Управление персистирующими инфекциями H. pylori при неэффективности начального лечения

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: понимание рефрактерной инфекции H. pylori
• Что вызывает неудачу лечения H. pylori?
• Устойчивость к антибиотикам: основная проблема
• Критическая роль соблюдения режима приема лекарств
• Как ваше тело влияет на успех лечения
• Систематический подход к рефрактерной инфекции H. pylori
• 12 рекомендаций по лучшим практикам для пациентов и врачей
• Что это означает для вашего лечения
• Понимание ограничений текущих знаний
• Практические шаги для пациентов с персистирующей инфекцией H. pylori
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Устойчивость к антибиотикам, особенно к кларитромицину и левофлоксацину, является основной причиной неудачи лечения.
• Соблюдение режима приема лекарств имеет критическое значение; барьеры следует устранять перед назначением терапии.
• Недостаточное подавление кислотности может снизить эффективность антибиотиков; могут потребоваться ингибиторы протонной помпы в высоких дозах.
• Более длительные курсы лечения (14 дней) повышают успешность эрадикации в рефрактерных случаях.
• После двух неудачных курсов терапии выбор последующего режима должен основываться на результатах тестирования чувствительности.

Введение: Понимание рефрактерной инфекции H. pylori

Helicobacter pylori (H. pylori) является одной из самых распространенных хронических бактериальных инфекций в мире, поражающей примерно половину населения планеты. Эта инфекция классифицируется Всемирной организацией здравоохранения как канцероген и представляет собой самый сильный из известных факторов риска развития аденокарциномы желудка, наиболее распространенной формы рака желудка. H. pylori также причинно связана с развитием язвенной болезни.

Хотя только от 1% до 3% инфицированных людей разовьют злокачественные осложнения, на долю H. pylori приходится 15% общего бремени рака в мире, причем до 89% всех случаев рака желудка обусловлены инфекцией H. pylori. Соответственно, все основные гастроэнтерологические общества рекомендуют эрадикацию H. pylori у лиц с положительным результатом теста.

Рефрактерная инфекция H. pylori определяется как персистирующий положительный результат несерологического теста на H. pylori (дыхательный тест, анализ кала или тест, основанный на гастроскопии) как минимум через 4 недели после завершения одного или нескольких курсов рекомендованной руководствами первой линии терапии эрадикации H. pylori, при этом пациент не должен принимать препараты, которые могут повлиять на чувствительность теста, такие как ингибиторы протонной помпы (препараты, снижающие кислотность).

Что вызывает неудачу лечения H. pylori?

Неудача эрадикации H. pylori является результатом сложного взаимодействия множества факторов, связанных с пациентом, бактерией и системой здравоохранения. Антибиотикорезистентность и несоблюдение пациентами режима приема лекарств являются двумя наиболее часто упоминаемыми причинами неудачи эрадикации. Однако, поскольку первичная неудача эрадикации все еще происходит, несмотря на подтвержденную чувствительность к антибиотикам и соблюдение режима пациентом, вероятно, играют роль и дополнительные факторы.

Медицинским работникам следует попытаться выявить все способствующие причины, прежде чем просто назначать альтернативные антибиотики. Сложное взаимодействие включает микробные факторы (антибиотикорезистентность, разнообразие штаммов бактерий), факторы хозяина (генетика, возраст, курение, другие состояния здоровья) и системные факторы (проблемы с соблюдением режима приема лекарств, отсутствие местных данных об устойчивости, вариабельность клинических паттернов).

Антибиотикорезистентность: основная проблема

За последние 20 лет во всем мире возросла устойчивость к нескольким антибиотикам, часто используемым в схемах эрадикации. Рост уровней устойчивости связан с предшествующим использованием конкретных антибиотиков самим пациентом, а также с широким потреблением антибиотиков на популяционном уровне.

