Ключевые моменты
Введение: почему этому заболеванию нужен собственный алгоритм действий
Методы исследования: как работала группа экспертов
Патология: определение заболевания и его пограничных форм
Что происходит с серозными опухолями пограничного состояния и имплантами
Редкие случаи: наличие рака низкой и высокой степени злокачественности одновременно
Трансляционные исследования: что происходит внутри опухоли
Ингибиторы MEK: какие пациенты отвечают на лечение лучше всего
Эндокринная терапия: гормональное лечение и его биомаркеры
Эпидемиология: насколько распространено это заболевание
Факторы риска и вопрос генов BRCA
Генетическое тестирование: что должен знать каждый пациент
Тестирование опухоли: изучение самого рака
Прогностические факторы: что предсказывает исход заболевания
Визуализация: как отслеживается течение заболевания
Ограничения: на какие вопросы консенсус не смог ответить
Рекомендации для пациентов
Часто задаваемые вопросы
Информация об источнике

Ключевые моменты

Серозная карцинома низкой степени злокачественности — это редкий вид рака яичников, отличающийся от серозной карциномы высокой степени злокачественности.
Обзор патологоанатома-эксперта важен, поскольку пограничные опухоли и серозную карциному низкой степени злокачественности можно перепутать.
Серозные пограничные опухоли с неинвазивными имплантатами: химиотерапия не рекомендуется; требуется расширенное наблюдение.
Всем пациентам с раком яичников следует проходить генетическое тестирование на наследственные мутации, хотя серозная карцинома низкой степени злокачественности редко связана с генами BRCA.
Наличие остаточной опухоли после операции и возраст 35 лет или младше предсказывают худшие исходы при серозной карциноме низкой степени злокачественности.

Введение: почему этому заболеванию нужен собственный план действий

Серозная карцинома низкой степени злокачественности (LGSC) яичников или брюшины (ткани, выстилающей полость живота) — это относительно редкий тип эпителиального рака яичников. Эпителиальный рак яичников является наиболее распространенной формой рака яичников, начинающейся в клетках на поверхности яичника. На долю LGSC приходится менее 10% всех случаев эпителиального рака яичников.

По сравнению с серозной карциномой высокой степени злокачественности (HGSC) при LGSC прогноз выживаемости более благоприятный. Однако цена этого преимущества высока с другой стороны: заболевание часто диагностируется у молодых женщин, многие из которых годами переносят неэффективное лечение и страдают от низкого качества жизни.

LGSC молекулярно отличается от других видов рака яичников. Это означает, что генетические механизмы, лежащие в основе заболевания, фундаментально иные. В связи с этим для максимизации выживаемости требуется особый подход к клиническому ведению. Стандартные подходы к лечению рака яичников, разработанные для HGSC, здесь не работают.

Патогенез (биологический процесс, приводящий к развитию заболевания) и его лечение остаются недостаточно изученными. Однако недавние достижения в области молекулярной характеристики выявили новые таргетные препараты, демонстрирующие реальную эффективность при LGSC. Это дает надежду на улучшение исходов.

В 2019 году группа экспертов собралась на конференцию передового опыта для решения уникальных потребностей пациентов с LGSC. По итогам встречи была опубликована консенсусная статья. С тех пор исследования продвинулись вперед. В октябре 2022 года эксперты вновь собрались, на этот раз в Нью-Йорке (США), для однодневного рабочего совещания. В данной статье объясняется, к каким выводам они пришли и что это означает для пациентов.

Методы исследования: как работала группа экспертов

В октябре 2022 года исследователи, обладающие экспертизой в области фундаментальной, трансляционной и клинической науки о LGSC, собрались в Нью-Йорке для однодневного рабочего совещания. Фундаментальная наука изучает лабораторные механизмы. Трансляционные исследования связывают открытия в лаборатории с лечением пациентов. Клиническая наука изучает методы лечения на людях.

Руководящий комитет разработал ряд вопросов до начала рабочего совещания. Категории включали патологию (изучение внешнего вида заболевания под микроскопом), трансляционные исследования, эпидемиологию (как заболевание распространяется в популяциях) и факторы риска, клиническое ведение, клинические испытания и направления будущих исследований.

На рабочем совещании квалифицированный исследователь представил текущие доказательства, относящиеся к каждому вопросу. Затем вся группа обсудила полученные результаты. Эксперты разработали консенсусные заявления на основе каждого вопроса и последующего обсуждения. Группа также подготовила обзор мнения пациентов на основе опроса в социальных сетях, обеспечив участие голоса пациентов в обсуждении.

Патология: определение заболевания и его пограничных форм

В 2020 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила LGSC как «инвазивную серозную неоплазию с признаками злокачественности низкой степени». Инвазивная неоплазия — это опухоль, которая проросла за пределы ткани, где она возникла. Термин «серозный» относится к типу задействованных клеток, которые вырабатывают водянистую жидкость, похожую на сыворотку. Признаки злокачественности низкой степени означают, что клетки выглядят менее агрессивными под микроскопом по сравнению с клетками высокозлокачественного рака.

ВОЗ также определила серозную пограничную опухоль яичника (ПО) как «неинвазивное, низкозлокачественное пролиферативное серозное эпителиальное новообразование.» Пограничные опухоли занимают промежуточное положение между доброкачественными (незлокачественными) образованиями и полностью инвазивными раками. Они обладают низким потенциалом злокачественности, но не являются совершенно безвредными.

