Нератиниб при HER2-положительном раке молочной железы: упущенная возможность лечения

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Понимание HER2-положительного рака молочной железы
• Проблема метастазирования в головной мозг
• Что такое нератиниб?
• Как работает нератиниб
• Обработка нератиниба в организме
• Клинические исследования нератиниба
• Исследования фазы 1: определение правильной дозы
• Исследования фазы 1/2: ранние данные об эффективности
• Исследования фазы 2: тестирование при продвинутом раке
• Исследования фазы 3: сравнение методов лечения
• Нератиниб и метастазирование в центральную нервную систему
• Применение нератиниба при HER2-отрицательном и HER2-мутированном раке
• Механизмы резистентности к нератинибу
• Безопасность и побочные эффекты
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения доказательной базы
• Рекомендации и направления будущих исследований
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Нератиниб — это пероральный ингибитор тирозинкиназы, одобренный для лечения HER2-положительного рака молочной железы; он применяется в качестве продленной адъювантной терапии и при распространенном заболевании в комбинации с капецитабином.
• Диарея является наиболее частым побочным эффектом, о котором сообщалось у до 88% пациентов в исследовании фазы 1; ее можно контролировать с помощью лоперамида и коррекции дозы.
• В исследовании NEfERT-T частота рецидивов в центральной нервной системе составила 8,3% при применении нератиниба плюс паклитаксел против 17,3% при применении трастузумаба плюс паклитаксел.
• Исследование ExteNET с участием 2840 пациентов показало 5-летнюю безрецидивную выживаемость от инвазивного заболевания на уровне 90,2% при применении нератиниба против 87,7% при применении плацебо.
• Нератиниб продемонстрировал некоторую активность в отношении HER2-мутированных раков молочной железы, однако необходимы дополнительные исследования для определения его оптимального применения в этой ситуации.

Введение: почему это исследование важно

Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака среди женщин во всем мире. Он также занимает второе место по частоте причин смертности, связанной с онкологическими заболеваниями. Исследователи достигли значительного прогресса в лечении одного конкретного подтипа рака молочной железы — HER2-положительного рака молочной железы. Однако остаются проблемы, особенно когда рак распространяется на головной мозг.

Настоящий обзорный материал посвящен лекарственному препарату под названием нератиниб. Авторы проанализировали все опубликованные исследования по нератинибу, чтобы понять его эффективность, безопасность и потенциальную роль в лечении рака молочной железы. Особое внимание уделялось тому, как нератиниб может помочь пациентам, у которых рак распространился на центральную нервную систему (ЦНС), включающую головной и спинной мозг.

Центральная нервная система защищена барьерами, которые затрудняют проникновение многих противоопухолевых препаратов к опухолям в этой области. Это стало серьезным препятствием в лечении рака молочной железы, распространившегося на головной мозг. Авторы хотели изучить возможность того, что нератиниб благодаря своим уникальным свойствам сможет преодолеть этот барьер и предложить новый вариант лечения для пациентов.

Понимание HER2-положительного рака молочной железы

Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) — это белок, который помогает клеткам расти и делиться. Примерно у 20–30% пациентов с раком молочной железы этот белок производится в избытке, что называется гиперэкспрессией HER2. Это делает рак более агрессивным и повышает его устойчивость к традиционным методам лечения.

До разработки препаратов, целенаправленно воздействующих на HER2, пациенты с HER2-положительным раком молочной железы имели неблагоприятный прогноз. Появление анти-HER2 препаратов, таких как моноклональное антитело трастузумаб (Герцептин), кардинально улучшило результаты лечения как при ранней, так и при распространенной стадиях HER2-положительного рака молочной железы.

Однако трастузумаб не лишен ограничений. У многих пациентов со временем развивается резистентность к трастузумабу, то есть препарат перестает действовать. Кроме того, трастузумаб представляет собой крупную молекулу, которая не способна эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер. Это означает, что он не может достичь раковых клеток, распространившихся в головной мозг.

Здесь на сцену выходят ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), такие как нератиниб. ИТК — это небольшие молекулы, способные проникать в центральную нервную систему. Они предлагают потенциальное преимущество перед моноклональными антителами при лечении рака, распространившегося на головной мозг.

Проблема метастазирования в головной мозг

Рак молочной железы, распространившийся на мозг, называемый метастазами рака молочной железы в головной мозг (BCBM), является серьезным осложнением. Он представляет собой важную причину заболеваемости и смертности у пациентов с метастатическим раком молочной железы (МРМЖ), то есть раком, вышедшим за пределы молочной железы и ближайших лимфатических узлов.

Пациенты с HER2-положительным раком молочной железы имеют особенно высокий риск развития метастазов в головной мозг. Это делает поиск эффективных методов лечения поражений центральной нервной системы критически важным приоритетом.

Лечение метастазов в головной мозг является сложным. Врачи обычно используют мультидисциплинарный подход, что означает совместную работу команды специалистов. Цели лечения заключаются в контроле метастатических очагов, улучшении симптомов, поддержании качества жизни и максимально возможном продлении выживаемости.

Варианты лечения метастазов в головной мозг включают:

• Хирургическое удаление опухолей
• Лучевая терапия, включая стереотаксическую радиохирургию (SRS) и облучение всего головного мозга (WBRT)
• Химиотерапия
• Поддерживающая терапия для управления симптомами

Общий подход заключается в приоритетном использовании хирургического вмешательства и/или лучевой терапии для поражений центральной нервной системы, если общее состояние пациента позволяет. Затем рассматривается системная терапия, которая воздействует на весь организм.

