Старые препараты, новые битвы: как существующие лекарства перепрофилируются для борьбы с трижды негативным раком молочной железы

Оглавление

• Ключевые моменты
• Что такое трижды негативный рак молочной железы?
• Почему перепрофилирование препаратов важно
• Как исследователи находят новое применение старым препаратам
• Пять лиц TNBC: почему одно лечение не подходит всем
• Препараты от диабета: метформин как борцов с раком
• Противогрибковые препараты: неожиданные противохулевые средства
• Противопаразитарные препараты: от червей к опухолям
• Клинические испытания вкратце
• Что это означает для пациентов сегодня
• Ограничения: что это исследование не смогло доказать
• Рекомендации: практические выводы для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• TNBC не имеет рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2, поэтому гормональная терапия и терапия, нацеленная на HER2, неэффективны.
• Перепрофилирование одобренных FDA препаратов может сократить время разработки до 3–5 лет и сэкономить около 300 миллионов долларов.
• Метформин, итраконазол, ивермектин, пропранолол и другие существующие препараты показывают перспективность в отношении трижды негативного рака молочной железы в ранних исследованиях.
• Трижды негативный рак молочной железы имеет несколько молекулярных подтипов; каждый из них по-разному реагирует на лечение, поэтому профилирование опухоли имеет важное значение.
• Ни один препарат, использующийся повторно, еще не получил одобрение FDA для лечения трижды негативного рака молочной железы; стандартная терапия остается необходимой.

Что такое трижды негативный рак молочной железы?

Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) составляет примерно 15–20% всех случаев рака молочной железы. Он получил свое название из-за того, что отсутствует на раковых клетках: они дают отрицательный результат по рецепторам эстрогена (ER), рецепторам прогестерона (PR) и рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2). Поскольку эти три «мишени» отсутствуют, гормональная терапия и препараты, нацеленные на HER2, просто не работают.

Трижды негативный рак молочной железы является наиболее агрессивной формой рака молочной железы. Он поражает молодых женщин и чернокожих женщин с непропорционально более высокой частотой. Статистика обнадеживающей не назовешь: примерно 40% пациентов с заболеванием на продвинутой стадии умирают в течение пяти лет, а частота рецидивов составляет около 25%, особенно у пациентов с остаточным микроскопическим заболеванием после неоадъювантной химиотерапии (лечение, проводимое до операции для уменьшения размера опухолей).

Трижды негативный рак молочной железы часто распространяется на мозг, легкие и печень. Для пациентов с отдаленными метастазами (рак, распространившийся за пределы молочной железы) медиана выживаемости составляет всего 13,3 месяца. Многие случаи трижды негативного рака молочной железы связаны с наследственными мутациями гена BRCA1, что делает его распространенной формой наследственного рака молочной железы. Исследователи обнаружили, что трижды негативный рак молочной железы имеет 56%-ное совпадение в паттернах экспрессии генов с «базальноподобными» опухолями молочной железы.

Этот агрессивный рак возникает из нескольких молекулярных подтипов, каждый из которых имеет различные характеристики. Эта гетерогенность помогает объяснить, почему пациенты так по-разному реагируют на лечение. Биология имеет огромное значение, как вы увидите в следующем разделе о подтипах трижды негативного рака молочной железы.

Почему важно использование препаратов повторно

Рак остается одной из ведущих глобальных проблем здравоохранения. Только в 2020 году во всем мире было зарегистрировано примерно 19,3 миллиона новых случаев рака и 10 миллионов смертей. Текущие методы лечения — включая химиотерапию, лучевую терапию и хирургию — ограничены тяжелыми побочными эффектами, лекарственной устойчивостью и неэффективностью лечения на продвинутых стадиях. Устойчивость часто развивается в раковых стволовых клетках, небольшой популяции клеток, которые стимулируют рост опухоли и рецидивы.