Предсказуемо, неудача эрадикации более вероятна, когда в схему лечения включен антибиотик, к которому H. pylori демонстрирует устойчивость in vitro. Исследования показывают, что устойчивость in vitro к кларитромицину и левофлоксацину связана со значительным повышением вероятности неудачи лечения в 7,0 раза и 8,2 раза соответственно в схемах, содержащих эти препараты. Устойчивость in vitro к нитроимидазолу (метронидазол) имеет относительно меньшее клиническое значение, увеличивая шансы на неудачу лечения в 2,5 раза.

Выбор терапии эрадикации на основе предшествующего воздействия антибиотиков не уступает выбору терапии на основе тестирования чувствительности к антибиотикам in vitro и обходит многие логистические барьеры для получения такого тестирования. Медицинским работникам следует провести тщательный обзор медицинских и фармацевтических записей и обсудить с пациентом предшествующее воздействие лекарств перед принятием решений о лечении.

Критическая роль соблюдения режима приема лекарств

Точный уровень приверженности терапии, необходимый для успешной эрадикации при рефрактерных случаях инфекции Helicobacter pylori, не установлен. Тем не менее исследования показывают, что приверженность лечению на уровне более 60%–90% от назначенного курса может быть достаточной для успешной эрадикации, по крайней мере при первичной инфекции H. pylori. Этот порог, вероятно, варьируется в зависимости от индивидуальных факторов и может быть выше при рефрактерной инфекции H. pylori.

До назначения терапии следует изучить и устранить барьеры для соблюдения режима. Распространенные барьеры включают:

• Сложность схем эрадикации и высокая таблеточная нагрузка
• Физическая непереносимость препаратов
• Недостаточное общение с медицинским работником
• Общее непонимание причин необходимости терапии

Два недавних крупных рандомизированных контролируемых исследования, проведенных в Китае, показали, что использование интерактивного медицинского приложения для смартфонов и текстовых напоминаний во время лечения улучшает приверженность первичной терапии. Эти вспомогательные системы заслуживают дальнейшего изучения в Соединенных Штатах при рефрактерной инфекции H. pylori.

Как ваше тело влияет на успех лечения

Ваш генетический профиль может существенно влиять на успех лечения H. pylori. Полиморфизмы, влияющие на уровень желудочной кислоты, включая гены CYP2C19, IL-1B и гены MDR1, имеют особое значение для успешной эрадикации H. pylori. H. pylori наиболее чувствительна к антибиотикам, когда уровень желудочной кислоты (pH) постоянно находится в пределах от 6 до 8, что является оптимальным диапазоном pH для репликации H. pylori.

Некоторые антибиотики, включая кларитромицин и амоксициллин, также требуют подавления кислотности для максимальной эффективности и пролонгированного действия. Например, когда pH желудка менее 2, период полувыведения амоксициллина и кларитромицина составляет примерно 15,2 часа и 1,0 часа соответственно. Когда pH желудка превышает 7, период полувыведения обоих антибиотиков увеличивается более чем до 68 часов.

Негенетические факторы, связанные с организмом хозяина и образом жизни, такие как возраст и курение, также ассоциированы с неудачей эрадикационной терапии. Один из метаанализов показал, что у пациентов, которые курили, показатели эрадикации были значительно ниже по сравнению с некурящими. Точные механизмы влияния курения на успех эрадикации остаются неясными, но могут включать изменение кровотока в слизистой оболочке желудка, изменения в выработке слизи или модифицированные иммунные ответы.

Систематический подход к рефрактерной инфекции H. pylori

Подход к лечению рефрактерной инфекции H. pylori должен быть систематическим и учитывать множество факторов. После неудачи первого лечения врачи должны провести тщательный обзор предыдущего воздействия антибиотиков. Если в анамнезе есть любое лечение макролидами или подтвержденное применение фторхинолонов, то схемы на основе кларитромицина или левофлоксацина следует избегать из-за высокой вероятности устойчивости.

Напротив, устойчивость к амоксициллину, тетрациклину и рифабутину встречается редко, и эти антибиотики могут рассматриваться для последующей терапии при рефрактерной инфекции H. pylori. При использовании схем, содержащих метронидазол, врачи должны учитывать адекватное дозирование метронидазола (1,5–2 г в сутки в разделенных дозах) вместе с сопутствующей терапией висмутом, так как это может улучшить показатели эрадикации независимо от наблюдаемой устойчивости in vitro к метронидазолу.

