Понимание детских глиом низкой степени злокачественности: от клеточных механизмов к уходу за пациентами

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: Что такое детские глиомы низкой степени злокачественности?
• Эпидемиология и классификация
• Современные подходы к лечению
• Понимание паттернов прогрессирования опухоли
• Молекулярные механизмы развития опухоли
• Клинические последствия для пациентов и их семей
• Ограничения исследования и будущие направления
• Рекомендации для пациентов и стратегии ухода
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Детские глиомы низкой степени злокачественности — это медленно растущие опухоли мозга у детей, классифицируемые как опухоль 1 или 2 степени по классификации ВОЗ.
• Хирургическое вмешательство является основным методом лечения; полная резекция обеспечивает 5-летнюю выживаемость без прогрессирования на уровне 94%.
• Таргетная терапия, такая как ингибиторы MEK и BRAF, демонстрирует перспективность, особенно при мутациях BRAF V600E.
• Факторами риска прогрессирования являются неполная резекция, более молодой возраст пациента и непилоцитарная гистология.
• Активация сигнального пути RAS/MAPK является практически универсальной особенностью, стимулирующей развитие опухоли.

Введение: Что такое детские глиомы низкой степени злокачественности?

Детские глиомы низкой степени злокачественности (ДГНЗ) представляют собой разнородную группу опухолей головного мозга, развивающихся из глиальных и глионейрональных клеток у детей и подростков. Эти опухоли классифицируются как опухоли центральной нервной системы 1-й и 2-й степени по классификации ВОЗ, что указывает на их обычно медленнорастущий характер. Несмотря на то, что они являются наиболее распространенными опухолями головного мозга у детей, затрагивая примерно 2–3 случая на 100 000 детей в западных популяциях, они представляют собой уникальные трудности из-за своего хронического характера и потенциала долгосрочных осложнений.

Пик заболеваемости приходится на детей в возрасте от 5 до 9 лет, хотя эти опухоли могут появляться в любой период от младенчества до подросткового возраста. То, что делает ДГНЗ особенно сложными, — это их склонность вызывать значительные долгосрочные проблемы со здоровьем, связанные с заболеванием и лечением, даже когда показатели выживаемости остаются высокими. Недавние достижения в области молекулярного понимания показали, что большинство ДГНЗ имеют общие генетические пути, которые управляют их развитием и ростом.

Эпидемиология и классификация

Согласно системе классификации ВОЗ 2021 года, детские глиомы низкой степени злокачественности подразделяются на шесть категорий под общим термином «глиома, глионейрональные и нейрональные опухоли». Наиболее распространенные гистологические типы включают:

• Пилоцитарная астроцитома — самый частый тип, часто характеризующийся четкими границами
• Плеоморфная ксантоастроцитома — обычно встречается в супратенториальных областях
• Диффузная глиома низкой степени злокачественности с изменением сигнального пути MAPK — новая классификация, основанная на молекулярных особенностях
• Диффузная астроцитома с изменением MYB-/MYBL1 — идентифицируется по специфическим генетическим маркерам
• Ганглиоглиомы — содержат как нейрональные, так и глиальные компоненты
• Дисэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль (DNET) — часто связана с судорожными расстройствами

Эти опухоли могут развиваться в любом месте центральной нервной системы, но чаще всего они появляются в мозжечке и супратенториальных срединных структурах. Распределение варьируется в зависимости от конкретного типа опухоли, при этом каждая сущность проявляет предпочтение к определенным областям мозга.

Значительной характеристикой ДГНЗ является их связь с синдромами предрасположенности к опухолям. Примерно у 20% пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа (NF1) развиваются глиомы зрительных путей, преимущественно пилоцитарные астроцитомы, в течение первого десятилетия жизни. Наоборот, примерно у 40% всех пациентов с глиомами зрительных путей имеется NF1. Туберозный склероз также увеличивает риск развития этих опухолей.

Современные подходы к лечению

Хирургическое лечение остается краеугольным камнем терапии ПЛГЖ, при этом объем хирургической резекции является наиболее важным предиктором выживаемости без прогрессирования. Исследования показывают, что полная резекция приводит к отличным результатам: 5-летняя выживаемость без прогрессирования составляет около 94%, а 10-летняя — примерно 85%.