Разработка совершенно нового противоопухолевого препарата занимает болезненно много времени и стоит астрономических денег. Типичный срок составляет более десятилетия, затраты исчисляются миллиардами долларов, а вероятность успеха менее 1%. Высокие цены на препараты и ограниченная доступность, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода, усугубляют проблему. Чтобы сделать ситуацию еще более сложной, расходы на противоопухолевые препараты в Европе утроились между 1995 и 2018 годами, а мировой рынок противоопухолевых препаратов, как прогнозируется, достигнет 377 миллиардов долларов к 2027 году.

Использование препаратов повторно (также называемое репозиционированием препаратов или репрофилированием) — это стратегия, которая находит новые терапевтические применения для существующих препаратов, одобренных FDA, помимо их первоначального назначения. Вместо того чтобы начинать с нуля, исследователи используют лекарства, профили безопасности которых уже установлены у людей. Это позволяет им обойти самые ранние и рискованные фазы тестирования и напрямую переводить препараты в клинические испытания II и III фаз.

Преимущества существенны:

• Сроки разработки значительно сокращаются: 3–5 лет вместо 10–17 лет для традиционной de novo (с нуля) разработки препаратов
• Стоимость разработки снижается примерно на 300 миллионов долларов
• Данные о безопасности у людей уже существуют, что снижает риск неожиданных токсических эффектов

Эта концепция имеет глубокие исторические корни. Сама ранняя химиотерапия возникла из исследований горчичного газа. Сегодня триоксид мышьяка, первоначально одобренный для лечения заболеваний кожи, является препаратом, одобренным FDA для лечения острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) в комбинации с третиноином. Талидомид, ранее известный своим применением при утреннем недомогании, был перепрофилирован для лечения рефрактерной множественной миеломы (кровяного рака, не реагирующего на начальное лечение). Оценивается, что выдающиеся 90% одобренных препаратов, не относящихся к противоопухолевым — включая антидепрессанты, противосудорожные средства и статины — могут оказывать благотворное влияние при повторном использовании, по отдельности или в комбинации, для терапии рака.

Как исследователи находят новые применения для старых препаратов

Использование препаратов повторно не является случайным гаданием. Оно следует систематическому пути, включающему доклинические исследования (компьютерное in silico моделирование, лабораторные in vitro тесты и исследования на животных in vivo), клинические наблюдения и анализ эпидемиологических данных. Понимание того, как препарат атакует рак на молекулярном уровне, помогает исследователям выявлять перспективные кандидаты.

Вычислительные методы трансформируют эту область. Традиционные методы, основанные на структуре, такие как молекулярный докинг и молекулярная динамика — компьютерное моделирование, предсказывающее, как препараты физически связываются со своими мишенями, — могут выявлять соединения, способные обращать вспять паттерны экспрессии генов, связанные с заболеванием. Современные подходы теперь интегрируют геномику, аналитику больших данных и искусственный интеллект для ускорения генерации гипотез.

Ключевым открытием является концепция «внеклеточных» (off-target) эффектов. Препарат, предназначенный для лечения, например, сердечного заболевания, может случайно воздействовать на сигнальный путь роста, от которого зависят раковые клетки. Эти непредвиденные действия могут усиливать противоопухолевую активность препарата. Исследователи объединяют несколько источников данных, включая DrugBank, STITCH и TCGA (The Cancer Genome Atlas), чтобы сопоставить препараты с генами, ассоциированными с заболеванием, и биологическими путями.

Преимущества реальны, но остаются проблемы. Некоторые препараты, перепрофилированные для новых целей, хорошо работают в качестве монотерапии (одиночного лечения), однако со временем может развиться устойчивость к препарату. Комбинированная терапия — направленная на несколько путей, управляющих ростом рака одновременно — часто оказывается более эффективной, но повышает риск побочных эффектов от взаимодействия препаратов. Необходимы непрерывный мониторинг состояния пациента и проведение обширных молекулярных исследований.

