Новый тест экспрессии генов предсказывает исходы менингиомы и ответ на лучевую терапию лучше, чем текущие методы

Оглавление

• Основные положения
• Введение: Почему это исследование важно
• Как проводилось исследование
• Разработка биомаркера экспрессии генов
• Аналитическая валидация: проверка надежности
• Клиническая валидация: проверка точности на реальных пациентах
• Сравнение биомаркера с другими системами классификации
• Предсказание ответа на лучевую терапию
• Валидация в проспектом клиническом исследовании
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения: что исследование не смогло доказать
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• Биомаркер экспрессии 34 генов предсказывал рецидив и выживаемость при менингиоме лучше, чем стандарт классификации ВОЗ 2021 года, в когорте валидации, включавшей 1856 опухолей из 12 медицинских учреждений.
• В многоцентровом ретроспективном когортном исследовании вероятность отсутствия локального рецидива через 5 лет составила 92,2% для группы низкого риска, 72,6% для группы промежуточного риска и 19,4% для группы высокого риска.
• В этой когорте пациенты с неблагоприятными биомаркерами и хирургическими особенностями получили пользу от послеоперационной лучевой терапии (отношение рисков 0,54), тогда как пациенты с благоприятными показателями не получили такой пользы.
• Биомаркер изменил классификацию 52,0% менингиом по сравнению с клиническими критериями и указал на возможность уточнения тактики послеоперационного ведения для 29,8% пациентов.
• Этот тест пока не широко доступен в клинической практике; обсудите со своим врачом вопросы молекулярно-генетического тестирования, принятия решений о лучевой терапии и участия в клинических испытаниях.

Предпосылки: почему это исследование важно

Менингиомы являются наиболее распространенными первичными опухолями головного мозга, составляя 39,7% всех первичных внутричерепных опухолей (опухолей, возникающих непосредственно в головном мозге). Эти опухоли являются единственными опухолями головного мозга, которые чаще встречаются у женщин, пациентов чернокожей расы и пожилые пациенты. Представители этих групп недостаточно представлены в клинических испытаниях по лечению опухолей головного мозга.

Варианты лечения менингиом в значительной степени ограничиваются хирургическим вмешательством и лучевой терапией (радиотерапией). Системные терапии (препараты, циркулирующие через кровоток) остаются неэффективными или экспериментальными для этого типа опухолей.

Исторически Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировала менингиомы на основе внешнего вида опухолевых клеток при микроскопическом исследовании. Эта система градации оценивает такие особенности, как митотический индекс (количество клеток, активно делящихся). Степени варьируются от 1 (наименее агрессивная) до 3 (наиболее агрессивная).

Большинство менингиом I степень по ВОЗ можно эффективно лечить хирургическим путем или лучевой терапией. Однако многие менингиомы II степень по ВОЗ или III степени устойчивы к лечению и вызывают серьезные неврологические проблемы и смерть. Некоторые менингиомы I степень по ВОЗ рецидивируют способами, которые нельзя предсказать по их внешнему виду под микроскопом. Некоторые менингиомы II степень по ВОЗ или III степени unexpectedly хорошо контролируются хирургическим путем и лучевой терапией.

Эта неопределенность вызвала споры вокруг того, как классифицировать риск менингиомы и как лечить эти опухоли. Два клинических испытания III фазы — NRG BN-003 и EORTC 1308 — в настоящее время рандомизируют пациентов с первичными менингиомами II степени по ВОЗ. Испытания рандомизируют пациентов либо на послеоперационное наблюдение (активное ожидание), либо на послеоперационную лучевую терапию после тотальной резекции (полного удаления опухоли).

Единственными многоцентровыми проспективными исследованиями лучевой терапии менингиом, сообщившими данные, являются RTOG 0539 и EORTC 22042. Эти клинические испытания II фазы предоставляют данные о безопасности и нерандомизированные результаты на основе клинических критериев. Эти критерии не предсказывают ответ на лучевую терапию в большинстве ретроспективных исследований (исследований, анализирующих прошлые данные пациентов).

В 2021 году ВОЗ пересмотрела критерии градации менингиом. Новые критерии включают редкие точечные мутации промотора TERT (специфические генетические изменения). Новые критерии включают гомозиготную делецию CDKN2A/B (потерю обеих копий конкретного гена). Новые критерии включают эти изменения наряду с традиционными микроскопическими особенностями. Это обновление отражает растущее понимание молекулярного ландшафта менингиом из различных биоинформатических исследований.