К сожалению, полное удаление не всегда возможно. Недавние популяционные исследования показывают, что 65–73% пациентов undergo incomplete resection из-за расположения опухоли вблизи критических областей мозга. Когда опухоли нельзя полностью удалить, оставшийся объем опухоли значительно влияет на будущий риск прогрессирования. Исследования указывают, что остаточный объем опухоли более 2,0 см³ связан с более высоким риском радиологически обнаруживаемого прогрессирования.

Когда хирургия невозможна или когда заболевание прогрессирует после операции, химиотерапия становится основным вариантом лечения. Текущие схемы включают:

1. Комбинированная терапия карбоплатином и винкристином
2. Монотерапия винбластином
3. Комбинация тиогванина, прокарбазина, CCNU и винкристина (протокол TPCV)
4. Варианты второй линии, включая иринотекан и бевацизумаб

Несмотря на эти методы лечения, пятилетняя выживаемость без прогрессирования при использовании протоков химиотерапии первой линии остается на уровне около 50%, а частота ответа значительно снижается при последующих линиях терапии, что приводит к существенной долгосрочной заболеваемости.

Лучевая терапия исторически применялась для лечения рецидивов, но в настоящее время резервируется для пациентов старшего возраста без нейрофиброматоза 1-го типа из-за серьезных долгосрочных побочных эффектов, включая когнитивное снижение, эндокринные нарушения и вторичные злокачественные новообразования. Новые методы лучевой терапии, такие как протонная терапия и стереотаксическая радиохирургия, направлены на улучшение локального контроля при одновременном снижении побочных эффектов.

Наиболее перспективным достижением в лечении детских глиом низкой степени злокачественности является применение молекулярных препаратов, нацеленных на сигнальный путь RAS/MAPK и путь mTOR. Несколько таргетных препаратов показали обнадеживающие результаты в клинических испытаниях:

• ингибиторы MEK: селуметиниб, траметиниб и биниметиниб
• ингибиторы BRAF: вемурафениб и дабрафениб
• ингибитор mTOR: эверолимус
• ингибитор FGFR: ердафитиниб
• пан-RAF ингибитор: товорафениб

Примечательно, что комбинированная терапия траметинибом и дабрафенибом показала значительно более высокую частоту ответа по сравнению с карбоплатином и винкристином у пациентов с мутациями BRAF V600E, что делает ее потенциальным вариантом терапии первой линии для этой подгруппы. Однако важные вопросы об оптимальной продолжительности лечения остаются без ответа, а у значительной части пациентов наблюдалось быстрое рецидивное увеличение опухоли после прекращения терапии.

Понимание паттернов прогрессирования опухоли

Клиническое течение детских глиом низкой степени злокачественности обычно характеризуется медленными темпами роста. Почти у половины пациентов симптомы сохраняются более шести месяцев до постановки диагноза, что подчеркивает индольентный характер этих опухолей. После неполной резекции часто происходят замедление роста и сенесценция (клеточное старение), при этом пятилетняя выживаемость без прогрессирования составляет примерно 50%.

Детские глиомы низкой степени злокачественности демонстрируют разнообразные паттерны прогрессирования, включая спонтанную регрессию, повторный рост сенесцентных опухолей вплоть до 12 лет после первоначального диагноза и редкую злокачественную трансформацию в новообразования высокой степени злокачественности. Исследования показывают, что будущий характер прогрессирования можно предсказать по поведению роста опухоли в течение первых двух лет после постановки диагноза.

Многочисленные исследования выявили ключевые факторы риска, определяющие паттерны прогрессирования:

Объем хирургической резекции

Количество удаленной во время операции опухоли значительно влияет на исход лечения. Десятилетняя выживаемость без прогрессирования демонстрирует резкие различия в зависимости от полноты резекции:

• 48% после почти полной резекции
• 18% после частичной резекции
• 16% только после биопсии

Исследования показывают четкую линейную зависимость между процентом удаленной опухоли и скоростью послеоперационного роста, при этом более полная резекция приводит к более медленному повторному росту.

