и гепатита C (HCV), двух вирусов, наиболее тесно связанных с раком печени. Другие основные факторы риска включают чрезмерное употребление алкоголя, ожирение и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП, в настоящее время часто называемую МАЖБП — накопление жира в печени, не вызванное алкоголем).

Лечение зависит от стадии. При ранней стадии ГЦК врачи могут выполнить резекцию печени (хирургическое удаление части печени) или трансплантацию печени, оба из которых считаются методами с целью излечения. Локальная абляция с помощью радиочастотной термотерапии (использование тепла для уничтожения опухоли) может быть вариантом, когда хирургия не требуется. При промежуточной стадии заболевания трансартериальная хемоэмболизация (TACE — введение химиотерапевтических препаратов непосредственно в кровоснабжение опухоли) на протяжении последних двух десятилетий являлась стандартом лечения.

Сравниваемые методы лечения

При неоперабельной ГЦК — раке, который нельзя удалить хирургическим путем, — системная терапия (лечение, распространяющееся по кровотоку) теперь является основным вариантом. К ним относятся ингибиторы иммунных контрольных точек (ICIs), ингибиторы тирозинкиназы (TKI) и моноклональные антитела (искусственно созданные иммунные белки, нацеленные на специфические молекулы).

Ленватиниб (LEN) — это мультикиназный ингибитор, препарат, блокирующий несколько ферментов одновременно. Он воздействует на пути, необходимые ГЦК для роста и распространения. Один из них — путь сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), который стимулирует образование новых кровеносных сосудов (ангиогенез). Другой — путь фактора роста фибробластов (FGF), стимулирующий рост опухоли. В III фазе исследования REFLECT ленватиниб обеспечил среднюю общую выживаемость 13,6 месяца при приемлемом профиле безопасности.

Атезолизумаб плюс бевацизумаб (ATE/BEV) — это комбинированная терапия, объединяющая два различных механизма действия. Атезолизумаб является ингибитором PD-L1 — он блокирует сигнал, который раковые клетки используют для маскировки от иммунной системы, благодаря чему иммунный ответ организма против опухоли усиливается. Бевацизумаб — это моноклональное антитело, блокирующее путь VEGF, лишая опухоль новых кровеносных сосудов, в которых она нуждается. В III фазе исследования IMbrave150 эта комбинация продлила общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования по сравнению с сорафенибом (более старым препаратом для лечения рака печени), достигнув средней общей выживаемости 19,2 месяца.

Важно отметить, что данные за 13,6 и 19,2 месяца получены из двух отдельных исследований с разным дизайном, а не из прямого сравнения. Исследования, в которых проводилось прямое сравнение ленватиниба с АТЕ/БЕВ, давали противоречивые результаты. Именно эта неоднозначность стала причиной проведения данного метаанализа.

Как исследователи провели обзор

Метаанализ — это исследование, которое объединяет данные множества отдельных исследований в один общий результат, что позволяет получить более надежный ответ, чем любое отдельное исследование. Данный обзор был проведен в соответствии с рекомендациями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) и заранее зарегистрирован в международной базе данных планируемых обзоров PROSPERO (ID CRD42024624039). Предварительная регистрация плана помогает предотвратить выборочное использование результатов исследователями на более поздних этапах.

Команда провела поиск в шести базах данных — PubMed, ScienceDirect, Google Scholar, Cochrane Library, SpringerLink и Ebsco — по исследованиям, опубликованным до июля 2024 года. Использовались ключевые слова "неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома" или "неоперабельная ГЦК", в сочетании с "Ленватиниб", "Атезолизумаб плюс бевацизумаб", "Эффективность" и "Безопасность". Поиск выполняли два исследователя под руководством старшего научного сотрудника.

Исследования включались, если они соответствовали следующим критериям:

1. Это были рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) с ослеплением или без него, опубликованные на английском языке, национальные или международные — либо наблюдательные исследования (проспективные или ретроспективные когорты, исследования случай-контроль или кросс-секционные).
2. Они сравнивали ленватиниб с атезолизумабом плюс бевацизумаб.
3. В них принимали участие взрослые в возрасте 18 лет и старше с диагнозом неоперабельной ГЦК.
4. Они сообщали хотя бы об одном значимом исходе: общей выживаемости (ОВ), выживаемости без прогрессирования (ВБП), частоте объективного ответа (ЧОО), частоте контроля заболевания (ЧКЗ) или побочных эффектах.