Пять лиц тройного негативного рака молочной железы: почему одно лечение не подходит всем

Тройной негативный рак молочной железы (TNBC) — это не одно заболевание, а семейство заболеваний. Молекулярное профилирование выявило четыре подтипа опухолей, каждый из которых обусловлен различными генетическими программами. Эти различия имеют серьезные последствия для выбора наиболее эффективного лечения.

Выделяют четыре признанных подтипа тройного негативного рака молочной железы:

• Базальноподобный 1 (BL-1): Характеризуется аномальной активацией генов клеточного цикла и репарации ДНК, включая MYC, PIK3CA, BRCA2 и TP53. Этот подтип лучше всего отвечает на лечение ингибиторами PARP и генотоксическими агентами (препаратами, повреждающими ДНК).
• Базальноподобный 2 (BL-2): Проявляет дисрегуляцию сигнальных путей, таких как EGFR, MET, NGF, Wnt/β-катенин и IGF-1R. Потенциальные стратегии лечения включают использование ингибиторов mTOR и ингибиторов факторов роста.
• Мезенхимальноподобный (M): Отличается высокой клеточной подвижностью (движением) и сигнализацией дифференцировки, регулируемой путями Wnt, TGF-β и ALK. Эти дисрегулируемые пути способствуют устойчивости к химиотерапии. В этом случае могут помочь ингибиторы mTOR и препараты, нацеленные на эпителиально-мезенхимальный переход.
• Иммуномодулирующий (IM): Обогащен путями иммунного ответа, включая сигнализацию Т-клеточного рецептора, В-клеточную сигнализацию и IL-12. Этот подтип лучше всего лечить ингибиторами иммунных контрольных точек (ICIs), такими как ингибиторы PD-1, PD-L1 и CTLA-4.
• Люминальный с рецептором андрогенов (LAR): Несмотря на отрицательный статус по рецепторам эстрогена (ER), этот подтип демонстрирует высокую экспрессию рецептора андрогенов (AR) и активацию гормонального пути. Наиболее эффективным подходом является анти-андрогенная терапия (лечение, блокирующее рецепторы мужских половых гормонов).

Точное влияние этих подтипов на исходы заболевания у пациентов все еще изучается. Продолжаются интенсивные исследования молекулярных механизмов, идентификации биомаркеров и разработки таргетных терапий. Эти усилия имеют решающее значение для персонализации лечения тройного негативного рака молочной железы.

Препараты от диабета: Метформин как борцов с раком

Диабет и рак имеют общие факторы риска, включая ожирение и старение. Эти состояния способствуют развитию инсулинорезистентности, хронического воспаления и созданию среды, благоприятной для роста опухоли. По этим причинам исследователи начали задаваться вопросом, могут ли препараты от диабета бороться с раком.

Метформин является ведущим кандидатом. Это препарат первой линии для лечения сахарного диабета 2 типа, и исследователи выявили несколько способов его подавления тройного негативного рака молочной железы:

• Блокирует производство энергии: Метформин ингибирует митохондриальный комплекс I, снижая выработку АТФ (энергетической валюты клеток) и активируя AMPK, который подавляет путь mTOR, стимулирующий пролиферацию клеток тройного негативного рака молочной железы.
• Атакует синтез жиров: Он снижает липидный метаболизм, воздействуя на синтазу жирных кислот (FASN) и биосинтез холестерина, которые необходимы для роста тройного негативного рака молочной железы.
• Ограничивает поставку сахара: Метформин снижает экспрессию переносчиков глюкозы (GLUT1) в клетках тройного негативного рака молочной железы, ограничивая поглощение глюкозы и клеточную энергию.
• Предотвращает метастазирование: Он нарушает свойства раковых стволовых клеток и ингибирует эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), процесс, при котором раковые клетки становятся подвижными и инвазивными.