Исследователи использовали несколько молекулярных подходов для классификации менингиом. К ним относится секвенирование ДНК. К ним относится анализ вариантов числа копий (CNV) (который изучает приобретения или потери сегментов хромосом). К ним относится секвенирование РНК. К ним относится профилирование метилирования ДНК (которое изучает химические метки на ДНК, влияющие на активность генов). Были предложены интегрированные системы, объединяющие CNV, статус CDKN2A/B, метилирование ДНК и микроскопические особенности.

Было неизвестно, какая из этих разнообразных систем классификации может наилучшим образом оптимизировать стратификацию риска или предсказывать ответ на послеоперационную лучевую терапию у пациентов с менингиомами.

Знание биологических путей, лежащих в основе различных видов рака, привело к созданию надежных таргетных биомаркеров экспрессии генов. Эти биомаркеры рекомендуются для стратификации риска и прогнозирования ответа на лечение Национальная всеобщая онкологическая сеть (NCCN). Небольшое пилотное исследование предположило, что таргетное профилирование экспрессии генов может быть полезным для стратификации риска менингиомы. Однако оптимизированный биомаркер экспрессии генов — а также его аналитическая валидность, клиническая валидность, обобщаемость и потенциальное влияние на послеоперационное ведение менингиомы — оставались неизвестными.

Как проводилось исследование

Исследователи использовали знания о биологических путях, лежащих в основе менингиом, из предыдущих биоинформатических исследований. Они разработали биомаркер экспрессии 34 генов, который прогностичен для клинических исходов в когорте открытия одного учреждения (группа пациентов, использованная для разработки теста).

Затем исследователи провели клиническую и аналитическую валидацию биомаркера экспрессии генов с использованием независимых менингиом из большой многоцентровой ретроспективной когорты. Они сравнили эффективность биомаркера среди современных систем классификации менингиом и клинических контекстов, используя в общей сложности 4898 биоинформатических анализов.

Исследование включало несколько ключевых групп:

• Когорта открытия: 173 менингиомы, использованные для разработки биомаркера экспрессии 34 генов и шкалы риска
• Когорта аналитической валидации: 1219 менингиом из 8 учреждений, использованные для проверки воспроизводимости и надежности
• Мультицентровое ретроспективное клиническое валидационное когорта: 866 менингиом из 6 учреждений (572 замороженных образца, 294 образца FFPE)
• Когорта проспективного клинического исследования: 103 менингиомы у пациентов, включенных в клиническое исследование RTOG 0539

Исследователи также провели независимую валидацию биомаркера экспрессии генов с ослеплением исследователя. Это означает, что исследователи, анализирующие образцы, не знали о клинических исходах пациентов, что предотвращает возникновение систематической ошибки.

Разработка биомаркера экспрессии генов

Целенаправленное профилирование экспрессии 173 генов менингиом в когорте открытия привело к созданию биомаркера экспрессии, состоящего из 34 генов. Этот биомаркер выдает непрерывный показатель риска в диапазоне от 0 до 1. Исследователи преобразовали этот непрерывный показатель в дискретные группы низкого, среднего и высокого риска для анализа по Каплану-Мейеру (статистический метод измерения выживаемости во времени).

Биомаркер экспрессии генов был равномерно распределен по внутричерепным локализациям менингиом (расположениям внутри черепа) и рецидивирующим соматическим коротким вариантам (генетическим мутациям, обнаруженным в опухоли). Биомаркер был прогностическим для локальной свободы от рецидива (LFFR, что означает отсутствие возврата опухоли в исходном месте) и общей выживаемости (OS, что означает продолжительность жизни пациентов).

Модель биомаркера экспрессии генов, показатель риска и пороги отсечения были зафиксированы и применены без изменений к мультицентровым ретроспективным и проспективным валидационным когортам из 12 учреждений. Фиксация модели означает, что исследователи не изменяли ее после получения результатов валидации, что предотвращает возникновение систематической ошибки.