Исследования исключались, если они были:

• Дубликатами публикаций
• Без контрольной группы
• Аннотациями конференций или клиническими случаями
• Неопубликованными

Исследователи также пытались получить дополнительные данные, связавшись с авторами-корреспондентами оригинальных исследований.

Качество исследований оценивалось по шкале Ньюкасл-Оттава (NOS). Шкала NOS присуждает баллы от 0 до 9 для наблюдательных исследований по трем параметрам: как были отобраны группы исследования, насколько сопоставимы эти группы и как оценивались исходы. Рандомизированные исследования оценивались бы с помощью инструмента Cochrane Risk-of-Bias (Версия 2). Этот инструмент анализирует процесс рандомизации, соблюдение запланированного лечения и обработку отсутствующих данных. Он также проверяет точность измерения исходов и выбор сообщаемых результатов.

Из каждого исследования извлекались следующие данные: имя автора, год публикации, страна, дизайн исследования, размер выборки, распределение по полу и возрасту. Также указывался класс Child-Pugh — система оценки от A до C, отражающая функцию печени. Указывался балл ECOG — шкала от 0 до 5, показывающая, насколько повседневную активность может выполнять пациент. Также указывалась стадия BCLC по системе классификации рака печени Барселонской клинической онкологической группы (Barcelona Clinic Liver Cancer).

Статистический анализ проводился с помощью программ Review Manager (RevMan) 5.4 и RStudio версии 2024.04.1. Результаты представлены в виде отношений рисков (HR) или отношений шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (ДИ). Доверительный интервал — это диапазон, в котором, вероятно, находится истинное значение; если этот диапазон включает 1,0, результат считается статистически незначимым. Гетерогенность (степень несогласованности данных отдельных исследований) измерялась с помощью критерия хи-квадрат (X²) и индекса I². При отсутствии значимой гетерогенности (определяемой как P>0,1 или I²<50%) использовалась модель с фиксированными эффектами; в противном случае применялась модель со случайными эффектами. Публикационную предвзятость проверяли с помощью лесных графиков (funnel plots), а порог статистической значимости устанавливался на уровне 0,05.

Какие исследования были включены

Первичный поиск выявил 930 записей. Затем команда исследователей последовательно сузила выборку:

1. 39 статей были исключены, так как они являлись дубликатами.
2. 686 исследований были отброшены после того, как исследователи прочитали их названия и аннотации.
3. 165 статей были исключены после полного анализа текста, поскольку они не соответствовали критериям включения и исключения.
4. 27 исследований были отброшены из-за отсутствия необходимых данных.
5. 12 статей в конечном итоге были включены в анализ.

Кто участвовал в этих исследованиях

В 12 включенных исследованиях приняли участие в общей сложности 6 620 пациентов. Из них 3 745 получали ленватиниб, а 2 875 — комбинацию атезолизумаба и бевацизумаба.

Исследования были опубликованы в период с 2022 по 2024 год. Все включенные исследования использовали когортный дизайн, наблюдая за группой пациентов на протяжении времени. Большинство из них были ретроспективными. Это означает, что исследователи анализировали медицинские записи задним числом, а не набирали пациентов заранее. Только одно исследование имело проспективный дизайн (наблюдение за пациентами в перспективе). Три исследования были многоцентровыми, то есть данные собирались более чем в одной больнице или учреждении. Шесть исследований были проведены в Японии, два — в Корее и одно — в Китае.

У большинства пациентов в объединенных исследованиях была функция печени класса Child-Pugh A, что означает относительно сохранную функцию печени. У большинства также был балл ECOG 0, что означает полную активность и способность выполнять обычные повседневные действия без ограничений. По классификации BCLC большинство пациентов относились к категории B (промежуточная стадия заболевания).