ВОЗ добавила важное уточнение относительно имплантатов. Имплантаты — это скопления клеток, распространяющиеся на брюшину, ткань, выстилающую брюшную полость. ВОЗ указала, что «имплантаты серозных пограничных опухолей по определению являются неинвазивными; если имеется инвазия, должен быть установлен диагноз серозной низкозлокачественной карциномы». Иными словами, если имплантат активно прорастает в ткань, заболевание перешло грань в рак.

Старый термин «неинвазивная низкозлокачественная серозная карцинома» больше не рекомендуется. Ранее это понятие использовалось как синоним микропапиллярной серозной пограничной опухоли. Микропапиллярный тип относится к специфическому микроскопическому рисунку, напоминающему пальцы. Микропапиллярная серозная пограничная опухоль не должна рассматриваться как рак при условии достаточного взятия образца опухоли для исключения явной инвазии.

Диагноз «микронинвазивной низкозлокачественной серозной карциномы» выставляется, когда имеется очаг стромальной инвазии яичника размером менее 5 мм. Строма — это поддерживающая соединительная ткань яичника. Этот диагноз должен устанавливаться только после тщательного патологоанатомического исследования, желательно с дополнительным взятием образцов препарата, чтобы исключить явно инвазивную низкозлокачественную серозную карциному (НЗСК).

Вот хорошие новости: в большинстве исследований серозная пограничная опухоль яичника с микронинвазивной НЗСК (или микроинвазией) не связана с повышенным риском рецидива. Поэтому ее не следует считать эквивалентной явно инвазивной НЗСК при условии отсутствия экстраовариальных инвазивных имплантатов. Экстраовариальный означает находящийся вне самого яичника.

Консенсус по патологическим определениям

Экспертная группа приняла определение НЗСК ВОЗ 2020 года («инвазивное серозное новообразование с низкозлокачественными признаками»). Они согласились, что термин «неинвазивная низкозлокачественная серозная карцинома» не должен использоваться. Серозная пограничная опухоль яичника с микронинвазивной НЗСК или микроинвазией не несет неблагоприятного прогноза. Ее следует лечить как пограничную опухоль, а не как полноценный рак.

Ведущие врачи о том, почему мнение эксперта имеет значение

Короткие фрагменты бесед с экспертами о втором мнении, точном выборе специалиста и о том, как избежать распространенных медицинских ошибок.

01 / 11

Знания важнее опыта

Ведущий онкохирург о том, почему узкоспециализированные знания могут быть важнее стажа или общего опыта.

Что происходит с серозными пограничными опухолями и имплантатами

Один из основных нерешенных вопросов заключается в том, ведут ли себя серозная пограничная опухоль яичника с инвазивными перитонеальными имплантатами и распространенная НЗСК яичника одинаково. Перитонеальные имплантаты — это скопления опухолевых клеток на брюшине. «Инвазивный» означает, что эти скопления прорастают в ткань под собой.

Большинство опухолей НЗСК яичника стадии III/IV рецидивируют после первичной терапии. Стадия III означает распространение рака внутри брюшной полости или на лимфатические узлы. Стадия IV означает распространение на отдаленные органы. В свою очередь, риск злокачественного рецидива (рецидив в виде полноценного рака) составляет не менее 30% для распространенной серозной пограничной опухоли яичника с инвазивными имплантатами.

Фактический риск рецидива варьируется в разных исследованиях. Эту вариабельность следует интерпретировать с осторожностью, поскольку критерии диагностики для классификации имплантатов со временем стали более стандартизированными. В старых исследованиях могли использоваться другие критерии, чем в новых.

В 2014 году произошло важное изменение терминологии. ВОЗ переименовала инвазивные перитонеальные имплантаты в «метастатическую низкозлокачественную серозную карциному». Это изменение вызвало споры. Европейское общество гинекологической онкологии (ESGO) сохранило прежний термин. Согласно ESGO, серозную пограничную опухоль с инвазивными имплантатами следует рассматривать отдельно от распространенной НЗСК. ESGO также рекомендовала отказаться от адъювантной системной терапии (химиотерапии, назначаемой после операции для предотвращения рецидива) при первичном лечении серозной пограничной опухоли с экстраовариальными инвазивными или неинвазивными имплантатами.

Текущая экспертная группа согласилась, что степень инвазивного заболевания как прогностический фактор изучена недостаточно. Это должно стать фокусом будущих исследований. Например, фокальные микроскопические инвазивные имплантаты, ассоциированные с серозной пограничной опухолью яичника, вероятно, ведут себя не так, как НЗСК яичника с распространенным перитонеальным карциноматозом. Карциноматоз означает обширное распространение по поверхностям брюшины. Хотя оба состояния объединены в одной диагностической категории, их поведение может быть очень разным. Возможно, преждевременно считать инвазивные имплантаты эквивалентными метастатической НЗСК. Необходимы дальнейшие исследования для характеристики того, какие инвазивные имплантаты с большей вероятностью рецидивируют в виде НЗСК.