Гены, включенные в биомаркер, участвуют в нескольких важных клеточных функциях:

• Клеточный цикл и эпигенетическая регуляция: CDK6, CDKN2A, CDC20, CKS2, CHEK1, EZH2, MYBL1
• Митотическая стабильность (правильное деление клеток): KIF20A
• Гены, расположенные на рецидивирующих КНВ: LINC02593 на хромосоме 1p, TMEM30B на 14q, USF1 на 1q, ARID1B на 6q
• Гены, связанные с иммунитетом: CCL21, CD3E
• Ранее идентифицированные прогностические маркеры при менингиоме: PGR, IGF2, COL1A1

Анализ генов, составляющих биомаркер, в клеточной архитектуре менингиом на основе секвенирования РНК отдельных клеток показал, что некоторые гены биомаркера обогащены в клетках менингиомы. Другие гены биомаркера экспрессируются микроокружением опухоли (нормальными клетками и структурами, окружающими опухоль).

Аналитическая валидация: тестирование надежности

Аналитическая валидность относится к тому, насколько надежно тест дает одинаковые результаты в различных условиях. Исследователи установили аналитическую валидность с использованием мультицентровой когорты аналитической валидации из 1219 менингиом из 8 учреждений.

Исследователи протестировали несколько условий:

• Воспроизводимость во времени: Условия повторного тестирования дали согласованные (совпадающие) показатели риска экспрессии генов
• Воспроизводимость между лабораториями: Различные центры получили согласованные (совпадающие) показатели риска экспрессии генов
• Парные замороженные и FFPE образцы: Замороженные и FFPE (формалино-фиксированные, парафин-закрепленные, распространенный способ сохранения тканей) менингиомы дали согласованные (совпадающие) показатели риска экспрессии генов
• Различные подходы к количественной оценке: Как секвенирование РНК, так и микроматричные подходы были осуществимыми и дискриминирующими для исходов менингиом при использовании для оценки 34-генного сигнатуры

Что касается межплатформенной интероперабельности (дают ли различные платформы тестирования одинаковый результат), исследователи обнаружили ограничение. Профилирование метилирования ДНК могло предсказывать риск по экспрессии генов лишь в умеренной степени. Это означает, что тестирование на метилирование ДНК не является идеальной заменой биомаркеру экспрессии генов.

Клиническая валидация: точность тестирования у реальных пациентов

В многоцентровой ретроспективной когорте клинической валидации из 866 менингиом, полученных из 6 учреждений, биомаркер экспрессии генов достиг индекса конкордантности (c-index) 0,78 для LFFR и 0,78 для OS. Индекс c-index измеряет, насколько хорошо тест предсказывает исходы; 0,5 соответствует случайному выбору, а 1,0 — идеальному предсказанию.

Биомаркер экспрессии генов выделил клинически значимые группы низкого, среднего и высокого риска. Показатели LFFR за 5 лет составили:

• Низкий риск: 92,2% (95% ДИ 88,3–96,2%)
• Средний риск: 72,6% (95% ДИ 67,8–77,8%)
• Высокий риск: 19,4% (95% ДИ 13,5–28,0%)

Эти результаты означают, что пациенты из группы низкого риска имели 92,2% шанс оставаться свободными от локального рецидива в течение 5 лет. Пациенты из группы высокого риска имели лишь 19,4% шанс оставаться свободными от локального рецидива в течение 5 лет.

Биомаркер экспрессии генов оставался хорошо калиброванным для менингиом из отдельных учреждений клинической валидации. Хорошо калиброванный означает, что предсказанный риск соответствовал фактически наблюдаемому риску.

Биомаркер экспрессии генов был прогностическим для LFFR и OS в нескольких клинических ситуациях:

• Среди менингиом, presenting в первичных или рецидивирующих условиях
• После тотальной резекции (GTR, полное удаление) или субтотальной резекции (STR, частичное удаление)
• По степеням ВОЗ с использованием гистологических критериев (ВОЗ 2016) или гистологических и молекулярных критериев (ВОЗ 2021)

Биомаркер экспрессии генов оставался независимо прогностическим при многофакторном анализе. Многофакторный анализ — это статистический метод, учитывающий несколько факторов одновременно. Анализ включал условия возникновения менингиомы (первичные или рецидивирующие), объем резекции и степень по ВОЗ.