Локализация опухоли

Место локализации опухоли значительно влияет на характер ее прогрессирования. Наличие множественных очагов опухоли или обширное распространение опухоли при постановке диагноза связано с более высоким риском прогрессирования. Супратенториальное медианное расположение наиболее сильно ассоциировано с прогрессирующим заболеванием и заболеваемостью, связанной с ним. К другим локализациям высокого риска относятся:

• Опухоли ствола головного мозга
• Опухоли спинного мозга
• Опухоли диэнцефальной области

Гипоталамические/хиазмальные опухоли демонстрируют наиболее устойчивую тенденцию к прогрессированию. Однако связь между локализацией и исходами осложняется тем, что опухоли в элоquentных (функционально важных) зонах труднее удалить полностью.

Возраст на момент постановки диагноза

Пациенты более молодого возраста сталкиваются с более высоким риском рецидивирующего прогрессирования после лечения, худших результатов лечения, осложнений, связанных с лечением, и смерти от опухоли. Наибольший риск прогрессирования наблюдается у пациентов в возрасте до 1 года. Эта возрастная зависимость, вероятно, отражает различия в микроокружении опухоли и созревании глиальных клеток на разных этапах детского развития.

Гистологический тип

Непилоцитарные и диффузные детские глиомы низкой степени злокачественности (PLGG) ассоциированы с более высоким риском прогрессирующего заболевания. Несколько исследований указывают на значительно более высокие показатели прогрессирования у пациентов с:

• Непилоцитарными опухолями
• Диффузной фибриллярной гистологией
• Опухолями 2-й степени злокачественности по классификации ВОЗ (по сравнению с 1-й степенью)

Хотя локализация опухоли влияет на то, какие гистологические типы развиваются в определенных местах, диффузная фибриллярная гистология была подтверждена как независимый фактор риска худшей выживаемости без прогрессирования в нескольких крупных исследованиях.

Молекулярные механизмы развития опухоли

За последние два десятилетия исследования показали, что аномальная активация сигнального пути RAS/MAPK (RAS-митоген-активируемой протеинкиназы) является практически универсальной особенностью детских глиом низкой степени злокачественности. Это привело к тому, что детские глиомы низкой степени злокачественности описываются как «заболевание одного сигнального пути».

Сигнальный путь RAS/MAPK регулирует важные клеточные процессы, включая контроль клеточного цикла, миграцию клеток и ангиогенез — все эти механизмы играют ключевую роль в развитии и прогрессировании опухоли. Открытие важности этого пути началось с наблюдений за пациентами с нейрофиброматозом 1-го типа (NF1), у которых зародышевые мутации в гене-супрессоре опухолеобразования NF1 приводят к потере функции нейрофиброма, что вызывает неконтролируемую активность RAS.

У пациентов без NF1 несколько специфических генетических изменений стимулируют активацию RAS/MAPK:

• Слияние KIAA1549-BRAF: Встречается примерно у 70% пациентов с пилоцитарными астроцитомами и у 30% пациентов с ретобластомоподобными глионейрональными опухолями
• Мутации BRAF V600E: Присутствуют примерно у 80% пациентов с плеоморфной ксантоастроцитомой, у 45% пациентов с ганглиоглиомой и у 40% пациентов с детским типом диффузных глиом низкой степени злокачественности
• Аномалии FGFR1/2: Менее частые мутации, активирующие этот путь
• Слияния ALK и мутации KRAS: Дополнительные генетические изменения, приводящие к активации пути RAS/MAPK

Менее распространенные типы ПГНЗВ содержат изменения в генах NTRK, факторах транскрипции семейства MYB и слияниях RAF1. Важно отметить, что мутации IDH1/2, часто встречающиеся у взрослых с глиомами, редки у детей и преимущественно выявляются среди подростков.

Помимо стимуляции образования опухоли, активация пути RAS/MAPK также запускает онкоген-индуцированное старение (OIS) — защитный клеточный механизм, который может объяснять характерно медленные темпы роста этих опухолей. Эта двойственная роль активации пути — как стимуляция роста, так и его ограничение за счет старения — определяет уникальное биологическое поведение ПГНЗВ.

Клинические последствия для пациентов и их семей

Хронический характер детских глиом низкой степени злокачественности означает, что пациентам и их семьям часто приходится сталкиваться с многолетним лечением и наблюдением. Необходимость применения нескольких линий терапии во многих случаях подчеркивает важность долгосрочного планирования и стратегий ведения пациентов.