Оценки качества по шкале Ньюкасл-Оттава варьировались от 7 до 9, что авторы описывают как указание на данные высокого качества во всех включенных исследованиях. Исследования были опубликованы Kimura (2024, Япония), Park (2024, Корея), Persano (2023, многоцентровое), Maesaka (2022, Япония, проспективное), Gardini (2023, многоцентровое), Hatanaka (2023, Япония), Muto (2023, Япония), Niizeki (2022, Япония), Kim (2022, Корея), Hiraoka (2022, Япония), Su (2022, Китай) и Rimmini (2022, многоцентровое).

Общая выживаемость: явного лидера нет

Ключевым выводом относительно общей выживаемости (продолжительности жизни пациентов) является отсутствие статистически значимой разницы между двумя методами лечения. Три исследования сообщали об общей выживаемости.

Объединенный коэффициент риска составил 0,72 с 95% доверительным интервалом от 0,44 до 1,18 и p-значением 0,20. Простыми словами, коэффициент риска ниже 1,0 благоприятствовал бы ленватинибу, но поскольку доверительный интервал пересекает отметку 1,0, а p-значение больше 0,05, эта разница может легко быть обусловлена случайностью. Использовалась модель со случайными эффектами, поскольку исследования существенно различались между собой (p = 0,04, I² = 69%, что указывает на умеренную до высокой гетерогенности).

Исследователи также отдельно рассмотрели пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), связанной с вирусной инфекцией (гепатит B или C), и тех, чей рак не был связан с вирусом.

У пациентов с вирусной инфекцией (3 исследования) коэффициент риска составил 0,75 (95% ДИ: 0,46–1,22, p = 0,24) — значимой разницы нет. Использовалась модель с фиксированными эффектами, поскольку результаты исследований были близки друг к другу (p = 0,63, I² = 0%).

У пациентов без вирусной инфекции (3 исследования) коэффициент риска составил 0,81 (95% ДИ: 0,25–2,56, p = 0,72) — снова значимой разницы нет. В этом случае доверительный интервал очень широк и охватывает диапазон от сильной благоприятности для ленватиниба до сильной благоприятности для АТЕ/БЕВ. Использовалась модель со случайными эффектами, поскольку исследования сильно расходились (p = 0,0005, I² = 87%).

Выживаемость без прогрессирования: явного лидера нет

Выживаемость без прогрессирования (ВПБ) измеряет, как долго пациенты жили, не допуская ухудшения онкологического процесса. Четыре исследования сообщали об этом исходе.

Объединенный коэффициент риска составил 0,90 (95% ДИ: 0,75–1,07, p = 0,23), что означает отсутствие статистически значимой разницы между ленватинибом и АТЕ/БЕВ. И в этом случае доверительный интервал пересекает отметку 1,0. Авторы сообщают, что использовалась модель с фиксированными эффектами, при этом присутствовала гетерогенность (p = 0,04, I² = 68%).

ВПБ у пациентов с вирусной инфекцией (3 исследования): коэффициент риска 0,84 (95% ДИ: 0,60–1,16, p = 0,29) — значимой разницы нет, а результаты очень согласованы между исследованиями (p = 0,94, I² = 0%).

Выживаемость без прогрессирования у пациентов без вирусной инфекции (3 исследования): отношение рисков 0,89 (95% ДИ: 0,46–1,74, p = 0,74) — значимых различий нет, при этом наблюдается существенное расхождение между исследованиями (p = 0,04, I² = 68%).

В совокупности эти результаты подгрупп указывают на то, что причина рака печени у пациента — вирусная или невирусная — не влияет на сравнение эффективности этих двух методов лечения.

Ответ опухоли и контроль заболевания

Два дополнительных показателя описывают, как сами опухоли реагировали на лечение.

Частота объективного ответа (ORR) — это процент пациентов, у которых опухоль уменьшилась измеримо или исчезла. Восемь исследований сообщили об ORR. Пулевое отношение шансов составило 1,16 (95% ДИ: 0,86–1,56, p = 0,34) — значимых различий между двумя препаратами не выявлено. Использовалась модель со случайными эффектами, поскольку исследования варьировались (p = 0,008, I² = 63%).