Однако три основных барьера ограничивают способность препаратов достигать опухолей в центральной нервной системе:

1. Гематоэнцефалический барьер (BBB), который защищает мозг от вредных веществ в крови
2. Гемато-опухолевый барьер (BTB), который формируется вокруг опухолей
3. Гематоэнцефалический барьер спинномозговой жидкости, который защищает жидкость, окружающую головной и спинной мозг

Эти барьеры препятствуют достижению многими противоопухолевыми препаратами эффективных концентраций в мозге. Именно поэтому малые молекулы, такие как нератиниб, вызывают большой интерес. Они обладают потенциалом преодолевать эти барьеры и достигать раковых клеток в центральной нервной системе.

Что такое нератиниб?

Нератиниб, продаваемый под торговой маркой Nerlynx, является пероральным лекарственным средством, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2017 году. Он относится к классу препаратов, называемым ингибиторами тирозинкиназы (TKI).

Нератиниб является пан-человеческим ингибитором тирозинкиназы, что означает, что он нацелен на несколько рецепторов эпидермального фактора роста человека. В частности, он необратимо связывается с HER1 (также называемым EGFR), HER2 и HER4. Это отличается от некоторых других ингибиторов тирозинкиназы, которые связываются обратимо.

Нератиниб был разработан на основе соединения под названием пелитиниб. Он является ингибитором тирозинкиназы второго поколения, разработанным как малая молекула, способная проникать в клетки и блокировать специфические сигнальные пути, стимулирующие рост опухоли.

Препарат производится компанией Puma Biotechnology Inc. в Лос-Анджелесе, Калифорния. Он доступен в форме пероральных таблеток, что удобно для пациентов, принимающих его дома.

Как работает нератиниб

Нератиниб действует путем блокирования активности рецепторов HER1, HER2 и HER4. Эти рецепторы расположены на поверхности клеток и в норме помогают регулировать рост и деление клеток. При HER2-положительном раке молочной железы эти рецепторы чрезмерно активны, что приводит к неконтролируемому росту опухоли.

Когда нератиниб связывается с этими рецепторами, он предотвращает передачу сигналов, которые заставляют раковые клетки расти и размножаться. В частности, нератиниб блокирует взаимодействие между этими рецепторами и аденозинтрифосфатом (АТФ), который является молекулой энергии, используемой клетками для обеспечения многих процессов. Блокируя это взаимодействие, нератиниб предотвращает активацию рецепторов.

Нератиниб также ингибирует несколько нижестоящих сигнальных путей, участвующих в росте опухоли. К ним относятся:

• Путь RAS-RAF-MEK-ERK
• Путь PI3K-AKT-mTOR
• Путь MAPK
• Путь AKT

Эти пути регулируют важные клеточные процессы, включая пролиферацию клеток (рост) и апоптоз (программируемую клеточную гибель). Блокируя эти пути, нератиниб может замедлить или остановить рост опухоли и способствовать гибели раковых клеток.

Кроме того, нератиниб может обращать вспять множественную лекарственную устойчивость через транспортеры АТФ-связывающей кассеты (ABC). Множественная лекарственная устойчивость является серьезной проблемой в лечении рака, при которой раковые клетки становятся устойчивыми к нескольким препаратам. Обращая эту устойчивость вспять, нератиниб может помочь другим противоопухолевым препаратам действовать эффективнее.

Нератиниб также снижает экспрессию других рецепторных тирозинкиназ (РТК) и мутантных белков RAS. Он мощно ингибирует пролиферацию клеток, экспрессирующих EGFR и HER2. Это ингибирование связано с остановкой клеточного цикла на переходе от фазы G1 к фазе S, что означает остановку деления раковых клеток. Нератиниб также индуцирует апоптоз, то есть программируемую клеточную гибель.

Другие эффекты нератиниба включают увеличение экспрессии белка под названием Белок 27 и снижение экспрессии циклина D1. Эти изменения также способствуют противоопухолевому действию препарата.

Как организм перерабатывает нератиниб

Понимание того, как организм перерабатывает препарат, называемое фармакокинетикой, важно для определения правильной дозировки и прогнозирования побочных эффектов.

Нератиниб в основном метаболизируется (расщепляется) ферментом печени CYP3A4. Меньшая часть метаболизируется другим ферментом, называемым флавиносодержащим монооксигеназой (FMO).

Препарат в основном выводится с калом. Период полувыведения нератиниба, то есть время, необходимое для выведения половины препарата из организма, составляет от 7 до 17 часов. Время достижения пиковой концентрации препарата, то есть момент, когда его концентрация в крови достигает максимума, наступает через 2–8 часов после приема.

Пища может влиять на всасывание нератиниба. Прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает всасывание нератиниба. Всасывание препарата также зависит от pH желудка, то есть уровня кислотности в желудке. Эти факторы могут потребовать учета при рекомендациях пациентам относительно приема лекарства.

Клинические испытания нератиниба

Эффективность нератиниба для лечения рака молочной железы исследовалась в многочисленных клинических испытаниях. В их число входят исследования фазы 1, фазы 2 и фазы 3, которые представляют собой последовательно более масштабные и строгие этапы исследований.

Исследования фазы 1 — это небольшие исследования, предназначенные в первую очередь для определения наиболее безопасной дозы препарата и выявления побочных эффектов. Исследования фазы 2 проверяют, работает ли препарат на большей группе пациентов. Исследования фазы 3 сравнивают новый препарат с существующими методами лечения на еще более крупных популяциях.