Для семей понимание конкретных молекулярных характеристик опухоли ребенка может помочь в принятии решений о лечении. Наличие определенных генетических маркеров, особенно мутаций BRAF V600E, может сделать таргетную терапию предпочтительным вариантом первой линии по сравнению с традиционной химиотерапией.

Расположение опухоли существенно влияет как на варианты лечения, так и на качество жизни. Опухоли в супратенториальных срединных структурах, хотя часто менее поддаются полной резекции, могут быть более чувствительны к таргетной терапии. Регулярный мониторинг с помощью МРТ крайне важен, поскольку паттерны прогрессирования могут быть непредсказуемыми, а рецидив может произойти через много лет после первоначального лечения.

Возраст на момент диагноза играет ключевую роль в планировании лечения. У детей младшего возраста, особенно тех, кому меньше одного года, требуются специализированные подходы, которые балансируют между контролем над опухолью и минимизацией долгосрочного воздействия лечения на развивающийся мозг и организм.

Ограничения исследования и направления будущих исследований

Хотя данный обзор обобщает современные представления о детских глиомах низкой степени злокачественности, в наших знаниях остаются некоторые пробелы. Молекулярные механизмы, лежащие в основе возрастно-зависимых паттернов прогрессирования, изучены недостаточно, что затрудняется сложностями создания репрезентативных доклинических моделей этих опухолей.

Для новых таргетных терапий остаются без ответа важные вопросы:

• Оптимальная продолжительность лечения не установлена
• Феномен быстрого рецидивного роста после прекращения терапии требует дальнейшего изучения
• Данные о долгосрочной токсичности, особенно у детей, отсутствуют
• Факторы риска неудачи лечения или рецидивного роста не выявлены

Кроме того, влияние микроокружения опухоли на формирование и рост ПГНЗВ представляет собой новую область исследований, которая может привести к появлению новых терапевтических подходов. Взаимосвязь между конкретными генетическими изменениями и ответом на таргетную терапию требует более точного картирования для оптимизации выбора лечения.

Рекомендации для пациентов и стратегии ведения

Основываясь на текущих доказательствах, пациентам и их семьям следует рассмотреть следующий подход к ведению детских глиом низкой степени злокачественности:

1. Проводите комплексное молекулярно-генетическое тестирование для выявления конкретных генетических изменений, которые могут направлять выбор лечения
2. При возможности отдавайте приоритет максимально полной безопасной резекции, так как это остается самым сильным предиктором благоприятного исхода
3. Обсудите с вашей медицинской командой варианты таргетной терапии, особенно для опухолей с мутациями BRAF V600E
4. Поддерживайте долгосрочное наблюдение независимо от успеха начального лечения, так как прогрессирование может произойти спустя много лет
5. Рассмотрите возможность участия в клинических исследованиях, изучающих новые подходы к лечению и комбинации препаратов
6. Обращайте внимание на вопросы качества жизни на протяжении всего лечения, включая нейрокогнитивную, эндокринную и психосоциальную поддержку

Для пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа следует особое внимание уделять избеганию лучевой терапии по возможности из-за повышенного риска вторичных злокачественных новообразований. Эти пациенты могут получить пользу от более раннего применения таргетной терапии.

Семьям следует сотрудничать со мультидисциплинарными командами, включающими нейроонкологов, нейрохирургов, радиационных онкологов и специалистов по поддерживающей помощи, для разработки комплексных планов ухода, охватывающих как контроль над опухолью, так и сохранение долгосрочного здоровья.

Часто задаваемые вопросы

Какие варианты лечения существуют для детских глиом низкой степени злокачественности?

Хирургическое вмешательство является основным методом лечения, при этом полная резекция обеспечивает наилучшие результаты. Когда хирургия невозможна или заболевание прогрессирует, варианты химиотерапии включают карбоплатин и винкристин, винбластин или протокол TPCV. Таргетная терапия, такая как ингибиторы MEK (селуметиниб, траметиниб) и ингибиторы BRAF (дабрафениб), эффективна для опухолей с определенными мутациями. Лучевая терапия резервируется для более старых пациентов без нейрофиброматоза 1-го типа из-за побочных эффектов.