Биомаркер экспрессии генов также был прогностическим для LFFR и OS внутри стратификаций других систем классификации менингиом. Эти системы основаны на зондах метилирования ДНК, группах, подгруппах или семействах, либо на типах экспрессии генов, интегрированном балле или интегрированной степени. Биомаркер экспрессии генов оставался независимо прогностическим при многофакторных анализах, включающих каждую из 9 других систем классификации менингиом.

Сравнение биомаркера с другими системами классификации

Исследователи сравнили биомаркер экспрессии генов с 9 другими системами классификации менингиом. Эти системы основаны на молекулярных критериях, молекулярных и гистологических критериях или критериях ВОЗ. Для этого сравнения исследователи использовали попарные комбинации моделей.

Биомаркер экспрессии генов предоставил дополнительную прогностическую информацию для LFFR и OS в сочетании с каждой из 9 других протестированных систем. Ни одна другая система классификации менингиом не предоставила дополнительной прогностической информации для LFFR в сочетании с биомаркером экспрессии генов. Только степень ВОЗ 2021 предоставила дополнительную прогностическую информацию для OS.

Биомаркер экспрессии генов достиг наименьшего показателя ошибки Брайера с течением времени для LFFR среди систем классификации менингиом. Оценка Брайера измеряет точность вероятностных предсказаний; более низкий показатель означает лучшую точность. Биомаркер экспрессии генов имел показатель ошибки, сопоставимый со степенью ВОЗ 2021 и интегрированной степенью с течением времени для OS.

Биомаркер экспрессии генов показал наибольшую площадь под кривой (AUC) за 5 лет для LFFR (0,81) и OS (0,80) во всех системах классификации менингиом. AUC — это показатель того, насколько хорошо тест может различать пациентов, у которых будет определенный исход, и тех, у кого его не будет.

Улучшение показателя AUC по сравнению со следующей лучшей системой (интегрированная степень) составило +0,07 для LFFR (95% ДИ 0,02–0,12, P<0,001). Улучшение по сравнению с текущим стандартом лечения (степень ВОЗ 2021 года) составило +0,11 для LFFR (95% ДИ 0,07–0,17, P<0,001). Значение P менее 0,001 означает, что вероятность того, что этот результат возник случайно, составляет менее 0,1%.

Для перевода этих результатов в клиническую практику исследователи разработали номограммы. Номограммы — это визуальные инструменты, которые прогнозируют вероятность определенного исхода. Эти номограммы прогнозируют 5-летний LFFR или OS на основе риска экспрессии генов менингиомы, локализации (первичная или рецидивирующая), степени резекции и степени по ВОЗ.

Прогнозирование ответа на лучевую терапию

Исследователи стремились интегрировать биомаркер экспрессии генов в клиническую схему, соответствующую современным рекомендациям NCCN и Европейской ассоциации нейроонкологов (EANO). Исследователи стратифицировали менингиомы, леченные хирургической монотерапией (только операция). Исследователи стратифицировали менингиомы в многоцентровой ретроспективной когорте клинической валидации. Стратификация проводилась по степени резекции и риску экспрессии генов.

Эта стратификация привела к формированию ряда клинических подгрупп, охватывающих весь спектр риска рецидива. 5-летний LFFR варьировался от 96,1% для менингиом с низким риском экспрессии генов и полной резекцией (GTR) до 9,8% для менингиом с высоким риском экспрессии генов и неполной резекцией (STR).

На основе этих комбинированных биомаркерных и хирургических стратификаций исследователи выделили благоприятные и неблагоприятные менингиомы:

• Благоприятные: Низкий риск экспрессии генов при любой резекции или промежуточный риск экспрессии генов при полной резекции (GTR)
• Неблагоприятные: Промежуточный риск экспрессии генов при неполной резекции (STR) или высокий риск экспрессии генов при любой резекции

В клинической практике менингиомы с неблагоприятными гистологическими признаками или STR часто лечат послеоперационной лучевой терапией на основе ретроспективных данных. NRG BN-003 и EORTC 1308 представляют собой важные проспективные исследования лучевой терапии менингиомы. Однако эти испытания были начаты до разработки биомаркеров для стратификации риска менингиомы. Эти испытания не включают биомаркеры, которые могли бы потенциально прояснить ответ на послеоперационную лучевую терапию.