Исследования фазы 1: Поиск правильной дозы

Первое в мире исследование фазы 1 с участием людей, посвященное нератинибу, было открытым. Это означает, что как исследователи, так и пациенты знали, какое лечение проводится. Исследование было разработано для определения дозы, ограничивающей токсичность (DLT). DLT — это доза, при которой возникают неприемлемые побочные эффекты. В ходе исследования также определялась максимальная переносимая доза (MTD). MTD — это самая высокая доза, которую пациенты могут принимать без тяжелых побочных эффектов.

В это исследование были включены 72 пациента с солидными опухолями, экспрессирующими HER2 или EGFR. Типы рака включали:

• Рак молочной железы (40% пациентов)
• Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ; 21%)
• Рак яичников (8%)
• Колоректальный рак (6%)
• Глиобластома (6%)
• Рак почки (4%)
• Рак поджелудочной железы (3%)
• Другие виды рака (13%)

Пациенты изначально получали однократные пероральные дозы нератиниба в диапазоне от 40 мг до 500 мг ежедневно, принимаемые с пищей. За этим следовал период наблюдения продолжительностью одна неделя для оценки фармакокинетических профилей однократной дозы и нежелательных явлений (НЯ).

Нератиниб хорошо переносился. Наиболее частым нежелательным явлением была диарея, которая наблюдалась у 88% пациентов. Неприятные явления, связанные с нератинибом, 3-й степени тяжести или выше, возникли у 39% всех пациентов. Максимальная переносимая доза была определена как 320 мг в сутки.

Среди 25 пациентов с раком молочной железы, оцененных на предмет эффективности лечения, частичный ответ (ЧО) наблюдался у 8 пациентов (32%), а стабильное заболевание (СЗ) — у 1 пациента (4%).

Другое многоцентровое открытое исследование фазы 1 с эскалацией дозы было проведено среди японских пациентов с солидными опухолями в стадии прогрессирования. В это исследование были включены 21 пациент, включая 3 с раком молочной железы. Максимальная переносимая доза нератиниба также была определена как 320 мг. Два пациента с раком молочной железы имели частичный ответ. Неприятные явления 3-й степени тяжести, связанные с нератинибом, у двух и более пациентов были диарея и анорексия (потеря аппетита). Профили безопасности, эффективности и фармакокинетики нератиниба были согласованы с данными, сообщенными для неазиатских пациентов.

Третье открытое исследование фазы 1 с эскалацией дозы было проведено Программой исследований Фонда NSABP. Это исследование включило 21 пациента для определения максимальной переносимой дозы, безопасности и эффективности нератиниба в дозах от 120 до 240 мг в сутки. Препарат вводился в комбинации с трастузумабом и паклитакселом у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали лечение анти-HER агентами и таксаном.

Объективные ответы наблюдались у 8 пациентов (38%). Полный ответ (ПО) плюс частичный ответ плюс стабильное заболевание в течение как минимум 24 недель наблюдалось у 11 пациентов (52%). Медианное время до прогрессирования опухоли (TTP) составило 3,7 месяца.

С точки зрения безопасности желудочно-кишечная токсичность, такая как диарея, оставалась наиболее частым нежелательным явлением. Диарея 3-й степени тяжести наблюдалась у 8 пациентов (38%). Ни один пациент не имел диареи 4-й степени тяжести.

Последующее многоцентровое открытое исследование фазы 1b с эскалацией дозы под названием NSABP Foundation Trial FB-10 оценивало трастузумаб эмтансин (T-DM1) плюс нератиниб у женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы. Пять учреждений набрали 27 пациентов, у которых прогрессирование заболевания произошло после лечения трастузумабом, пертузумабом и таксаном.

Пациенты получали T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели и нератиниб с эскалацией дозы в дозах 120, 160, 200 или 240 мг в сутки перорально. Среди пациентов, подлежащих оценке во всех группах доз нератиниба, объективный ответ наблюдался у 63%, а полный ответ — у 7%.

Исследование также показало, что механизм резистентности к антителам HER2 может включать интернализацию p185 HER2 и высокую экспрессию p95 HER2. Диарея была наиболее частым нежелательным явлением: любой степени тяжести наблюдалась у 23 пациентов (93%), а 3-й степени — у 22%. Диарея, развивающаяся рано в ходе лечения, могла быть легко контролирована и хорошо управлялась. Управление включало временное прекращение приема или снижение дозы препарата и/или использование интенсивной противодиарейной терапии в качестве профилактики (профилактического лечения).

Наиболее частым нежелательным явлением при приеме нератиниба была желудочно-кишечная токсичность, такая как диарея. У пациентов с раком молочной железы частота ответа на терапию нератинибом составляла не менее 32%. Частота ответа была выше при совместном применении нератиниба с другими анти-HER2 препаратами, достигая 63% в комбинации с T-DM1.

Эти данные фазы 1 заложили основу для дальнейших исследований фазы 2 с целью более точного определения эффективности и безопасности схем лечения на основе нератиниба. Максимальная переносимая доза нератиниба в исследовании фазы 1 составила 320 мг в сутки. Однако дополнительный клинический опыт показал неприемлемую частоту диареи при этой дозе. В качестве монотерапии для исследований фазы 2 использовалась доза 240 мг в сутки.

Исследования фазы 1/2: Ранние данные об эффективности

Исследование фазы 1/2, проведенное Awada A и коллегами, оценивало безопасность и эффективность нератиниба и винорельбина у пациентов с солидными опухолями, включая HER2-позитивный метастатический рак молочной железы. В исследование фазы 1 были включены 12 пациентов, а в исследование фазы 2 — 79 пациентов.

В исследовании фазы 1 с участием 12 пациентов максимальная переносимая доза была установлена на уровне нератиниба 240 мг плюс винорельбина 25 мг/м2. В исследовании фазы 2 с участием 79 пациентов объективная частота ответа (ORR) составила 41% у пациентов без предшествующего лечения лапатинибом и 8% у пациентов, получавших ранее лапатиниб.