Что показывают данные

В моделях ксенографтов тройного негативного рака молочной железы (человеческие опухоли, выращенные у мышей) метформин значительно уменьшал размер опухоли за счет изменения метаболических путей. Наблюдательные исследования у пациентов с диабетом показали, что те, кто принимает метформин, имеют более низкую заболеваемость тройным негативным раком молочной железы и улучшенные показатели выживаемости.

Однако картина не столь оптимистична. Клинические испытания, оценивающие эффективность метформина у пациентов с трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ), показали неоднозначные результаты. Это указывает на то, что метаболический статус пациента — наличие или отсутствие сахарного диабета — может влиять на то, насколько хорошо работает препарат. Метформин также усиливает действие стандартных методов лечения. В лабораторных исследованиях он повышает чувствительность клеток ТНРМЖ к химиотерапевтическим препаратам, повреждающим ДНК, таким как доксорубицин и цисплатин. Он также улучшает эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек за счет модуляции микроокружения опухоли и снижения иммуносупрессивных сигналов. А воздействуя на раковые стволовые клетки, метформин помогает преодолеть лекарственную устойчивость.

Безопасность и проблемы

Метформин имеет отличную, хорошо зарекомендовавшую себя репутацию безопасности. В отличие от химиотерапии, он вызывает минимальную системную токсичность, а его побочные эффекты (например, легкое желудочно-кишечное недомогание) поддаются контролю. Это делает его подходящим кандидатом для длительного применения. Существует одна серьезная проблема: лактатацидоз, опасное накопление молочной кислоты, которое может возникнуть у пациентов с нарушением функции почек. Функцию почек необходимо тщательно контролировать.

Основной научной проблемой является низкая биодоступность метформина. Плохое всасывание в кишечнике и зависимость от переносчиков органических катионов (OCT) для проникновения в клетки ограничивают количество препарата, достигающее опухолевой ткани. В настоящее время исследователи изучают наночастицы для улучшения доставки препарата непосредственно в опухоль.

Противогрибковые препараты: неожиданные противораковые средства

Противогрибковые препараты, предназначенные для лечения грибковых инфекций, показали реальную перспективность при ТНРМЖ, поскольку они воздействуют на ключевые онкогенные пути. Противогрибковые средства класса имидазолов, включая кетоконазол и клотримазол, индуцируют апоптоз (программируемую клеточную гибель) и остановку клеточного цикла в клетках ТНРМЖ. Они также ингибируют матриксную металлопротеиназу 9 (MMP9) — фермент, способствующий инвазии рака в окружающие ткани, что снижает инвазивный и метастатический потенциал ТНРМЖ.

Итраконазол, другой противогрибковый препарат, действует иначе. Он является мощным ингибитором сигнального пути Hedgehog, который часто нарушен при ТНРМЖ и способствует росту опухоли и устойчивости к химиотерапии. Итраконазол блокирует белок под названием SMO (smoothened), предотвращая перемещение вниз по цепи белка GLI1 и других белков семейства GLI. Эти белки обычно включают генетическую программу, способствующую росту ТНРМЖ.

Доклинические данные

Лабораторные исследования показывают, что противогрибковые препараты подавляют пролиферацию и метастазирование ТНРМЖ. Кетоконазол ингибирует tGLI1 — ключевой транскрипционный фактор, участвующий в мозговых метастазах рака молочной железы. Итраконазол, применяемый самостоятельно или в сочетании с препаратом рапамицин, индуцирует остановку клеточного цикла в фазе G₀/G₁ в клетках ТНРМЖ, значительно снижая их способность к размножению.

Комбинированные подходы выглядят особенно перспективно. Итраконазол усиливает действие химиотерапии за счет ингибирования транспортеров выведения лекарств — клеточных насосов, которые выводят химиотерапевтические препараты из раковых клеток, тем самым преодолевая множественную лекарственную устойчивость. Кетоконазол повышает чувствительность клеток ТНРМЖ к лучевой терапии за счет модуляции путей репарации ДНК. Эти данные указывают на то, что противогрибковые препараты могут служить ценными добавками к стандартному лечению ТНРМЖ.