Интерпретация патологоанатомами может варьироваться

Еще один источник путаницы — различная интерпретация патологоанатомами. Морфологические критерии (как выглядит ткань под микроскопом) для различения инвазивных и неинвазивных имплантатов хорошо определены. Однако некоторые случаи могут быть субъективными. Группа рекомендует консультацию с патологоанатомом, имеющим опыт оценки таких поражений, для точной диагностической классификации.

В медицинской литературе на протяжении лет использовались различные термины для низкозлокачественных серозных новообразований. Это вызвало путаницу среди клиницистов относительно соответствующего лечения. Ниже приведено резюме терминологии и рекомендаций по лечению, одобренных группой:

Серозная пограничная опухоль (ранее называвшаяся атипичной пролиферативной серозной опухолью или серозной опухолью с низким злокачественным потенциалом): химиотерапия не показана.
Микропапиллярная серозная пограничная опухоль (ранее называвшаяся неинвазивной низкозлокачественной серозной карциномой): химиотерапия не показана.
Серозная пограничная опухоль с микронинвазивной НЗСК: химиотерапия не показана.
Серозная пограничная опухоль с неинвазивным(и) имплантатом(ами): химиотерапия не показана.
Серозная пограничная опухоль с инвазивными имплантатами / метастатическая LGSC: может рассматриваться химиотерапия.
Яичниковая LGSC: может рассматриваться химиотерапия.

Риск рецидива при неинвазивных имплантатах

Для SBT с неинвазивными имплантатами исследования последовательно показывают повышенный риск рецидива LGSC, хотя точные цифры варьируются. Эта вариация зависит от конкретного исследования. Исследователи наблюдали самый высокий риск рецидива в центре третичной специализированной помощи в исследовании Силвы и коллег: общий рецидив 44%, с malignant рецидивом 34%. Медиана выживаемости без прогрессирования (время до ухудшения заболевания) составила 7,1 года от момента первоначального диагноза. Примечательно, что 77% рецидивов произошли через 5 лет и более.

Популяционное исследование Ванга и коллег использовало два датских регистра рака. Оно показало, что риск рецидива LGSC при неинвазивных имплантатах повышен (16%), но не так высок, как при инвазивных имплантатах (32%). Различия в популяциях исследований, длительности наблюдения и в том, как каждое исследование определяло неинвазивный имплантат, вероятно, объясняют вариабельность оценок риска.

Главный вывод для пациентов: независимо от точного процента, этим пациентам требуется продолжительное клиническое наблюдение. Злокачественные рецидивы могут возникать более чем через десятилетие после первоначального диагноза. Хорошая новость заключается в том, что выживаемость у пациентов с SBT и неинвазивными имплантатами составляла более 90% через 10 лет.

Адъювантная химиотерапия для этих пациентов не рекомендуется. Исследования сообщают о большем числе смертей от осложнений лечения, чем от самого заболевания.

Консенсус по имплантатам

Группа экспертов пришла к выводу, что неинвазивные имплантаты, по-видимому, обеспечивают как минимум 15–20% повышенный риск последующей LGSC. Пациенты без остаточного заболевания после операции не нуждаются в адъювантной терапии. Однако им требуется продолжительное клиническое наблюдение, поскольку рецидивы могут произойти через 5 лет и более после диагноза. Этот длительный период имеет значение. Пациент, у которого нет признаков заболевания через 3 года, еще не вышел из зоны риска.

Редкие случаи: низкостепенный и высокостепенный рак вместе

LGSC и HGSC являются различными патологическими сущностями с разными спектрами лежащих в основе молекулярно-генетических изменений. Однако сообщалось о редких случаях, когда SBT или LGSC сосуществуют или рецидивируют как HGSC или низкодифференцированный рак. Низкодифференцированный означает, что раковые клетки выглядят очень непохожими на нормальные клетки, и их ткань происхождения трудно идентифицировать.

Большинство этих описанных случаев были связаны с плохим прогнозом. Однако количество таких случаев невелико. Данных недостаточно для вывода заключений о клиническом поведении этой редкой группы пациентов и о том, как их следует лечить.

Группа экспертов рекомендовала, чтобы такие случаи были исключены из клинических испытаний LGSC. Эти смешанные опухоли не репрезентативны для биологии большинства опухолей LGSC, и их включение может исказить результаты испытаний.

Консенсус по смешанным опухолям

Сосуществование LGSC с последующей HGSC или ассоциированное с ней является редким. Если HGSC является существенным компонентом рака, лечение должно осуществляться в соответствии с протоколами лечения HGSC. Необходимы дальнейшие исследования для понимания биологии и клинического поведения этих смешанных опухолей.

Трансляционные исследования: что происходит внутри опухоли

Текущие данные указывают на то, что LGSC возникает либо de novo (сама по себе, без предшественника), либо после диагноза SBT. Механизмы tumorigenesis LGSC (как развивается опухоль) не определены четко, особенно для опухолей, не вовлекающих путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Путь MAPK представляет собой цепь белков внутри клеток, которая контролирует рост и деление. При LGSC этот путь часто находится в положении «включено», стимулируя неконтролируемый рост.