У 26 пациентов (29%) развилась диарея 3-й степени тяжести. Трое пациентов (3%) прекратили лечение из-за диареи.

В другом исследовании фазы 1/2 с открытой меткой, состоящем из двух частей, оценивалась максимальная переносимая доза. Доза составляла пероральный нератиниб 240 мг один раз в сутки плюс внутривенный паклитаксел 80 мг/м2 в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла. В это исследование были включены 110 пациентов с местнораспространенным или метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы. Объективная частота ответа составила 73%. Медиана безрецидивной выживаемости (PFS) была равна 57 неделям.

Еще одно исследование фазы 1/2 оценивало нератиниб в дозе 240 мг перорально плюс капецитабин в дозе 1,500 мг/м2 перорально в дни с 1 по 14 21-дневного цикла. В это исследование были включены 105 пациентов с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы. Объективная частота ответа составила 64% у пациентов без предшествующего лечения лапатинибом и 57% у пациентов, получавших ранее лапатиниб. Медиана безрецидивной выживаемости составила 40,3 недели у пациентов без предшествующего лечения лапатинибом и 35,9 недели у пациентов, получавших ранее лапатиниб.

Исследования фазы 2: Тестирование при распространенном раке

Несколько исследований фазы 2 оценивали нератиниб в различных режимах лечения рака молочной железы.

Многонациональное исследование фазы 2, проведенное Burstein HJ и коллегами, оценивало нератиниб в дозе 240 мг перорально один раз в сутки у 136 пациентов с распространенным HER2-позитивным раком молочной железы. Объективная частота ответа составила 24% у пациентов с предшествующим лечением трастузумабом и 56% у пациентов без предшествующего лечения трастузумабом. Медиана безрецидивной выживаемости составила 22,3 недели у пациентов с предшествующим лечением трастузумабом и 39,6 недели у пациентов без предшествующего лечения трастузумабом. Медиана общей выживаемости (OS) составила 19,7 месяца по сравнению с 23,6 месяца.

Другое многонациональное исследование фазы 2, проведенное Martin M и коллегами, сравнивало нератиниб в дозе 240 мг перорально один раз в сутки с лапатинибом в дозе 1,250 мг перорально один раз в сутки. Оба препарата сочетали с капецитабином в дозе 2,000 мг/м2 в дни с 1 по 14 каждого 21-дневного цикла. В исследование были включены 233 пациента с распространенным HER2-позитивным раком молочной железы. Медиана безрецидивной выживаемости составила 4,5 месяца по сравнению с 6,8 месяца. Объективная частота ответа составила 29% по сравнению с 41%. Частота полного ответа составила 8%.

Многонациональное исследование фазы 2, проведенное Freedman и коллегами, оценивало нератиниб в дозе 240 мг перорально один раз в сутки у 40 пациентов с HER2-позитивным раком молочной железы и метастазами в головной мозг (BCBM). Медиана общей выживаемости составила 8,7 месяца. Медиана безрецидивной выживаемости составила 1,9 месяца. Частота ответа на поражения головного мозга составила 8%, и только у трех пациентов был отмечен частичный ответ.

Исследование фазы 2, проведенное Park JW и коллегами, оценивало нератиниб в дозе 240 мг перорально один раз в сутки по сравнению с трастузумабом. Трастузумаб вводили в нагрузочной дозе 4 мг/кг, за которой следовала поддерживающая доза 2 мг/кг внутривенно в течение первого цикла. Затем трастузумаб вводили в дозе 4 мг/кг в циклах с 2 по 12. В исследование были включены 139 пациентов с ранним раком молочной железы. Частота патологического полного ответа составила 56% по сравнению с 33%.

Многонациональное исследование фазы 2, проведенное Awada A и коллегами, оценивало нератиниб в дозе 240 мг перорально в комбинации с паклитакселом. Паклитаксел вводили внутривенно в дозе 80 мг/м2 в дни 1, 8 и 15 каждые 28 дней. В исследование были включены 479 пациентов с метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы. Это исследование называлось NEfERT-T. Объективная частота ответа составила 74,8% по сравнению с 77,6%. Частота рецидивов в центральной нервной системе составила 8,3% по сравнению с 17,3%. Медиана времени до появления метастазов в центральной нервной системе составила 13,4 месяца по сравнению с 12,9 месяца. Частота патологического полного ответа составила 38% по сравнению с 33%.

Многонациональное исследование фазы 2, проведенное Jacobs SA и коллегами, оценивало три группы лечения у 162 пациентов с местнораспространенным HER2-позитивным раком молочной железы. Группа 1 получала трастузумаб в нагрузочной дозе 4 мг/кг внутривенно, за которым следовало введение 2 мг/кг еженедельно всего 16 доз, плюс паклитаксел в дозе 80 мг/м2 внутривенно в дни 1, 8 и 15 28-дневного цикла. Группа 2 получала паклитаксел в дозе 80 мг/м2 внутривенно в дни 1, 8 и 15 28-дневного цикла плюс нератиниб в дозе 240 мг перорально один раз в сутки. Группа 3 получала трастузумаб и паклитаксел по схеме группы 1 плюс нератиниб в дозе 200 мг перорально один раз в сутки. Частота патологического полного ответа составила 38% по сравнению с 33% по сравнению с 50%.

Исследования фазы 3: Сравнение методов лечения

Исследования фазы 3 являются наиболее строгим типом клинических испытаний. Они сравнивают новый метод лечения с текущим стандартом помощи у большого числа пациентов.