Частота контроля заболевания (DCR) — это процент пациентов, у которых рак либо уменьшился, либо оставался стабильным, то есть не прогрессировал. Семь исследований сообщили о DCR. Пулевое отношение шансов составило 1,14 (95% ДИ: 0,97–1,34, p = 0,12) — значимых различий нет, хотя результат немного склонялся в пользу ленватиниба. Использовалась модель с фиксированными эффектами (p = 0,07, I² = 49%).

Поскольку доверительный интервал здесь простирается от 0,97 до 1,34, нельзя полностью исключить очень небольшое преимущество одного из препаратов — однако результат не достиг статистической значимости.

Серьёзные побочные эффекты (3-й степени тяжести и выше)

Исследователи классифицировали побочные эффекты по стандартным категориям онкологических испытаний, где 1-я степень — легкая, а 5-я — летальная. Серьёзные нежелательные явления 3-й степени тяжести и выше — это те, которые существенно нарушают повседневную жизнь или требуют медицинского вмешательства.

Три исследования сообщили о нежелательных явлениях 3-й степени тяжести и выше. Пулевое отношение шансов составило 1,15 (95% ДИ: 0,29–4,55, p = 0,84) — практически идентично в обеих группах. Доверительный интервал чрезвычайно широк, что отражает большое расхождение между отдельными исследованиями (p = 0,0007, I² = 86%). Этот широкий диапазон означает, что анализ не может исключить значимые различия в любом направлении для общих тяжелых побочных эффектов.

Конкретные побочные эффекты: где два метода лечения различаются

Именно здесь два метода лечения выглядят наиболее по-разному. Ленватиниб был связан с большим количеством некоторых распространенных побочных эффектов, в то время как АТЕ/БЕВ был связан с большим количеством одного побочного эффекта, связанного с печенью.

Побочные эффекты, которые были БОЛЕЕ распространены при приеме ленватиниба:

• Снижение аппетита (5 исследований): отношение шансов 2,95 (95% ДИ: 1,12–7,79, p = 0,03). Это статистически значимо, что означает вероятность потери аппетита была примерно в три раза выше при приеме ленватиниба. Гетерогенность была высокой (p = 0,0003, I² = 81%).
• Диарея (6 исследований): отношение шансов 2,61 (95% ДИ: 2,06–3,32, p < 0,00001). Высокая статистическая значимость, при этом исследования согласовывались тесно (p = 0,62, I² = 49%).
• Усталость (5 исследований): отношение шансов 1,48 (95% ДИ: 1,27–1,73, p < 0,00001). Высокая статистическая значимость и очень высокая согласованность между исследованиями (p = 0,92, I² = 0%).
• Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (4 исследования): отношение шансов 7,73 (95% ДИ: 4,84–12,33, p < 0,00001). Это было наибольшее различие, найденное во всем обзоре. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — также называемый ладонно-подошвенной эритродизестезией — вызывает покраснение, отек, шелушение, волдыри и боль на ладонях рук и подошвах ног. Результаты были очень согласованными (p = 0,78, I² = 0%).

Побочные эффекты, которые были БОЛЕЕ распространены при приеме АТЕ/БЕВ:

• Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (3 исследования): отношение шансов 0,44 (95% ДИ: 0,28–0,69, p = 0,0004). Отношение шансов ниже 1,0 здесь благоприятствует ленватинибу. Это означает, что пациенты, принимавшие АТЕ/БЕВ, были примерно в два раза чаще склонны показывать повышенный уровень АСТ. АСТ — это фермент печени, который повышается при повреждении клеток печени. Исследования согласовывались тесно (p = 0,41, I² = 0%).

Побочные эффекты, которые были ПОХОЖИ между двумя методами лечения:

• Артериальная гипертензия (повышенное артериальное давление) (7 исследований): отношение шансов 1,39 (95% ДИ: 0,84–2,28, p = 0,20). Значимых различий не выявлено. Исследования существенно расходились между собой (p < 0,00001, I² = 85%).
• Протеинурия (выделение белка с мочой) (5 исследований): отношение шансов 1,10 (95% ДИ: 0,75–1,60, p = 0,63). Значимых различий не выявлено. Умеренная неоднородность между исследованиями (p = 0,07, I² = 54%).