Неадекватное подавление кислотности ассоциировано с неудачей эрадикации H. pylori. В случаях рефрактерной инфекции H. pylori следует рассмотреть использование высоких доз и более мощных ингибиторов протонной помпы, PPI, не метаболизируемых через CYP2C19, или блокаторов кислотно-конкурентного действия (если они доступны).

12 рекомендаций по лучшей практике для пациентов и врачей

Основываясь на обширном обзоре медицинской литературы и консенсусе экспертов, вот 12 конкретных рекомендаций по ведению рефрактерной инфекции H. pylori:

1. Выявление способствующих факторов: Обычной причиной рефрактерной инфекции H. pylori является устойчивость к антибиотикам, но врачи должны попытаться выявить другие способствующие причины, включая недостаточную приверженность терапии и недостаточное подавление кислотности желудка.
2. Обзор истории приема антибиотиков: Врачи должны провести тщательный обзор предыдущего воздействия антибиотиков. Следует избегать схем на основе кларитромицина или левофлоксацина, если в анамнезе есть применение макролидов или фторхинолонов из-за высокой вероятности устойчивости.
3. Устранение барьеров приверженности: Схемы эрадикации сложны. Барьеры для приверженности следует выявлять и устранять перед назначением терапии. Врачи должны объяснить обоснование терапии, инструкции по дозированию, ожидаемые побочные эффекты и важность завершения полного курса.
4. Совместное принятие решений после неудачи терапии висмутом: Если четырехкомпонентная терапия с висмутом не удалась в качестве лечения первой линии, совместное принятие решений должно направлять выбор между (a) трехкомпонентными схемами на основе левофлоксацина или рифабутина с двойной высокой дозой ингибитора протонной помпы и амоксициллином и (b) альтернативной четырехкомпонентной терапией, содержащей висмут.
5. Правильное дозирование метронидазола: При использовании схем, содержащих метронидазол, рассмотрите адекватное дозирование (1,5–2 г в сутки в разделенных дозах) вместе с сопутствующей терапией висмутом для улучшения успеха эрадикации независимо от наблюдаемой устойчивости к метронидазолу.
6. Тестирование на аллергию к пенициллину: При отсутствии в анамнезе случаев анафилаксии тестирование на аллергию к пенициллину следует рассматривать у пациентов с пометкой об этой аллергии, чтобы потенциально обеспечить возможность применения амоксициллина. Амоксициллин следует применять в суточной дозе не менее 2 г, разделенной на 3–4 приема.
7. Адекватное подавление кислотности: Недостаточное подавление кислотности ассоциировано с неудачей лечения. Используйте высокие дозы и более мощные ингибиторы протонной помпы, PPI, не метаболизируемые через CYP2C19, или блокаторы кислотно-конкурентного действия, если они доступны.
8. Более длительные курсы лечения: Более длительные курсы лечения обеспечивают более высокие показатели эрадикации (14 дней против 7 дней). При возможности выбирайте более длительные курсы лечения при рефрактерных инфекциях.
9. Совместное принятие решений о продолжении лечения: Взвесьте потенциальные преимущества эрадикации против побочных эффектов и неудобств повторного воздействия антибиотиков, особенно в уязвимых группах населения, таких как пожилые люди.
10. Тестирование чувствительности после нескольких неудач: После двух неудачных курсов терапии при соблюдении пациентом режима лечения следует рассмотреть возможность проведения теста на чувствительность H. pylori для выбора последующей схемы лечения.
11. Сбор локальных данных: Важно собирать локальные данные об успешности эрадикации H. pylori по каждой схеме, а также о демографических и клинических факторах пациента. Агрегированные данные должны быть доступны широкой публике.
12. Экспериментальные вспомогательные терапии: Предлагаемые вспомогательные методы лечения, включая пробиотики, имеют недоказанную эффективность при рефрактерной инфекции H. pylori и должны рассматриваться как экспериментальные.