Почему детские глиомы низкой степени злокачественности иногда возвращаются после лечения?

Неполная хирургическая резекция является основной причиной рецидива, так как остаточная опухоль может расти. Даже после начального лечения опухоли могут прогрессировать из-за их хронического характера. Прекращение таргетной терапии может привести к быстрому rebound-росту у некоторых пациентов. Факторами риска прогрессирования являются более молодой возраст на момент диагноза, непилоцитарная гистология и локализация опухоли в зонах высокого риска, таких как супратенториальная срединная область.

Какие генетические мутации часто встречаются при детских глиомах низкой степени злокачественности?

Большинство детских глиом низкой степени злокачественности имеют активацию сигнального пути RAS/MAPK. Распространенные мутации включают слияние KIAA1549-BRAF в пилоцитарных астроцитомах, мутацию BRAF V600E в плеоморфной ксантоастроцитоме и ганглиоглиомах, а также изменения FGFR1. Более редкими являются изменения генов NTRK и изменения семейства MYB. Мутации IDH1/2 редки у детей.

Какой тип детской глиомы низкой степени злокачественности является наиболее распространенным?

Наиболее распространенным типом детской глиомы низкой степени злокачественности является пилоцитарная астроцитома, которая часто имеет четко определенные границы. Она часто связана с генетическим изменением под названием слияние KIAA1549-BRAF, которое встречается примерно в 70% таких опухолей. Этот тип обычно имеет хороший прогноз, особенно когда возможно полное хирургическое удаление.

Как локализация детской глиомы низкой степени злокачественности влияет на лечение и прогноз?

Локализация опухоли значительно влияет на лечение и результаты. Опухоли в супратенториальной срединной области, стволе мозга, спинном мозге или диэнцефале труднее удалить полностью и они несут более высокий риск прогрессирования. Гипоталамические/хиазмальные опухоли склонны к наибольшему прогрессированию. Напротив, опухоли в более доступных областях могут позволить полную резекцию, что значительно улучшает выживаемость без прогрессирования.

Каковы риски лучевой терапии для детей с глиомами низкой степени злокачественности?

Лучевая терапия обычно резервируется для более старых пациентов без нейрофиброматоза 1-го типа из-за серьезных долгосрочных побочных эффектов, включая когнитивное снижение, эндокринные нарушения и вторичные злокачественные новообразования. Для детей с нейрофиброматозом 1-го типа лучевую терапию следует избегать по возможности из-за повышенного риска вторичных раков. Новые техники, такие как протонная терапия, направлены на снижение этих рисков.

Какие варианты таргетной терапии доступны для детских глиом низкой степени злокачественности?

Целевые терапии включают ингибиторы MEK (селуметиниб, траметиниб, биниметиниб), ингибиторы BRAF (вемурафениб, дабрафениб), ингибитор mTOR (эверолимус), ингибитор FGFR (ердафитиниб) и пан-RAF ингибитор (товорафениб). Для опухолей с мутациями BRAF V600E комбинированная терапия траметинибом и дабрафенибом продемонстрировала более высокие показатели ответа по сравнению со стандартной химиотерапией.

Когда семье следует получить второе мнение для ребенка с детской глиомой низкой степени злокачественности, особенно если хирургическое вмешательство было неполным или рассматривается целевая терапия?

Второе мнение ценно, когда полная хирургическая резекция не достигнута, поскольку остаточный объем опухоли более 2,0 см³ повышает риск прогрессирования. Оно также важно, если рассматривается целевая терапия, поскольку мутации BRAF V600E могут сделать комбинацию траметиниба и дабрафениба более эффективной, чем стандартная химиотерапия. Учитывая, что прогрессирование может произойти спустя годы, второе мнение поможет подтвердить диагноз, пересмотреть результаты патологии и визуализации, а также изучить альтернативные варианты лечения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Dissecting the Natural Patterns of Progression and Senescence in Pediatric Low-Grade Glioma: From Cellular Mechanisms to Clinical Implications

Authors: David Gorodezki, Martin U. Schuhmann, Martin Ebinger, Jens Schittenhelm

Publication: Cells 2024, 13(14), 1215

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and aims to make complex scientific information accessible to patients and families while preserving all essential medical information, data, and findings from the original study.