Изменения пути MAPK выражены в 50% опухолей. Изменение — это изменение в генетическом коде гена. Помимо хорошо известных генов KRAS и BRAF, другие генетические изменения, находящиеся под изучением, включают:

Делеция CDKN2A/2B (потеря генов-супрессоров опухолей, которые обычно сдерживают рост клеток)
Изменения NRAS
Альтерации ERBB2
Альтерации PIK3CA (каталитическая субъединица альфа фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата 3-киназы)
Делеция хромосомы 1p36
Альтерации NF1 (неuroфибромин 1)
Альтерации ERBB3 (рецептор тирозинкиназы erbb2, тип 3)

В настоящее время неизвестно, какие из этих генов действительно являются движущей силой заболевания. Это различие имеет значение, потому что ген-драйвер является мишенью для терапии. Пассажирские альтерации просто сопутствуют процессу.

Существует также открытый вопрос о происхождении LGSC. Остается спорным, возникает ли LGSC из эпителиальных клеток-предшественников маточных труб (ранних клеток, которые впоследствии специализируются). Обычно считается, что HGSC начинается в маточных трубах. Для LGSC картина менее ясна. Наличие реснитчатых клеток, положительно окрашиваемых на AGR3, и наблюдение, что 60% опухолей LGSC ассоциированы с серозными пограничными опухолями с реснитчатыми клетками, могут указывать на альтернативное происхождение клеток. Реснитчатые клетки имеют крошечные волосоподобные выросты, называемые ресничками. Эти данные свидетельствуют против того, что HGSC происходит из нереснитчатых секреторных эпителиальных клеток маточных труб.

Один из практических выводов: в настоящее время нет доказательств в пользу целесообразности профилактической сальпингэктомии (удаления маточных труб во время другой операции, например, гистерэктомии) именно для предотвращения LGSC. Для HGSC эта процедура получила распространение как стратегия профилактики. Для LGSC научные данные еще не достигли этого уровня.

Ингибиторы MEK: какие пациенты отвечают на лечение лучше всего

Ингибиторы MEK — это таргетные препараты, блокирующие определенный белок в пути MAPK. У пациентов с LGSC статус альтерации пути MAPK может быть связан с более высоким ответом на ингибиторы митоген-активируемой протеинкиназы (MEK). Однако врачи также наблюдают активность препарата у пациентов без альтераций MAPK. Эта нюансировка делает принятие решений о лечении менее однозначным.

Монк и коллеги изучали биниметиниб, ингибитор MEK. Они наблюдали, что по сравнению с опухолями дикого типа KRAS (WT) (опухолями с нормальными, неизмененными генами KRAS), альтерация KRAS статистически значимо ассоциировалась с:

Более высокой частой объективного ответа на биниметиниб (отношение шансов [OR] 3,4; 95% доверительный интервал [ДИ] от 1,53 до 7,66; скорректированное p=0,003)
Удлинением выживаемости без прогрессирования (медиана 17,7 месяца для опухолей с мутацией KRAS против 10,8 месяца для опухолей дикого типа KRAS; p=0,006)

Отношение шансов 3,4 означает, что у пациентов с альтерацией KRAS шансы ответа на препарат были примерно в 3,4 раза выше по сравнению с пациентами без нее. 95% доверительный интервал означает, что исследователи на 95% уверены, что истинное значение находится между 1,53 и 7,66. Поскольку весь интервал лежит выше 1, результат статистически значим. p-значение 0,003 означает, что вероятность того, что этот результат произошел случайно, составляет всего 0,3%.

Гершензон и коллеги изучали траметиниб, другой ингибитор MEK. Они наблюдали, что альтерация RAS или BRAF была связана с более высокой частой объективного ответа по сравнению со статусом дикого типа (50% против 8%). Однако тест на взаимодействие не достиг статистической значимости (p=0,11). Простыми словами, исследователи не смогли с уверенностью доказать, что биомаркер действительно предсказывает ответ. Статус альтерации также не был значимым предиктором выживаемости без прогрессирования (p для взаимодействия 0,72).

Из-за этих противоречивых данных нет четкого консенсуса о том, что ингибиторы MEK следует ограничивать только одной популяцией, определенной биомаркером. Руководства Национальной комплексной сети онкологических центров (NCCN) отражают эту неопределенность. Они не требуют положительного результата биомаркера для применения ингибиторов MEK. Иными словами, пациент без альтерации MAPK все еще может получать ингибитор MEK, а пациент с ней может не ответить на лечение так, как ожидалось.

Консенсус по биомаркерам MEK

Оптимальный предиктивный биомаркер чувствительности LGSC к ингибиторам MEK неизвестен. В настоящее время не существует анализа крови или опухоли, который мог бы надежно сообщить врачу, какой пациент получит пользу от этих препаратов.

Эндокринная терапия: гормональное лечение и его биомаркеры

Эндокринная терапия использует гормоны или препараты, блокирующие гормоны, для замедления роста рака. Поскольку LGSC часто стимулируется эстрогеном и прогестероном, гормональные подходы имеют значение. Однако то, тестируют ли больницы рутинно на положительный результат рецептора эстрогена (ER) или рецептора прогестерона (PR), варьируется в зависимости от учреждения.

У большинства пациентов с низкодифференцированной серозной карциномой (LGSC) заболевание характеризуется положительным статусом рецептора эстрогена (ER) или рецептора прогестерона (PR). Это ставит практический вопрос: если почти у всех он положительный, следует ли тратить ресурсы на тестирование? Экспертная группа сочла этот вопрос дискуссионным. Тем не менее, вопрос о необходимости тестирования не является чисто теоретическим.