Проблемы

Итраконазол обладает плохой растворимостью и биодоступностью, что ограничивает его эффективность по всему организму. Для улучшения доставки препарата и таргетинга на опухоль исследуются наночастицы и липидные носители. Кетоконазол несет риск гепатотоксичности (повреждения печени), что требует тщательного мониторинга у онкологических пациентов. Необходимы крупномасштабные клинические испытания для подтверждения эффективности у пациентов с ТНРМЖ.

Противопаразитарные препараты: от гельминтов к опухолям

Антигельминтные препараты (лекарства от глистных инвазий) изначально разрабатывались для лечения паразитарных инфекций. В настоящее время исследователи признают их перспективными кандидатами для терапии рака благодаря разнообразным механизмам действия. Поскольку эти препараты используются у людей уже десятилетия, их фармакокинетические свойства (как организм всасывает, распределяет и выводит их), фармакодинамическое действие и профили токсичности подробно документированы.

В этой категории выделяются два препарата, которые уже проходят клинические испытания при ТНРМЖ:

• Ивермектин: Доклинические данные показывают, что он может индуцировать иммуногенную клеточную гибель — форму гибели клеток, которая предупреждает иммунную систему атаковать опухоль, и усиливать инфильтрацию Т-клеток. В настоящее время фазы II испытаний оценивают эффективность ивермектина в комбинации с ингибиторами контрольных точек PD-1/PD-L1 при метастатическом ТНРМЖ.
• Мебендазол: Сильные доклинические доказательства эффективности, полученные на моделях ксенографтов, включая модели мозговых метастазов. Существуют ранние клинические исследования при прогрессирующих формах рака, однако данные специфических клинических испытаний при ТНРМЖ пока ограничены.

Эти препараты также изучаются в комбинации со стандартными методами лечения. Один из перспективных подходов сочетает противопаразитарные агенты с ингибиторами иммунных контрольных точек, основываясь на идее о том, что препарат превращает «холодную» опухоль (которую иммунная система не распознает) в «горячую», делая ее уязвимой для иммунной атаки.

Клинические испытания: краткий обзор

Несколько классов препаратов находятся на разных стадиях клинического исследования при ТНРМЖ. Следующая таблица, основанная на данных, собранных в данном обзоре, суммирует текущую ситуацию:

Метформин — Фаза III

Зарегистрированы крупные рандомизированные исследования, оценивающие противоопухолевый потенциал метформина у пациенток с раком молочной железы. Результаты противоречивы: наблюдаются различные эффекты на рост опухоли и риск рецидива. Дальнейшие подходы к комбинированной терапии находятся в стадии изучения.

Пропранолол (препарат для снижения артериального давления) — Фаза II

Завершенные исследования типа «окно возможностей» (где пациенты получают препарат в короткий промежуток времени между постановкой диагноза и операцией) показали снижение маркеров пролиферации при раннем раке молочной железы. Это поддерживает проведение дальнейших комбинированных исследований у пациенток с тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ). Активное исследование фазы II тестирует применение пропранолола вместе с пембролизумабом и химиотерапией у пациенток с метастатическим ТНРМЖ, экспрессирующим PD-L1, с целью повторной сенситизации опухолей к лечению.

Ивермектин — Фаза II

Зарегистрированы инициированные исследователями испытания, в которых ивермектин комбинируется с препаратами, нацеленными на PD-1/PD-L1, при метастатическом ТНРМЖ. В рамках этих испытаний оцениваются безопасность, дозировка и сигналы об эффективности, опираясь на сильное доклиническое обоснование.

Мебендазол — Ранняя фаза/пилотное исследование

Клинические испытания при различных продвинутых формах рака находятся в стадии проведения; результаты, специфичные для ТНРМЖ, пока ограничены, несмотря на сильное доклиническое обоснование.