Что это означает для вашего лечения

Данный экспертный обзор предоставляет важные рекомендации пациентам, борющимся с персистирующей инфекцией H. pylori. В рекомендациях подчеркивается, что успешное лечение требует учета множества факторов, выходящих за рамки простой смены антибиотиков. Соблюдение режима приема лекарств, генетические факторы, влияющие на метаболизм препаратов, снижающих кислотность, и предыдущий опыт применения антибиотиков играют значительную роль в успехе лечения.

Для пациентов, у которых не удалось достичь успеха после начального лечения, это означает, что ваш лечащий врач должен тщательно изучить вашу историю приема лекарств, обсудить возможные препятствия для соблюдения предписанного режима и рассмотреть стратегии оптимизации подавления кислотности во время лечения. Подход должен быть персонализирован с учетом вашей конкретной ситуации, а не следовать универсальному протоколу.

Рекомендация о более длительных курсах лечения (14 дней вместо 7–10 дней) особенно важна, поскольку исследования последовательно показывают более высокие показатели эрадикации при продленной терапии. Кроме того, акцент на адекватной дозировке конкретных антибиотиков, в частности метронидазола 1,5–2 г в сутки и амоксициллина не менее 2 г в сутки с разделением на 3–4 приема, задает конкретные ориентиры, которые пациенты и врачи могут контролировать.

Понимание ограничений текущих знаний

Данный экспертный обзор признает несколько важных ограничений в нашем нынешнем понимании ведения пациентов с рефрактерной инфекцией H. pylori. Рекомендации основаны не на формальном систематическом обзоре, а на обзоре литературы с целью предоставления практических советов. Формальная оценка силы или качества доказательств не проводилась, поэтому рекомендации сочетают имеющиеся доказательства с мнением экспертов, достигнутым консенсусом.

Особенно мало данных о паттернах резистентности H. pylori в Соединенных Штатах, поскольку измерение резистентности было редкостью в клинической практике. Оценка уровней резистентности затруднена, и текущие национальные и международные руководства предоставляют ограниченные указания по подходу к факторам, отличным от антибиотикорезистентности H. pylori, которые могут лежать в основе неудачи эрадикации.

Большинство исследований, оценивающих выбор ингибиторов протонной помпы (ИПП) на основе генотипа CYP2C19, были проведены на популяциях Азиатско-Тихоокеанского региона, аналогичные исследования в популяции США отсутствуют. Это имеет значение, поскольку в Соединенных Штатах существуют существенные расовые и этнические различия в распространенности вариантов аллелей и генотипов CYP2C19.

Практические шаги для пациентов с персистирующей инфекцией H. pylori

Если вы столкнулись с персистирующей инфекцией H. pylori после попыток начального лечения, вот конкретные шаги, которые вы можете предпринять:

• Составьте историю приема антибиотиков: Создайте подробный список всех антибиотиков, которые вы принимали за всю жизнь, особенно тех, что были приняты в последние годы.
• Открыто обсудите проблемы с соблюдением режима: Будьте честны со своим врачом относительно любых трудностей, с которыми вы сталкивались при приеме предыдущих лекарств по назначению, включая побочные эффекты, сложный график приема или финансовые вопросы.
• Спросите об оптимизации подавления кислотности: Уточните, может ли другой ингибитор протонной помпы или стратегия дозирования улучшить успех вашего лечения.
• Рассмотрите тестирование на аллергию к пенициллину: Если у вас указана аллергия на пенициллин, но нет истории анафилаксии, обсудите с врачом проведение теста на аллергию, чтобы потенциально расширить варианты лечения.
• Попросите увеличить длительность лечения: Спросите своего врача о возможности продления курса антибиотиков до 14 дней вместо более коротких курсов.
• Запросите тестирование на чувствительность: После двух неудачных попыток лечения при хорошем соблюдении режима спросите о тестировании на чувствительность к антибиотикам для выбора последующей терапии.

Помните, что успешная эрадикация рефрактерной инфекции H. pylori часто требует многокомпонентного подхода, учитывающего выбор антибиотиков, подавление кислотности, длительность лечения и поддержку соблюдения режима. Тесное сотрудничество с вашим лечащим врачом для разработки комплексной стратегии дает наилучшие шансы на устранение этой персистирующей инфекции.