Вопрос о том, следует ли отсутствие положительного статуса ER или PR исключать пациентов из числа кандидатов на гормональную терапию в рамках поддерживающего лечения на первичном этапе, остается спорным. Поддерживающая терапия — это лечение, которое назначается после основного курса с целью предотвращения возврата рака.

Низкий статус PR (оценка по Аллреду <2) ассоциируется с увеличением числа изменений копийности генома по сравнению с опухолями с высоким статусом PR. Оценка по Аллреду — это стандартный метод оценки положительного статуса гормональных рецепторов, объединяющий долю положительных клеток и интенсивность окрашивания. Изменения копийности представляют собой приобретение или потерю крупных участков ДНК, что часто является признаком геномной нестабильности. Высокий статус ER и высокий статус PR ассоциируются с улучшением общей выживаемости.

Однако ни одно исследование не показало надежной корреляции между уровнями, определяемыми методом иммуногистохимии, и ответом на эндокринную терапию. Иммуногистохимия — это лабораторный метод, используемый для обнаружения белков, таких как ER и PR, на срезах тканей. Выявление предиктивных биомаркеров для эндокринной терапии затруднено из-за изначально низких показателей ответа, наблюдаемых в клинических испытаниях.

Вот цифры, которые иллюстрируют эту проблему: польза от эндокринной терапии наблюдается, при этом частота стабильного заболевания составляет 50–62%. Стабильное заболевание означает, что рак не растет и не уменьшается, а просто остается на месте. В отличие от этого, частота объективного ответа (при котором опухоли измеримо уменьшаются) в рецидивном периоде составляет от 9% до 14%. Таким образом, эндокринная терапия с большей вероятностью стабилизирует заболевание, чем приведет к его уменьшению.

Еще одним аспектом являются изменения гена ESR1. ESR1 — это ген, кодирующий рецептор эстрогена. На основании данных, полученных при изучении рака молочной железы и эндометрия, можно ожидать, что развитие изменений в гене ESR1 приведет к устойчивости к терапии ингибиторами ароматазы. Ингибиторы ароматазы — это препараты, блокирующие фермент, преобразующий андрогены в эстроген, тем самым снижая уровень эстрогена.

Согласованное мнение по эндокринным биомаркерам

Оптимальный биомаркер чувствительности LGSC к эндокринной терапии неизвестен. Возможно, наиболее поразительным утверждением экспертной группы стало: положительный статус ER не коррелирует с эффективностью гормональной терапии. Опухоль может быть насыщена рецепторами эстрогена, но при этом игнорировать препараты, блокирующие действие гормонов.

Эпидемиология: Насколько распространено это заболевание

Экспертная группа классифицирует LGSC как отдельное редкое заболевание. Согласно Закону о орфанных препаратах, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) определяет редкое заболевание как такое, которое поражает менее 200 000 человек в США. Это определение имеет практическое значение: статус орфанного препарата создает финансовые стимулы для фармацевтических компаний разрабатывать препараты для небольших групп пациентов.

Текущие оценки распространенности LGSC (общего числа людей, живущих с этим заболеванием в определенный момент времени), отсутствуют. Однако было оценено, что LGSC составляет менее 10% всех новых случаев эпителиального рака яичников. Учитывая, что распространенность всех случаев рака яичников в США оценивалась в 233 565 человек в 2019 году, даже при приблизительно двукратном увеличении ожидаемой продолжительности жизни, распространенность LGSC не должна превышать 200 000 случаев в США.

LGSC также патологически отличается от высокодифференцированной серозной карциномы (HGSC) важным образом: она не имеет этиологии, связанной с генами BRCA. Гены BRCA (BRCA1 и BRCA2) обычно восстанавливают поврежденную ДНК. Когда они мутируют, ошибки в ДНК накапливаются, и может развиться рак. LGSC не обусловлена этим механизмом, что отличает ее от многих случаев HGSC.

Согласованное мнение по классификации

Уместно классифицировать LGSC как отдельное редкое заболевание. Эта классификация имеет последствия для финансирования исследований, разработки препаратов и защиты прав пациентов.

Факторы риска и вопрос о BRCA

Ограниченные данные популяционного исследования «случай-контроль», проведенного в Дании, помогают выявить факторы, влияющие на риск развития серозной borderline опухоли (SBT), предшественника многих случаев LGSC. Исследование «случай-контроль» сравнивает людей с данным заболеванием со схожими людьми без него. Результаты указывают на следующее:

Более низкий риск SBT ассоциируется с: паритетом (наличием родов), более поздним возрастом при первых родах и использованием пероральных контрацептивов
Более высокий риск SBT ассоциируется с: бесплодием и гормональной заместительной терапией

Вопрос о том, связана ли мутация BRCA с LGSC, является важным соображением для пациентов и их семей. Беспокойство понятно: если бы LGSC передавалась в семьях через мутации BRCA, родственникам потребовалось бы генетическое тестирование и усиленное наблюдение. Данные говорят об обратном.