Итраконазол — Раннее клиническое применение

Небольшие опубликованные клинические отчеты указывают на пользу для пациенток с метастатическим раком молочной железы, прошедших множество предыдущих линий лечения (включая некоторые случаи ТНРМЖ). Крупные рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) отсутствуют, хотя доклиническое обоснование через ингибирование путей Hedgehog/PI3K является сильным.

Статины (препараты для снижения уровня холестерина) — Наблюдательные исследования

Многочисленные наблюдательные исследования указывают на то, что применение статинов у пациенток с ТНРМЖ улучшает выживаемость или снижает риск рецидива. Доказательная база рандомизированных клинических испытаний ограничена.

НПВП (аспирин, индометацин, напроксен) — Наблюдательные исследования

Метаанализы показывают, что длительное воздействие низких доз НПВП снижает сигналы метастазирования и рецидива. Рандомизированные испытания для профилактики ТНРМЖ или в качестве адъювантной терапии ограничены или находятся в стадии проведения.

Что это означает для пациентов сегодня

Препараты, используемые повторно (репозиционированные препараты), предлагают несколько практических преимуществ для пациенток с ТНРМЖ. Они широко доступны, как правило, доступны по цене, а их известные профили безопасности означают, что клиницисты уже понимают их побочные эффекты. Установленная безопасность метформина делает его привлекательным для длительной поддерживающей терапии. Пропранолол назначается на протяжении десятилетий для лечения артериальной гипертензии, поэтому его риски при беременности, астме и сахарном диабете хорошо документированы.

Поскольку эти препараты нацелены на другие пути, чем традиционная химиотерапия, они могут помочь преодолеть резистентность — одну из главных преград в лечении ТНРМЖ. Комбинирование репозиционированного агента с химиотерапией может атаковать рак с нескольких сторон, снижая вероятность того, что опухолевые клетки разовьют пути ускользания от лечения.

Существует настоящий энтузиазм по поводу иммуномодулирующего потенциала репозиционированных препаратов. Способность ивермектина вызывать иммуногенную клеточную гибель может превратить «невидимые» опухоли в видимые мишени для иммунной системы. Применение совместно с ингибиторами контрольных точек может сделать иммунотерапию более эффективной для более широкого круга пациентов.

Наконец, репозиционирование препаратов — это вопрос глобального здравоохранительного равенства. Экономия средств на разработке может привести к созданию более доступных методов лечения во всем мире, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода, где результаты лечения ТНРМЖ остаются наиболее плохими, а дорогостоящие таргетные терапии часто недоступны.

Ограничения: что это исследование не смогло доказать

Данный обзор представляет собой синтез существующих исследований, а не результаты нового клинического испытания. Авторы выявили несколько значимых пробелов в доказательной базе, которые пациентам следует понимать.

Большинство данных о метформине, противогрибковых препаратах и статинах получены из доклинических моделей или наблюдательных исследований. Наблюдательные данные могут показывать ассоциации, но не способны доказать причинно-следственную связь. Например, пациенты, получающие статины, могут иметь лучшие исходы по причинам, не связанным с самим препаратом, — таких как более тщательный мониторинг общего состояния здоровья. Рандомизированные контролируемые испытания — золотой стандарт медицинских доказательств — для большинства этих препаратов все еще ограничены.

Результаты клинических испытаний были неоднозначными, особенно в отношении метформина, где метаболический статус может влиять на эффективность препарата. То, что работает в метаболической среде пациента с диабетом, может не работать у пациента без диабета. В обзоре также признается, что большинство исследований при диабете включают пациентов с сахарным диабетом 2 типа, оставляя без должного изучения специфические гормональные профили при диабете 1 типа. Некоторые инсулины длительного действия, такие как инсулин гларгин, даже были связаны с повышенным риском развития рака поджелудочной железы и толстой кишки, хотя данные о влиянии лечения инсулином на исходы онкологических заболеваний остаются неоднозначными.