Часто задаваемые вопросы

Почему H. pylori возвращается после лечения?

H. pylori может сохраняться из-за устойчивости к антибиотикам, особенно к кларитромицину или левофлоксацину, что увеличивает риск неудачи лечения в 7–8 раз. Также этому могут способствовать недостаточное соблюдение режима приема лекарств и недостаточное подавление кислотности. В статье рекомендуется пересмотреть предыдущий опыт применения антибиотиков и устранить препятствия для соблюдения режима лечения перед повторным назначением терапии.

Что делать, если лечение H. pylori не помогло?

Если первоначальное лечение оказалось неэффективным, ваш лечащий врач должен пересмотреть историю приема антибиотиков и избегать препаратов, которые вы уже принимали ранее (например, макролидов или фторхинолонов), из-за риска устойчивости. Также следует оценить препятствия для соблюдения режима лечения и рассмотреть возможность применения высоких доз препаратов, подавляющих кислотность. Более длительный курс лечения (14 дней) и адекватные дозы метронидазола или амоксициллина могут повысить эффективность.

Как подавление кислотности влияет на лечение H. pylori?

H. pylori наиболее чувствителен к антибиотикам, когда pH желудка находится в диапазоне от 6 до 8. Недостаточное подавление кислотности может снизить эффективность антибиотиков; например, период полувыведения амоксициллина и кларитромицина значительно сокращается при низком pH. В статье рекомендуется использовать высокие дозы ингибиторов протонной помпы или блокаторов кислотно-чувствительного транспорта калия для оптимизации подавления кислотности во время лечения.

Что считается рефрактерной инфекцией H. pylori?

Рефрактерная инфекция H. pylori определяется как персистирующий положительный результат несерологического теста (дыхательный тест, анализ кала или данные гастроскопии) не менее чем через 4 недели после завершения одного или нескольких курсов первой линии терапии, рекомендованных руководствами, при условии отмены препаратов, которые могут повлиять на чувствительность теста, таких как ингибиторы протонной помпы.

Почему подавление кислотности важно во время лечения H. pylori?

H. pylori наиболее чувствительна к антибиотикам, когда pH желудка находится в пределах от 6 до 8. Некоторые антибиотики, такие как амоксициллин и кларитромицин, требуют подавления кислотности для достижения максимальной эффективности. Недостаточное подавление кислотности связано с неудачей в эрадикации, поэтому может потребоваться применение высоких доз или более мощных средств, снижающих кислотность.

Что делать, если у меня аллергия на пенициллин, но мне нужен амоксициллин для лечения H. pylori?

При отсутствии в анамнезе случаев анафилаксии пациентам с пометкой об аллергии на пенициллин следует рассмотреть возможность проведения тестирования на аллергию к пенициллину, чтобы потенциально разрешить использование амоксициллина. Амоксициллин следует применять в суточной дозе не менее 2 граммов, разделенной на 3–4 приема.

Когда мне следует обратиться за повторной консультацией при персистирующей инфекции H. pylori, которая не проходит после многократного лечения?

Второе мнение следует рассмотреть после двух неудачных попыток эрадикации H. pylori, особенно если вы соблюдали режим лечения. На этом этапе рекомендуется проведение тестирования на чувствительность к антибиотикам для выбора следующей схемы. Второе мнение поможет пересмотреть историю приема антибиотиков, оценить препятствия для соблюдения режима лечения и оптимизировать подавление кислотности, что является ключом к успешной эрадикации. Оно также может прояснить целесообразность более длительного курса лечения или применения альтернативных антибиотиков, таких как амоксициллин или метронидазол в более высоких дозах. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: AGA Clinical Practice Update on the Management of Refractory Helicobacter pylori Infection: Expert Review

Authors: Shailja C. Shah, Prasad G. Iyer, and Steven F. Moss

Publication: Gastroenterology 2021;160:1831–1841

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and expert clinical guidance from the American Gastroenterological Association.