Исследование ExteNET было многонациональным исследованием фазы 3, проведенным Chan A и коллегами. Это исследование оценивало нератиниб в дозе 240 мг перорально один раз в сутки по сравнению с плацебо у 2840 пациентов с ранней стадией HER2-позитивного рака молочной железы. Частота инвазивной безрецидивной выживаемости (iDFS) через 2 года составила 93,9% по сравнению с 91,6%. Частота инвазивной безрецидивной выживаемости через 5 лет составила 90,2% по сравнению с 87,7%. Средняя безрецидивная выживаемость составила 8,8 месяца по сравнению с 6,6 месяца.

Исследование NALA было многонациональным исследованием фазы 3, проведенным Saura C и коллегами. Это исследование оценивало нератиниб в дозе 240 мг перорально один раз в сутки плюс капецитабин в дозе 1,500 мг/м2 перорально дважды в день в дни с 1 по 14 21-дневного цикла. Этот режим сравнивали с лапатинибом в дозе 1,250 мг перорально один раз в сутки плюс капецитабином в дозе 2,000 мг/м2 перорально дважды в день в дни с 1 по 14 21-дневного цикла. В исследование были включены 621 пациент с метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы. Медиана безрецидивной выживаемости составила 5,6 месяца по сравнению с 5,5 месяца. Средняя общая выживаемость составила 24,0 месяца по сравнению с 22,2 месяца. Кумулятивная частота вмешательств в центральной нервной системе составила 22,8% по сравнению с 29,2%. Объективная частота ответа составила 32,8% по сравнению с 26,7%. Медиана продолжительности ответа составила 8,5 месяца по сравнению с 5,6 месяца.

Исследование NALA также включало анализ заболеваний центральной нервной системы. Кумулятивная частота вмешательств в связи с поражением центральной нервной системы составила 22,8% для группы нератиниб плюс капецитабин против 29,2% для группы лапатиниб плюс капецитабин.

Многоцентровое исследование III фазы, проведенное Geyer CE и коллегами, оценило комбинированную терапию. Комбинированная терапия включала прием лапатиниба per os 1250 мг один раз в сутки плюс капецитабина per os 2000 мг/м2 в дни с 1 по 14 21-дневного цикла. Эта комбинация сравнивалась с монотерапией лапатинибом per os 1500 мг ежедневно. Она также сравнивалась с монотерапией капецитабином per os 2500 мг/м2 в дни с 1 по 14 21-дневного цикла. В исследование были включены 324 пациента с распространенным HER2-положительным раком молочной железы. Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 8,4 месяца против 4,4 месяца.

Многоцентровое исследование III фазы, проведенное Goss PE и коллегами, оценило прием лапатиниба per os 1500 мг ежедневно по сравнению с плацебо у 3161 пациента с ранним HER2-положительным раком молочной железы. Частота патологического полного ответа составила 51,3% против 29,5%.

Многоцентровое исследование III фазы, проведенное Baselga J и коллегами, под названием NeoALTTO, оценило прием лапатиниба per os 1500 мг плюс паклитаксела per os 80 мг/м2 еженедельно. В исследовании также оценивали трастузумаб в дозе 4 мг/кг внутривенно с последующим введением 2 мг/кг еженедельно. В исследовании также оценивали комбинацию лапатиниба и трастузумаба. В исследование были включены 455 пациентов с ранним HER2-положительным раком молочной железы. Частота патологического полного ответа составила 51,3% против 29,5% против 46,8%.

Исследование II фазы, проведенное Ma F и коллегами, оценило прием пиротиниба per os 400 мг один раз в сутки по сравнению с лапатинибом per os 1250 мг один раз в сутки. Оба препарата сочетали с капецитабином per os 1000 мг/м2 два раза в сутки в дни с 1 по 14 21-дневного цикла. В исследование были включены 128 пациентов с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 18,1 месяца против 7,0 месяцев. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,1 месяца против 4,1 месяца.

Исследование III фазы, проведенное Yan M и коллегами, под названием PHENIX, оценило комбинированную терапию. Комбинированная терапия включала прием пиротиниба per os 400 мг один раз в сутки плюс капецитабина per os 1000 мг/м2 два раза в сутки в дни с 1 по 14 21-дневного цикла. Этот режим сравнивали с плацебо плюс капецитабин. В исследование были включены 279 пациентов с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 12,5 месяца против 6,8 месяца.

Исследование III фазы, проведенное Xu B и коллегами, под названием PHOEBE, оценило комбинированную терапию. Комбинированная терапия включала прием пиротиниба per os 400 мг один раз в сутки плюс капецитабина per os 1000 мг/м2 два раза в сутки в дни с 1 по 14 21-дневного цикла. Этот режим сравнивали с лапатинибом per os 1250 мг один раз в сутки плюс капецитабин. В исследование были включены 267 пациентов с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 12,5 месяца против 6,8 месяца.

Исследование II фазы, проведенное Kim и коллегами, оценило прием позиотиниба per os 12 мг один раз в сутки по схеме 14 дней приема/7 дней перерыва у 106 пациентов с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,04 месяца. Медиана общей выживаемости не была достигнута.

Исследование III фазы, проведенное Curigliano и коллегами, оценило комбинированную терапию. Комбинированная терапия включала прием тукатиниба per os 300 мг два раза в сутки плюс трастузумаба 6 мг/кг каждые 3 недели. В состав комбинированной терапии также входил капецитабин per os 1000 мг/м2 два раза в сутки в дни с 1 по 14 21-дневного цикла. Этот режим сравнивали с плацебо плюс трастузумаб плюс капецитабин. В исследование были включены 612 пациентов с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы. Показатель 2-летней общей выживаемости составил 51% против 40%.