Фармакологические проблемы остаются недостаточно освещенными. Низкая биодоступность метформина ограничивает его прямое противоопухолевое действие. Проблемы растворимости итраконазола усложняют подбор дозы. Гепатотоксичность кетоконазола требует тщательного мониторинга. Каждое из этих ограничений влияет на то, превращается ли обещание доклинических исследований в реальную пользу для пациентов.

Гетерогенность метастатического тройного негативного рака молочной железы дополнительно усложняет картину. Препарат, который работает в подтипе BL-1, может оказаться неэффективным в подтипе LAR. Точное влияние молекулярных подтипов на исходы для пациентов остается предметом дальнейших исследований. Наконец, данные о долгосрочной безопасности препаратов, используемых по новым схемам дозирования (часто в более высоких дозах, чем при их первоначальных показаниях), неполны.

Рекомендации: практические выводы для пациентов

Для пациентов, которые в настоящее время проходят лечение метастатического тройного негативного рака молочной железы, эти результаты имеют значение, даже ни один препарат для перепрофилирования еще не получил одобрения специально для лечения этого заболевания:

1. Не занимайтесь самолечением. Даже если эти препараты одобрены FDA для других состояний, их использование в противоопухолевых дозах без наблюдения онколога опасно. Например, метформин несет риск развития лактоацидоза у пациентов с проблемами почек.
2. Спросите своего онколога о текущих испытаниях. Многие из описанных испытаний активно набирают пациентов. Участие в клинических испытаниях может предоставить доступ к перспективным комбинированным стратегиям, которые иначе недоступны.
3. Открыто обсуждайте сопутствующие заболевания. Если у вас диабет, артериальная гипертензия или высокий уровень холестерина, сообщите своему онкологу обо всех принимаемых вами лекарствах. Возможно, вы уже принимаете препарат с противоопухолевым потенциалом, и знание этого может повлиять на ваш план лечения.
4. Обращайте внимание на свое метаболическое здоровье. Контроль веса, уровень сахара в крови и физическая активность — факторы, которые связывают диабет и рак, — могут влиять на то, насколько хорошо работают препараты для перепрофилирования. Работа над этими факторами поддерживает ваше общее лечение.
5. Понимайте, что подтип имеет значение. Метастатический тройной негативный рак молочной железы — это не одно заболевание. Спросите, было ли ваше опухоль подвергнуто молекулярному профилированию. Знание вашего подтипа помогает предсказать, какие терапии (как для перепрофилирования, так и другие) с наибольшей вероятностью будут эффективны.
6. Будьте в курсе событий, но сохраняйте реализм. Наука движется быстро, но ни один препарат для перепрофилирования еще не получил одобрения FDA для лечения метастатического тройного негативного рака молочной железы. Наиболее эффективной стратегией остается стандартная терапия, основанная на доказательствах.

Авторы обзора подчеркивают, что дальнейшие исследования и персонализированные подходы абсолютно необходимы для перевода этих результатов в эффективные клинические применения. Текущие исследования молекулярных механизмов, идентификации биомаркеров и таргетной терапии имеют решающее значение для улучшения исходов при метастатическом тройном негативном раке молочной железы.

Часто задаваемые вопросы

Что такое трижды негативный рак молочной железы и почему его так трудно лечить?

Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) дает отрицательный результат по рецепторам эстрогена, прогестерона и HER2, поэтому гормональная терапия и препараты, нацеленные на HER2, не работают. Он составляет около 15–20% всех случаев рака молочной железы и отличается агрессивным течением. Примерно у 40% пациентов с распространенными стадиями заболевания наступает летальный исход в течение пяти лет, а медиана выживаемости при отдаленных метастазах составляет 13,3 месяца.

Что такое перепрофилирование препаратов и чем оно отличается от разработки нового лекарства?