В когортах пациентов с LGSC наблюдались низкие частоты мутаций BRCA, обычно варьирующиеся от 0% до 5%. Одно из заметных исследований Винъярда и коллег оценивало личные и семейные истории болезни пациентов с раком яичников, чтобы выявить факторы, указывающие на синдром наследственного рака молочной железы и яичников (HBOC). Они обнаружили, что женщины с LGSC имеют значительно более низкую оценку риска наследственного рака молочной железы и яичников по сравнению с пациентами с HGSC. Простыми словами, LGSC не вызывает тех же тревожных сигналов относительно риска наследственного рака, как HGSC.

Второе исследование подтвердило этот вывод. В нём было проведено повторное патологоанатомическое исследование (вторая оценка ткани экспертом), и не выявлено никаких зародышевых мутаций в генах BRCA среди 79 пациентов с LGSC, проходивших лечение в крупном онкологическом центре в регионе с высоким процентом пациентов еврейского ашкеназского происхождения. Женщины из популяции ашкеназов несут более высокие частоты специфических мутаций в генах BRCA, что делает эту группу чувствительной тестовой популяцией для проверки связи между мутациями BRCA и LGSC. Даже в этой группе с повышенной частотой мутации не были выявлены.

В целом, LGSC не считается ассоциированным с мутациями в генах BRCA. Тем не менее, как обсуждается ниже, панель рекомендует всем пациентам с эпителиальным раком яичников всё же проходить зародышевое тестирование.

Согласованное мнение о факторах риска

Большинство участников согласились, что текущие данные не указывают на то, что LGSC обусловлен мутациями в генах BRCA. Это успокаивает и членов семей: профиль наследственного риска рака для семей с LGSC отличается от профиля семей с HGSC.

Генетическое тестирование: что должен знать каждый пациент

Зародышевое тестирование изучает ДНК, унаследованную от родителей. Оно выявляет мутации, присутствующие во всех клетках организма. Согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии (ASCO) и NCCN, зародышевое тестирование рекомендуется всем пациентам с впервые диагностированным раком яичников. Эта рекомендация обусловлена практическими причинами, выходящими за рамки самой LGSC.

Члены панели выделили несколько причин для рутинного тестирования:

Гистологическая неопределённость: Иногда патоморфологи не могут со 100% уверенностью определить, является ли опухоль LGSC или HGSC. Результат зародышевого тестирования на мутации в генах BRCA может дать подсказку, поскольку такие мутации часто встречаются при HGSC и редки при LGSC.
Изменение диагноза со временем: Опухоль, изначально классифицированная одним образом, может быть переклассифицирована позже. Знание зародышевого статуса обеспечивает стабильную точку отсчёта.
Риск для самого пациента и его семьи: Пропуск выявления мутации в генах BRCA имеет серьёзные последствия. Родственники могут проходить ненужное наблюдение или, что хуже, упустить возможности для профилактики и раннего выявления.
Генерация новых знаний: Рутинное тестирование поможет получить дополнительные данные о реальной частоте зародышевых изменений в этой популяции и о том, связаны ли какие-либо из них с LGSC. Чем больше данных собрано, тем лучше наука.

Согласованное мнение о зародышевом тестировании

Всем пациентам с LGSC следует проходить зародышевое тестирование, в соответствии с рекомендациями по тестированию для общей группы пациентов с эпителиальным раком яичников.

Тестирование опухоли: изучение самого рака

Соматическое тестирование опухоли изучает ДНК непосредственно в клетках опухоли. Эти мутации приобретаются, а не наследуются. Руководства NCCN рекомендуют проводить панельный молекулярный анализ опухоли на начальном этапе как для LGSC, так и для HGSC. Термин «на начальном этапе» означает время первичного диагноза, а не более поздний период при рецидиве заболевания.

Панель соматического тестирования опухоли должна включать минимальный набор генов: KRAS, HRAS, NRAS, BRAF, NF1 и BRCA. Тестирование на этот набор служит нескольким целям. Мутации в генах KRAS, NRAS и BRAF определяют решение о применении ингибиторов MEK. Потеря функции NF1 также активирует путь MAPK. Мутации в генах BRCA в опухоли могут направлять решения о лечении ингибиторами PARP, хотя их роль при LGSC остаётся менее установленной.

Некоторые исследования демонстрируют изменения соматических опухолевых мутаций у пациентов с течением времени. Опухоль, изначально имеющая дикотипный (немутированный) вариант KRAS, может позже приобрести мутацию в этом гене, и наоборот. Однако эти исследования были ограничены малым числом пациентов и дизайном на основе данных одного учреждения. Панель отметила конкретные ситуации, когда повторное соматическое тестирование опухоли оправдано:

Аберрантное клиническое поведение (опухоль ведёт себя не так, как ожидается для её типа)
Критерии eligibility для клинических исследований (многие исследования требуют свежей биопсии или актуального статуса мутации)
Длительное течение заболевания (заболевание, длящееся десятилетие, может генетически эволюционировать)
Случаи смешанной низкосортной серозной карциномы (LGSC) и высокосортной серозной карциномы (HGSC) для выявления того, какой компонент является активным и обусловливает текущую клиническую ситуацию

Согласованное мнение по соматическому тестированию

Панель соматического тестирования опухоли должна проводиться при постановке диагноза у пациентов с LGSC в соответствии с текущими рекомендациями NCCN. Повторное соматическое тестирование опухоли может быть оправдано в определенных случаях, особенно в тех, которые перечислены выше.