Нератиниб и метастазы в центральную нервную систему

Одним из самых перспективных аспектов нератиниба является его потенциал для лечения и профилактики рака, распространившегося на центральную нервную систему. Это особенно важно для пациентов с HER2-положительным раком молочной железы, у которых высокий риск метастазирования в мозг.

В отличие от моноклональных антител, таких как трастузумаб, которые являются крупными молекулами и не могут проникать через гематоэнцефалический барьер, нератиниб является малой молекулой, способной проникать в центральную нервную систему. Это дает нератинибу потенциальное преимущество для лечения метастазов в мозг.

Важные доказательства этому предоставило исследование NEfERT-T. В этом исследовании у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших паклитаксел плюс нератиниб, были ниже частоты метастазирования в центральную нервную систему по сравнению с теми, кто получал паклитаксел плюс трастузумаб. В частности, частота рецидивов в центральной нервной системе составила 8,3% для нератиниба против 17,3% для трастузумаба. Это указывало на то, что нератиниб может быть эффективным для предотвращения или задержки развития метастазов в мозг.

Исследование NALA также продемонстрировало центральную нервную активность нератиниба. В этом исследовании кумулятивная частота вмешательств в связи с поражением центральной нервной системы составила 22,8% для пациентов, получавших нератиниб плюс капецитабин, против 29,2% для тех, кто получал лапатиниб плюс капецитабин. Это означает, что меньшему числу пациентов в группе нератиниба потребовалось вмешательство по поводу метастазов в мозг.

На основании результатов исследования NALA FDA одобрила применение нератиниба плюс капецитабин. Это одобрение распространяется на пациентов с распространенным HER2-положительным раком молочной железы, которые получили более 2 линий анти-HER2 терапии. Это одобрение включает как системную эффективность, так и внутричерепную (внутри мозга) активность.

Эти данные свидетельствуют о том, что нератиниб имеет потенциал для эффективного контроля и профилактики метастазирования в мозг у пациентов с распространенным раком молочной железы. Это обеспечивает терапевтическую стратегию, специально предназначенную для HER2-положительного рака молочной железы с поражением центральной нервной системы.

Нератиниб при HER2-отрицательном и HER2-мутированном раке

Хотя нератиниб в основном используется для лечения HER2-положительного рака молочной железы, исследователи также изучали его применение при других типах рака молочной железы.

HER2-отрицательный рак молочной железы не характеризуется гиперэкспрессией белка HER2. Однако некоторые HER2-отрицательные опухоли могут иметь мутации в гене HER2, которые представляют собой изменения в ДНК, влияющие на функцию гена. Такие опухоли называются HER2-мутированными.

Нератиниб показал некоторую активность при HER2-мутированном раке молочной железы. Поскольку нератиниб нацелен на рецептор HER2, он может быть эффективным даже тогда, когда рецептор не гиперэкспрессируется, но имеет мутацию.

Авторы обсудили потенциальное применение нератиниба при HER2-отрицательном и HER2-мутированном раке молочной железы. Однако необходимы дополнительные исследования для определения оптимальных стратегий применения нератиниба в этих случаях.

Механизмы резистентности к нератинибу

Как и все противоопухолевые препараты, нератиниб со временем может перестать действовать по мере развития резистентности раковых клеток. Понимание механизмов формирования резистентности важно для разработки стратегий ее преодоления.

Один из механизмов резистентности связан с интернализацией p185 HER2 и высокой экспрессией p95 HER2. Это было предположено в исследовании NSABP Foundation Trial FB-10, которое оценивало комбинацию T-DM1 и нератиниба.

Другие потенциальные механизмы резистентности включают активацию альтернативных сигнальных путей, которые обходят заблокированные HER-рецепторы. Раковые клетки также могут приобретать мутации в целевых рецепторах, препятствующие эффективному связыванию с нератинибом.

Авторы отметили, что нератиниб обладает определенной эффективностью в преодолении лекарственной резистентности у пациентов с раком молочной железы, у которых ранее развилась резистентность к моноклональным антителам против HER2 или таргетным препаратам. Это указывает на то, что нератиниб может быть полезен как терапия последующих линий лечения для пациентов, чья опухоль перестала отвечать на другие виды терапии.

Безопасность и побочные эффекты

Наиболее частым нежелательным явлением, связанным с применением нератиниба, является диарея. Она последовательно наблюдалась во всех клинических исследованиях.

В первом в мире исследовании фазы 1 диарея возникла у 88% пациентов. Нежелательные явления 3-й степени тяжести и выше, связанные с нератинибом, наблюдались у 39% всех пациентов.

В исследовании NSABP Foundation Trial FB-10 диарея любой степени тяжести возникла у 23 пациентов (93%), а диарея 3-й степени тяжести — у 22% пациентов.

В исследовании фазы 1/2 комбинации нератиниба и винорельбина диарею 3-й степени тяжести перенесли 26 пациентов (29%). Три пациента (3%) прекратили лечение из-за диареи.

Важно отметить, что раннее развитие диареи в ходе лечения легко поддается контролю и хорошо купируется. Стратегии включают:

• Временное прекращение приема препарата
• Снижение дозы препарата
• Применение интенсивной противодиарейной терапии в качестве профилактики (профилактическое лечение)

Показано, что противодиарейный препарат лоперамид снижает частоту, тяжесть и продолжительность диареи 3-й степени тяжести, связанной с нератинибом. Это важное открытие, поскольку оно означает, что пациенты могут предпринимать проактивные шаги для управления этим побочным эффектом.