Перепрофилирование препаратов находит новые медицинские применения для лекарств, уже одобренных для других состояний. Поскольку их безопасность для человека известна, эти препараты могут пропустить ранние фазы тестирования. Разработка занимает около 3–5 лет вместо 10–17, а стоимость снижается примерно на 300 миллионов долларов. Примеры включают талидомид, который теперь используется при лечении множественной миеломы.

Какие существующие препараты изучаются в отношении трижды негативного рака молочной железы?

Исследователи тестируют препарат от диабета метформин, противогрибковые средства, такие как кетоконазол и итраконазол, противопаразитарные препараты ивермектин и мебендазол, препарат от артериальной гипертензии пропранолол, статины и НПВП. Эти препараты еще не одобрены для метастатического тройного негативного рака молочной железы. Они находятся на различных этапах лабораторных и клинических исследований, часто в комбинации со стандартными методами лечения.

Могу ли я сегодня принимать препарат, перепрофилированный для лечения TNBC?

Ни один перепрофилированный препарат не одобрен FDA для лечения трижды негативного рака молочной железы. Не занимайтесь самолечением. Прием этих препаратов в противоопухолевых дозах без наблюдения онколога опасен. Некоторые из них изучаются в клинических испытаниях, и ваш онколог может сообщить, подходите ли вы для участия в текущем исследовании. Стандартная доказательная медицина остается наиболее эффективным подходом.

Какие риски или побочные эффекты мне следует знать о этих перепрофилированных препаратах?

Метформин может вызывать лактоацидоз, особенно при нарушении функции почек. Кетоконазол несет риск повреждения печени, требующего мониторинга. Итраконазол имеет плохую растворимость и может нуждаться в специальных формах выпуска. Данные о долгосрочной безопасности перепрофилированных препаратов, применяемых в новых, более высоких дозах, неполные. Всегда сообщайте своему онкологу обо всех принимаемых вами лекарствах и полной истории вашего здоровья.

Что мне следует спросить у своего онколога о перепрофилировании препаратов для моего TNBC?

Спросите о текущих клинических испытаниях, в которых вы могли бы участвовать, и сообщите обо всех препаратах от диабета, артериальной гипертензии или холестерина. Спросите, было ли ваше образование подвергнуто молекулярному профилированию, поскольку подтип влияет на выбор лечения. Также обсудите ваше метаболическое здоровье, поскольку такие состояния, как сахарный диабет 2 типа и ожирение, могут влиять на то, как работают перепрофилированные препараты. Никогда не начинайте прием этих препаратов самостоятельно.

Когда мне следует seeking второе мнение по вариантам лечения трижды негативного рака молочной железы, таким как перепрофилирование препаратов?

Второе мнение полезно, когда ваша лечебная команда не рассмотрела вопрос о том, влияет ли молекулярный подтип вашей опухоли на план лечения, или когда вы хотите изучить клинические испытания перепрофилированных препаратов. TNBC — это не одно заболевание; четыре подтипа по-разному реагируют на терапию. Перепрофилированные препараты, такие как метформин, итраконазол, пропранолол или ивермектин, еще не одобрены для лечения метастатического тройного негативного рака молочной железы, поэтому любое их применение должно осуществляться под наблюдением онколога. Второе мнение может подтвердить вашу патологию, обсудить eligibility для участия в испытаниях и убедиться, что стандартное лечение не задерживается. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article: "Old Drugs, New Battles: Unleashing Repurposed Drug Classes in Triple-Negative Breast Cancer Treatment"

Authors: Tshimweneka VS, Mhlanga TV.

Journal: International Journal of Molecular Sciences (IJMS), 2025, Volume 26, Article 11196

DOI: https://doi.org/10.3390/ijms262211196

Publication dates: Received 16 September 2025; Revised 28 October 2025; Accepted 31 October 2025; Published 19 November 2025

Academic Editor: Mi Kyung Park

This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is an open-access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).