Ко всем этим цифрам применимо важное предостережение. Отношения шансов описывают относительные различия в риске — они не сообщают вам, сколько пациентов из 100 действительно столкнутся с побочным эффектом. В исходных исследованиях абсолютные проценты указывались не всегда последовательно, поэтому данный обзор не может утверждать: «У X из Y пациентов на фоне приема ленватиниба развилась диарея».

Риск систематической ошибки и предвзятость публикаций

Предвзятость публикаций возникает, когда исследования с положительными или впечатляющими результатами публикуются чаще, чем исследования, не показавшие значимых различий. Для проверки этого использовался анализ лесенчатой диаграммы (funnel plot).

Анализ выявил три переменные, для которых существует потенциальный риск предвзятости публикаций:

• Выживаемость без прогрессирования (ВПБ)
• Частота контроля заболевания (ЧКЗ)
• Диарея

Авторы связывают часть этого явления с относительной новизной исследований — на данный момент просто недостаточно данных для построения достоверной лесенчатой диаграммы для каждого исхода. Лесенчатые диаграммы требуют большого количества исследований для надежности, а большинство сравнений в данном обзоре включали всего от трех до восьми исследований.

Однако для большинства переменных лесенчатые диаграммы показали симметричное распределение, что указывает на низкий риск предвзятости публикаций. Собственная оценка качества обзора выявила баллы по шкале Ньюкасл-Оттава в диапазоне от 7 до 9 из возможных 9 для всех включенных исследований.

Что это означает для пациентов

Главный вывод заключается в том, что ленватиниб не уступает комбинации атезолизумаба и бевацизумаба. Термин «не уступает» означает, что лечение не является существенно хуже — оно может быть примерно столь же эффективным. По четырем различным показателям борьбы с раком оба препарата показали схожие результаты.

Тем не менее, индивидуальные коэффициенты риска для общей выживаемости (ОВ) (0,72) и выживаемости без прогрессирования (ВПБ) (0,90) численно находились ниже 1,0, что формально благоприятствовало ленватинибу, хотя ни один из показателей не достиг статистической значимости. Авторы не делают однозначных выводов на основе этого. Широкие доверительные интервалы — особенно диапазон для подгруппы пациентов с невирусным поражением печени по показателю ОВ от 0,25 до 2,56 — означают, что данные просто не позволяют отличить реальную разницу от случайного шума.

Картину безопасности можно разделить более четко. Ленватиниб показал более высокие частоты нескольких неприятных побочных эффектов, особенно синдрома «кисть-стопа», диареи, усталости и снижения аппетита. Эти эффекты часто поддаются контролю, но могут влиять на качество жизни и приводить к снижению дозы. Атезолизумаб плюс бевацизумаб показали более высокую частоту повышения уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы), маркера раздражения печени — что вызывает опасения у пациентов с уже нарушенной функцией печени на фоне цирроза.

Примечательно, что частота наиболее опасных исходов была схожей: тяжелые нежелательные явления 3-й степени и выше, повышенное артериальное давление и наличие белка в моче. Именно за этими токсическими эффектами врачи наблюдают наиболее внимательно в данной группе пациентов.

Практический вывод заключается в том, что не существует единственного «лучшего» препарата для всех. Выбор лечения должен учитывать факторы опухоли, функцию печени (класс по Child-Pugh) и общее состояние пациента (индекс ECOG). Также следует учитывать причину заболевания печени (вирусная или невирусная) и индивидуальную переносимость конкретных побочных эффектов каждым пациентом.

Ограничения: что этот обзор не смог доказать

Несколько важных ограничений смягчают эти выводы.

Почти все доказательства были ретроспективными. Только одно из 12 исследований было проспективным. Ретроспективные исследования анализируют существующие записи в прошлом, и врачи могли выбирать один препарат вместо другого в зависимости от тяжести состояния пациента. Такой тип систематической ошибки отбора может искажать сравнения, и статистические методы обзора не могут полностью это скорректировать.

Доказательная база была сосредоточена в конкретных странах. Шесть исследований были проведены в Японии, два — в Корее и одно — в Китае. Результаты могут быть неприменимы в равной степени к пациентам из других регионов с иной картиной заболеваний печени, разным генетическим фоном и разными стандартами лечения.