Другие нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях, включают:

• Анорексию (потерю аппетита)
• Тошноту
• Усталость
• Рвота

Профиль безопасности нератинибa был согласован в различных группах пациентов, включая японских пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 степени, связанными с приемом нератиниба, у двух и более пациентов были диарея и анорексия.

Клинические последствия для пациентов

Текущие данные свидетельствуют о том, что нератиниб демонстрирует многообещающую эффективность у пациентов с раком молочной железы. Авторы отметили, что нератиниб как минимум не уступает предыдущим терапевтическим схемам.

Нератиниб показан для длительного адъювантного лечения HER2-позитивного раннего рака молочной железы. Адъювантное лечение означает терапию, проводимую после первоначального лечения, такого как хирургическое вмешательство, с целью снижения риска возвращения рака. Исследование ExteNET показало, что нератиниб улучшил безрецидивную выживаемость при инвазивном заболевании через 2 года (93,9% против 91,6%) и через 5 лет (90,2% против 87,7%).

Нератиниб также показан в комбинации с другими препаратами, включая трастузумаб, капецитабин и паклитаксел, для лечения продвинутого HER2-позитивного рака молочной железы. Это особенно актуально для опухолей с метастазами в центральную нервную систему, где нератиниб может снизить риск рецидива рака молочной железы.

Для пациентов с метастазами в мозг нератиниб предлагает потенциальную возможность преодоления гематоэнцефалического барьера. Исследование NEfERT-T показало более низкие частоты метастазов в центральную нервную систему при применении нератиниба по сравнению с трастузумабом. Исследование NALA показало, что комбинация нератиниба и капецитабина снижает необходимость вмешательства в центральную нервную систему по сравнению с комбинацией лапатиниба и капецитабина.

На основе результатов исследования NALA FDA одобрила применение нератиниба в комбинации с капецитабином для пациентов с продвинутым HER2-позитивным раком молочной железы, получавших более 2 линий анти-HER2 терапии. Это одобрение включает как системную эффективность, так и внутричерепную активность.

Авторы подчеркнули, что нератиниб имеет потенциал для эффективного контроля и предотвращения метастазов в мозг у пациентов с продвинутым раком молочной железы. Это обеспечивает терапевтическую стратегию, специально предназначенную для HER2-позитивного рака молочной железы с вовлечением центральной нервной системы.

Ограничения доказательной базы

Хотя клинические испытания нератиниба показали многообещающие результаты, есть ограничения, которые следует учитывать.

Многие из испытаний были исследованиями фазы 1 или фазы 2, которые меньше по масштабу и менее строгие, чем испытания фазы 3. Хотя эти исследования предоставляют ценную информацию о дозировке, безопасности и предварительной эффективности, они не могут окончательно доказать превосходство нератиниба над другими методами лечения.

Испытания фазы 3, такие как ExteNET и NALA, предоставляют более сильные доказательства. Однако даже эти испытания имеют ограничения, включая конкретные группы изучаемых пациентов и продолжительность наблюдения.

Диарея остается значительным побочным эффектом, который может влиять на качество жизни и приводить к прекращению лечения. Хотя лоперамид может помочь справиться с этим побочным эффектом, не все пациенты хорошо переносят нератиниб.

Оптимальная доза нератиниба обсуждалась. Максимально переносимая доза в испытаниях фазы 1 составляла 320 мг в день, но дополнительный клинический опыт показал неприемлемо высокую частоту диареи при этой дозе. В качестве монотерапии для исследований фазы 2 использовалась доза 240 мг в день.

Необходимы дополнительные исследования для определения оптимального применения нератиниба в различных ситуациях, включая:

• Какие пациенты с наибольшей вероятностью получат пользу от нератиниба
• Лучшая доза и режим дозирования для разных групп пациентов
• Как лучше всего управлять побочными эффектами
• Следует ли применять нератиниб самостоятельно или в комбинации с другими препаратами
• Роль нератиниба при HER2-отрицательном и HER2-мутированном раке молочной железы

Рекомендации и направления будущих исследований

На основании имеющихся данных нератиниб представляет собой ценное дополнение к вариантам лечения HER2-положительного рака молочной железы. Авторы выделили несколько ключевых моментов, касающихся его применения.

Для пациентов с ранней стадией HER2-положительного рака молочной железы нератиниб может применяться в качестве продленной адъювантной терапии после трастузумаба. Это означает прием нератиниба в течение длительного периода после завершения начального лечения для снижения риска возврата заболевания.

Для пациентов с продвинутой стадией HER2-положительного рака молочной железы нератиниб может применяться в комбинации с другими препаратами, такими как капецитабин. Это особенно актуально для пациентов, у которых рак распространился на центральную нервную систему.

Пациентам, которым назначен нератиниб, следует разъяснить риск развития диареи и стратегии по ее купированию. Проактивное использование лоперамида и других противодиарейных препаратов может помочь предотвратить тяжелую диарею и позволить пациентам продолжать лечение.

Авторы также подчеркнули необходимость дальнейших исследований. Будущие исследования должны сосредоточиться на:

1. Выявлении биомаркеров, которые предсказывают, какие пациенты получат наибольшую пользу от лечения нератинибом
2. Разработке стратегий преодоления резистентности к нератинибу
3. Изучении возможности применения нератиниба при HER2-отрицательном и HER2-мутированном раке молочной железы
4. Оптимизации дозы и режима приема нератиниба для минимизации побочных эффектов при сохранении эффективности
5. Исследовании комбинаций нератиниба с другими таргетными препаратами и иммунотерапиями

Авторы пришли к выводу, что нератиниб демонстрирует многообещающую эффективность у пациентов с раком молочной железы и имеет потенциал для эффективного контроля и профилактики метастазов в мозг. Это обеспечивает терапевтическую стратегию при HER2-положительном раке молочной железы, особенно для пациентов с вовлечением центральной нервной системы.