Прогностические факторы: что предсказывает исходы

Два фактора последовательно предсказывают худшие исходы при впервые диагностированной LGSC: остаточная болезнь в конце первичной терапии (рак, оставшийся после операции) и возраст ≤35 лет. Остаточная болезнь дает раку возможность для повторного роста. Тот факт, что более молодой возраст ассоциируется с худшими исходами, кажется контринтуитивным, но неоднократно наблюдался в исследованиях LGSC. У молодых женщин может наблюдаться более агрессивная биология опухоли или иное гормональное окружение.

В последнее время исследователи оценивали прогностические последствия изменений в пути MAPK. Результаты оказались интригующими:

В клинических испытаниях MILO/ENGOT-ov11 и GOG-0281/LOGS изменения в пути MAPK были ассоциированы с более длительной выживаемостью без прогрессирования в группах стандартного лечения. Однако эти различия не были статистически значимыми.
Гершензон и коллеги наблюдали статистически значимо более длительную общую выживаемость среди пациентов с изменениями в пути MAPK по сравнению с пациентами с диким типом MAPK: медиана 148 месяцев против 78 месяцев соответственно (p=0.001). Это разница в выживаемости примерно 12,3 года против 6,5 лет.
Маннинг-Гейст и коллеги обнаружили еще более драматичные различия: медиана 339 месяцев против 125 месяцев соответственно (p=0.02 в многофакторном анализе). Это примерно 28 лет против 10,4 лет.

Значение p=0.001 означает, что вероятность того, что разница в выживаемости возникла случайно, составляет всего 0,1%. Значение p=0.02 в многофакторном анализе означает, что эффект сохранялся даже после учета других переменных, таких как возраст, стадия и остаточная болезнь.

Другие потенциальные прогностические факторы, требующие дальнейшей оценки, включают:

Ожирение
Уровни CA-125 (до лечения или нормализация этого маркера крови)
Лимфатический индекс (проportion лимфатических узлов, содержащих рак)
Лимфоваскулярная инвазия (проникновение раковых клеток в кровеносные или лимфатические сосуды)
Вовлечение сальника (распространение на сальник, жировой фартук ткани над брюшной полостью)
Экспрессия мРНК Ki67 и полин-подобной киназы-1 (Plk1), оба являются маркерами клеточной пролиферации

Согласованное мнение по прогностическим факторам

Остаточная болезнь в конце первичной терапии и более молодой возраст ассоциируются с плохим прогнозом у пациентов с LGSC. В целом, наличие изменений в пути MAPK ассоциируется с улучшенным прогнозом. Это имеет биологическое обоснование: опухоли с мутациями в MAPK могут быть более индольентными (медленнорастущими), тогда как те, у которых нет идентифицируемых драйверов MAPK, могут полагаться на другие, более агрессивные пути.

Визуализация: как отслеживается заболевание

Неизвестно, существует ли предпочтительный метод визуализации специально для низкодифференцированной серозной карциномы (LGSC). Методы визуализации различаются в зависимости от учреждения. Руководства NCCN рекомендуют компьютерную томографию (КТ), позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ)-КТ, ПЭТ от головы до бедер или магнитно-резонансную томографию (МРТ). Каждый метод имеет свои сильные и слабые стороны, и ни один из них не доказал своего превосходства именно для LGSC.

Участники панели согласились с тем, что клиницисты должны по возможности следовать рекомендациям NCCN. Они сошлись во мнении, что при КТ-визуализации следует охватить грудную клетку, брюшную полость и малый таз. Пропуск грудной клетки может привести к пропуску метастазов в легких. Большинство участников панели предпочитают КТ в качестве основного метода визуализации для наблюдения за этим заболеванием.

Ограничения: вопросы, на которые консенсус не смог ответить

Этот отчет о консенсусе, как и любой научный документ, имеет важные ограничения. Исходный текст был сокращен, однако несколько ограничений явно указаны в представленном содержании:

Редкое заболевание, небольшие исследования: Многие выводы основаны на исследованиях с малым числом пациентов и одноцентровым дизайном. Например, данные о соматических изменениях опухоли со временем были ограничены этими факторами.
Различные определения: Риск рецидива при неинвазивных имплантатах широко варьируется в разных исследованиях (от 16% до 44%). Различия в популяциях пациентов, продолжительности наблюдения и патологических определениях имплантатов могут объяснять эту вариабельность.
Невалидированные биомаркеры: Оптимального предиктивного биомаркера чувствительности к ингибиторам MEK не существует. Данные по траметинибу показали разницу в ответе 50% против 8%, которая не достигла статистической значимости (p=0,11). Данные по биниметинибу показали значимость для мутаций KRAS, но не у всех пациентов без мутаций KRAS отсутствовал клинический эффект.
Неопределенность тестирования на гормонорецепторы: Положительный статус рецептора эстрогена не коррелирует с эффективностью гормональной терапии. Ни одно исследование не показало надежной связи между уровнями, определяемыми иммуногистохимией, и ответом на эндокринную терапию.
Редкие смешанные опухоли: Случаев одновременного наличия LGSC и высокодифференцированной серозной карциномы (HGSC) слишком мало, чтобы делать выводы о клиническом течении или оптимальном лечении.
Отсутствие стандарта визуализации: Неизвестно, является ли какой-либо метод визуализации более предпочтительным для LGSC.