Несколько анализов показали высокую гетерогенность. Статистика I² измеряет, какой процент вариации между исследованиями обусловлен реальными различиями, а не случайностью. Значения выше 50% считаются существенными. В некоторых анализах здесь они достигали 81%, 85%, 86% и даже 87%. Когда исследования так сильно расходятся, объединенная оценка становится менее надежной.

Некоторые объединенные оценки были неточными. Широкий доверительный интервал для нежелательных явлений 3-й степени тяжести или выше (от 0,29 до 4,55) означает, что обзор действительно не может определить, различаются ли тяжелые побочные эффекты между препаратами.

Полностью исключить предвзятость публикации для выживаемости без прогрессирования, частоты контроля заболевания и диареи не удалось.

Не существует рандомизированного исследования «напрямую». Показатель выживаемости 13,6 месяца для ленватиниба получен из исследования REFLECT, а показатель 19,2 месяца для АТЕ/БЕВ — из исследования IMbrave150. Это разные исследования с разными группами пациентов, поэтому их прямое сравнение вводит в заблуждение. Только рандомизированное исследование, которое распределяет пациентов по одному из двух препаратов, могло бы дать окончательный ответ на этот вопрос.

Практические рекомендации

Если вы или ваш близкий стоите перед выбором схемы первой линии лечения нерезектабельной ГЦР, вот что поддерживает данный обзор:

1. Спросите у своей онкологической команды, почему вам рекомендован именно этот препарат. Поскольку оба варианта показали схожие результаты по выживаемости и ответу опухоли на лечение, решение часто сводится к функции вашей печени. Оно также зависит от вашего общего состояния здоровья и того, с какими побочными эффектами вы можете лучше справиться.
2. Обсудите профили побочных эффектов заранее. Если у вас есть история проблем с желудочно-кишечным трактом, спросите о риске диареи при приеме ленватиниба. Если функция вашей печени уже ослаблена, спросите, как ваша команда будет контролировать повышение уровня АСТ на фоне приема АТЕ/БЕВ.
3. Раннее сообщайте о синдроме ладоней и стоп. При отношении шансов 7,73 это самая распространенная специфическая проблема, связанная с ленватинибом. Раннее сообщение о покалывании, покраснении или болезненности на ладонях и подошвах позволяет вашей команде скорректировать дозы или рекомендовать увлажняющие средства и меры охлаждения до того, как симптомы станут тяжелыми.
4. Ожидайте контроля артериального давления и белка в моче. Оба препарата могут влиять на эти показатели, и они регулярно проверяются во время лечения.
5. Спросите о клинических испытаниях. Авторы отмечают, что данные рандомизированных исследований «напрямую» все еще отсутствуют. Испытание, которое напрямую сравнивает эти две схемы, дало бы пациентам гораздо больше уверенности, чем текущие ретроспективные данные.
6. Не прекращайте и не меняйте лечение самостоятельно. Эти результаты описывают средние значения на уровне популяции. Ваша индивидуальная ситуация — стадия опухоли, резерв функции печени, предыдущие виды лечения — имеет большее значение, чем любые объединенные статистические данные.

Часто задаваемые вопросы

Что такое нерезектабельная гепатоцеллюлярная карцинома?

Гепатоцеллюлярная карцинома — это наиболее распространенный тип первичного рака печени, начинающийся в основных клетках печени. Она называется нерезектабельной, когда опухоль нельзя удалить хирургическим путем. Для таких пациентов основным вариантом являются системные препараты, которые распространяются через кровоток, включая ленватиниб и комбинацию атезолизумаба плюс бевацизумаб.

Как ленватиниб и атезолизумаб плюс бевацизумаб сравниваются по выживаемости?

В обзоре 12 исследований с участием 6620 пациентов общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования были схожими между ленватинибом и атезолизумабом плюс бевацизумаб, без статистически значимых различий. Совокупные коэффициенты риска составили 0,72 для общей выживаемости и 0,90 для выживаемости без прогрессирования, но оба доверительных интервала пересекали отметку 1,0, что означает, что различия могут быть обусловлены случайностью.