Часто задаваемые вопросы

Что такое нератиниб и для кого он одобрен?

Нератиниб, продаваемый под названием Nerlynx, является пероральным ингибитором тирозинкиназы, одобренным FDA в 2017 году. Он применяется при HER2-положительном раке молочной железы. Препарат показан для продленной адъювантной терапии на ранней стадии заболевания и, в комбинации с капецитабином, при продвинутом HER2-положительном раке молочной железы после более чем двух линий анти-HER2 терапии.

Как нератиниб действует против рака молочной железы?

Нератиниб необратимо связывается с рецепторами HER1, HER2 и HER4, блокируя сигналы, стимулирующие рост опухоли. Он также ингибирует нижележащие пути, такие как PI3K-AKT-mTOR и RAS-RAF-MEK-ERK. Это может замедлить или остановить деление раковых клеток и способствовать программируемой клеточной гибели. Будучи малой молекулой, он также способен проникать в центральную нервную систему.

Какой самый частый побочный эффект нератиниба?

Диарея является самым распространенным побочным эффектом, о котором сообщалось у до 88% пациентов в исследовании фазы 1. Ее можно купировать с помощью лоперамида, снижения дозы или временного прекращения приема препарата. Другие побочные эффекты включают потерю аппетита, тошноту, усталость и рвоту. Ранняя диарея во время лечения часто легко контролируется при проактивном использовании противодиарейных препаратов.

Может ли нератиниб помочь при раке молочной железы, распространившемся на мозг?

Нератиниб — это низкомолекулярное соединение, способное проникать через гематоэнцефалический барьер, в отличие от трастузумаба. В исследовании NEfERT-T частота рецидивов со стороны центральной нервной системы составила 8,3% при приеме нератиниба в комбинации с паклитакселом против 17,3% при приеме трастузумаба в комбинации с паклитакселом. В исследовании NALA меньше пациентов, получавших нератиниб в комбинации с капецитабином, нуждались во вмешательстве со стороны центральной нервной системы по сравнению с теми, кто получал лапатиниб в комбинации с капецитабином.

Какие результаты показало исследование ExteNET для раннего HER2-положительного рака молочной железы?

В исследовании ExteNET нератиниб сравнивали с плацебо у 2840 пациентов с ранним HER2-положительным раком молочной железы. Показатель безрецидивной выживаемости через 2 года составил 93,9% при приеме нератиниба против 91,6% при приеме плацебо. Через 5 лет этот показатель составил 90,2% против 87,7%. Это подтверждает эффективность нератиниба в качестве продленной адъювантной терапии после первоначального лечения.

Эффективен ли нератиниб при HER2-отрицательном или HER2-мутированном раке молочной железы?

Нератиниб показал некоторую активность при HER2-мутированном раке молочной железы, когда ген HER2 мутирован, но не гиперэкспрессируется. Однако необходимы дополнительные исследования для определения оптимального применения нератиниба в случаях HER2-отрицательного и HER2-мутированного рака. В настоящее время он не одобрен для лечения этих типов рака молочной железы.

Как принимается нератиниб и что влияет на его всасывание?

Нератиниб выпускается в виде таблеток для перорального приема, которые принимаются дома. Он преимущественно метаболизируется ферментом печени CYP3A4. Прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает его всасывание, а также на него влияет кислотность желудка. Период полувыведения составляет от 7 до 17 часов, пиковая концентрация в крови достигается через 2–8 часов после приема препарата. Ваш врач даст рекомендации по способу приема.

Когда пациенту с HER2-положительным раком молочной железы, распространившимся на мозг, следует получить второе мнение?

Второе мнение стоит рассмотреть при наличии метастазов в мозг, поскольку решения о лечении отличаются от таковых при раке за пределами центральной нервной системы. Нератиниб — это низкомолекулярное соединение, способное проникать в центральную нервную систему, в отличие от трастузумаба, и в исследовании NEfERT-T частота рецидивов со стороны центральной нервной системы составила 8,3% при приеме нератиниба против 17,3% при приеме трастузумаба. В исследовании NALA вмешательство со стороны центральной нервной системы потребовалось 22,8% пациентов по сравнению с 29,2%. Второе мнение может помочь прояснить, подходит ли схема лечения на основе нератиниба. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Neratinib for HER2-positive breast cancer with an overlooked option

Authors: Liting Guo, Weiwei Shao, Chenfei Zhou, Hui Yang, Liu Yang, Qu Cai, Junqing Wang, Yan Shi, Lei Huang, and Jun Zhang

Publication: Molecular Medicine (2023) 29:134

DOI: https://doi.org/10.1186/s10020-023-00736-0

Author Affiliations:

• Отделение онкологии, больница Жуйцзинь, медицинский факультет Шанхайского университета Цзяо Тун, Шанхай, Китай
• Отделение патологии, Первая народная больница города Яньчэн, Яньчэн, Китай
• Отделение общей хирургии, больница Жуйцзинь, медицинский факультет Шанхайского университета Цзяо Тун, Шанхай, Китай
• Отделение общей хирургии, Шанхайская седьмая народная больница, Шанхайский университет традиционной китайской медицины, Шанхай, Китай
• Медицинский центр по изучению старения при больнице Жуйцзинь, MCARJH, медицинский факультет Шанхайского университета Цзяо Тун, Шанхай, Китай

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. The original article is an open-access review published under a Creative Commons Attribution 4.0 International License. This summary is intended for educational purposes and should not replace consultation with a qualified healthcare provider. Patients should discuss their individual treatment options with their medical team.