Сама панель признала наличие ключевых нерешенных вопросов. Степень инвазивности заболевания как прогностический фактор изучена недостаточно. Механизмы опухолеобразования в опухолях с диким типом MAPK неясны. Вопрос о том, происходит ли развитие LGSC из предшественников клеток фаллопиевой трубы, остается дискуссионным. И нет доказательств в пользу профилактической оппортунистической сальпингэктомии для предотвращения LGSC. Каждая из этих пробелов представляет собой цель для будущих исследований.

Часто задаваемые вопросы

Мне только что поставили диагноз низкодифференцированной серозной карциномы яичников. Должна ли я просить второе мнение по результатам патологии?

Да. Низкодифференцированная серозная карцинома может быть спутана с пограничными опухолями и другими серозными неоплазмами, а терминология менялась на протяжении лет. Некоторые случаи носят субъективный характер. Экспертная панель рекомендует консультацию с патологоанатомом, имеющим опыт оценки таких поражений, чтобы обеспечить точную классификацию, которая определяет, целесообразна ли химиотерапия или нет.

У меня серозная пограничная опухоль с неинвазивными имплантами. Нужна ли мне химиотерапия?

Нет. Для серозных пограничных опухолей с неинвазивными имплантами адъювантная химиотерапия не рекомендуется. Выживаемость превышает 90% через 10 лет, и исследования сообщают о большем числе смертей от осложнений лечения, чем от самого заболевания. Однако необходимо расширенное клиническое наблюдение, так как рецидивы могут произойти через 5 лет и более после диагноза.

Должна ли я проходить генетическое тестирование, если у меня низкодифференцированная серозная карцинома яичников?

Да. Герминативное (наследственное) тестирование рекомендуется всем пациентам с Newly diagnosed ovarian cancer. Хотя низкодифференцированная серозная карцинома не считается ассоциированной с мутациями в генах BRCA, с частотой мутаций 0-5%, тестирование дает уверенность вам и вашей семье, помогает прояснить любые гистологические неопределенности и способствует научному знанию об этом редком заболевании.

Что выявляет соматическое тестирование опухоли при низкодифференцированной серозной карциноме яичников?

На момент диагноза тестирование опухоли должно проверять как минимум KRAS, HRAS, NRAS, BRAF, NF1 и BRCA. Результаты могут направлять решения о лечении, особенно в отношении ингибиторов MEK. Повторное тестирование может быть оправдано, если заболевание ведет себя непредсказуемо, если вы рассматриваете участие в клиническом исследовании или если течение вашего заболевания было очень длительным.

В моей опухоли выявлено нарушение пути MAPK. Влияет ли это на мой прогноз?

Некоторые исследования показывают, что нарушения пути MAPK ассоциированы с более длительной общей выживаемостью. В одном исследовании медиана выживаемости составила 148 месяцев против 78 месяцев; в другом — 339 месяцев против 125 месяцев. Однако эти выводы получены из конкретных исследований, и индивидуальные исходы варьируются. Обсудите, что это означает для вашего лечения, с вашей онкологической командой.

Насколько хорошо работает гормональная терапия при низкодифференцированной серозной карциноме яичников?

Эндокринная терапия стабилизирует заболевание у 50-62% пациентов и вызывает измеримое уменьшение опухоли только у 9-14% пациентов в рецидивном состоянии. Стабильное заболевание является ценным исходом для этого хронического, медленно растущего рака. Примечательно, что положительный статус рецептора эстрогена не надежно предсказывает эффективность гормональной терапии.

Если мне меньше 35 лет, хуже ли мой прогноз при низкодифференцированной серозной карциноме яичников?

Более молодой возраст на момент диагноза, в частности 35 лет и младше, ассоциирован с худшими исходами при низкодифференцированной серозной карциноме, согласно консенсусу экспертов. Это не означает, что ваш прогноз неблагоприятный, но вашей медицинской команде следует проявлять особую бдительность и проактивность в отношении лечения и наблюдения. Обсудите ваши индивидуальные факторы риска и план лечения со своим врачом.

Информация об источнике

Original Article Title: Low-grade serous ovarian cancer- expert consensus report

DOI: 10.1136/ijgc-2023-004610

Authors: Rachel N Grisham, Brian M Slomovitz, Nicole Andrews, Susana Banerjee, Jubilee Brown, Mark S Carey, Herman Chui, Robert L Coleman, Amanda N Fader, Stephanie Gaillard, Charlie Gourley, Anil K Sood, Bradley J Monk, Kathleen N Moore, Isabelle Ray-Coquard, Ie-Ming Shih, Shannon N Westin, Kwong-Kwok Wong, David M Gershenson

Publication: International Journal of Gynecological Cancer, 2023; Volume 33, pages 1331-1344. Published Online First on 17 August 2023. DOI: 10.1136/ijgc-2023-004610

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research published by the International Gynecologic Cancer Society (IGCS) and the European Society of Gynaecological Oncology (ESGO). It was translated for educational purposes. The consensus report was presented at a one-day expert workshop held in New York, USA, in October 2022. This patient summary preserves the scientific content, data, and conclusions of the original publication while explaining medical terminology in plain language.

Оглавление