Какой препарат имеет больше побочных эффектов?

Обе схемы лечения вызывали схожую частоту серьезных нежелательных явлений, артериальной гипертензии и белка в моче. Однако ленватиниб был связан с большим количеством случаев потери аппетита, диареи, усталости и синдрома ладоней и стоп. Атезолизумаб плюс бевацизумаб был связан с большим количеством случаев повышения аспартатминотрансферазы. Аспартатминотрансфераза — это фермент печени, уровень которого повышается при повреждении клеток печени.

Важно ли, вызван ли мой рак печени гепатитом B или C?

Обзор отдельно рассматривал пациентов, у которых рак был связан с вирусной инфекцией, и тех, у кого он не был. В обеих группах общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования были схожими между ленватинибом и комбинацией атезолизумаба с бевацизумабом, без статистически значимых различий. Это указывает на то, что причина рака печени не влияет на сравнение этих двух методов лечения.

Что означает коэффициент риска (hazard ratio) 0,72?

Коэффициент риска сравнивает вероятность наступления события, например смерти, между двумя методами лечения. Значение ниже 1,0 указывало бы в пользу ленватиниба, но 95% доверительный интервал составил от 0,44 до 1,18, что пересекает значение 1,0. Поскольку интервал включает 1,0, а p-значение равно 0,20, различие в общей выживаемости вполне может быть обусловлено случайностью.

Стоит ли мне обсудить с врачом участие в клинических испытаниях?

Да. Авторы обзора отмечают, что не существует рандомизированного исследования «напрямую», которое бы сравнивало ленватиниб с комбинацией атезолизумаба и бевацизумаба. Показатели выживаемости 13,6 месяца и 19,2 месяца получены из двух отдельных исследований с разными дизайнами, поэтому их прямое сравнение вводит в заблуждение. Исследование, в котором пациенты рандомизируются для получения одного из режимов лечения, дало бы гораздо большую уверенность.

Когда пациенту с неоперабельным раком печени (неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой) следует получить второе мнение перед началом приема ленватиниба или комбинации атезолизумаба и бевацизумаба?

Ленватиниб и комбинация атезолизумаба с бевацизумабом показали схожую общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования, частоту ответа опухоли и контроль заболевания. Статистически значимых различий не выявлено. Выбор часто зависит от функции печени, общего состояния здоровья и того, какие побочные эффекты пациент может переносить. Второе мнение поможет взвесить эти факторы, поскольку ленватиниб чаще вызывает потерю аппетита, диарею, усталость и синдром «рука-нога», тогда как комбинация чаще приводит к повышению уровня АСТ. Получение второго мнения до принятия решения о первом режиме лечения является разумным шагом, особенно когда функция печени нарушена или детали опухоли и цирроза сложны. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Efficacy and Safety of Lenvatinib versus Atezolizumab Plus Bevacizumab in the Treatment of Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis.

Authors: Ni Putu Sri Indrani Remitha, Ni Putu Rista Pradnya Dewi, Komang Wira Ananta Kusuma, I Gede Aswin Parisya Sasmana, I Gede Putu Supadmanaba, Dwijo Anargha Sindhughosa, and I Ketut Mariadi

Affiliations: Faculty of Medicine, Udayana University, Denpasar, Bali, Indonesia; Department of Biochemistry, Faculty of Medicine, Udayana University; Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Udayana University; and Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Udayana University / Prof. Ngoerah Hospital, Bali, Indonesia

Journal: Asian Pacific Journal of Cancer Prevention (Asian Pac J Cancer Prev), Volume 26, Issue 5, pages 1529–1542

DOI: 10.31557/APJCP.2025.26.5.1529

Publication timeline: Submitted January 2, 2025; accepted May 15, 2025

Registration: PROSPERO ID CRD42024624039

Keywords: Atezolizumab, bevacizumab, hepatocellular carcinoma, lenvatinib

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не заменяет персонализированные медицинские рекомендации. Решения о лечении гепатоцеллюлярной карциномы всегда должны приниматься в консультации с квалифицированной командой онкологов и гепатологов.