В многоцентровой ретроспективной когорте клинической валидации биомаркер экспрессии генов оставался прогностическим для исходов первичной менингиомы у пациентов, получавших фракционированную послеоперационную лучевую терапию. Фракционированная лучевая терапия означает, что радиация вводится несколькими меньшими дозами, а не одной большой. Биомаркер также был прогностическим для пациентов с первичной менингиомой II степени по ВОЗ и полной резекцией (GTR), которые могли бы подойти под критерии NRG BN-003 или EORTC 1308.

Однако в отсутствие стратификации по биомаркеру первичные менингиомы II степени по ВОЗ с полной резекцией (GTR) не получили выгоды от послеоперационной лучевой терапии в многоцентровой ретроспективной когорте клинической валидации. Это означает, что без биомаркера врачи не могли определить, какие пациенты получат пользу от лучевой терапии.

Чтобы определить, может ли биомаркер экспрессии генов прогнозировать ответ менингиомы на лучевую терапию, исследователи стратифицировали первичные менингиомы II степени по ВОЗ на основе благоприятных и неблагоприятных критериев биомаркера и хирургического вмешательства. Результаты показали:

• Неблагоприятные первичные менингиомы II степени по ВОЗ: Получили пользу от послеоперационной лучевой терапии (HR 0,33, 95% ДИ 0,14–0,76, P=0,009)
• Благоприятные первичные менингиомы II степени по ВОЗ: Не получили пользу от послеоперационной лучевой терапии (P=0,88)

Коэффициент риска (HR) 0,33 означает, что у пациентов из неблагоприятной группы, получивших лучевую терапию, риск рецидива был на 67% ниже по сравнению с теми, кто не получал лучевую терапию.

Затем исследователи применили те же биомаркерные и хирургические стратификации ко всем степеням ВОЗ в многоцентровой ретроспективной когорте клинической валидации. Они использовали сопоставление по склонности (propensity matching) на основе риска экспрессии генов, степени резекции и степени по ВОЗ. Сопоставление по склонности — это статистический метод, который создает сопоставимые группы пациентов. Результаты показали:

• Неблагоприятные менингиомы: Получили пользу от послеоперационной лучевой терапии (HR 0,54, 95% ДИ 0,37–0,78, P=0,0001)
• Благоприятные менингиомы: Не получили пользу от послеоперационной лучевой терапии (P=0,42)

RTOG 0539 было многоцентровым проспективным исследованием фазы II, в которое вошли пациенты с менингиомами из 78 учреждений. В исследовании пациенты были разделены на 3 группы клинического риска:

1. Низкий клинический риск: Первичные менингиомы I степени по ВОЗ после любой резекции
2. Промежуточный клинический риск: Рецидивирующие менингиомы I степени по ВОЗ после любой резекции или первичные менингиомы II степени по ВОЗ после полной резекции (GTR)
3. Высокий клинический риск: Менингиомы III степени по ВОЗ после любой резекции, рецидивирующие менингиомы II степени по ВОЗ после любой резекции и первичные менингиомы II степени по ВОЗ после субтотальной резекции (STR)

Пациенты с промежуточным и высоким клиническим риском, включенные в исследование RTOG 0539, получали послеоперационную лучевую терапию. Пациенты с низким клиническим риском наблюдались после операции (выжидательная тактика).

Чтобы определить, как биомаркер экспрессии генов может потенциально уточнить ведение пациентов в послеоперационном периоде, исследователи распределили менингиомы из многоцентровой ретроспективной когорты клинической валидации по группам клинического риска RTOG 0539. Затем они сравнили эти распределения с группами риска, определенными по биомаркеру экспрессии генов.

Биомаркер экспрессии генов улучшил дифференциацию исходов менингиомы в рамках клинических групп, используемых для стратификации послеоперационной лучевой терапии в исследовании RTOG 0539. Биомаркер переклассифицировал 52,0% менингиом по сравнению с клиническими критериями. Включая снижение стадии у 21,3% пациентов с промежуточным клиническим риском, которые получили бы послеоперационную лучевую терапию в рамках RTOG 0539. Снижение стадии означает, что биомаркер определил этих пациентов как имеющих более низкий риск, чем предполагали клинические критерии.

Исследователи использовали благоприятные и неблагоприятные страты по биомаркеру и хирургическому вмешательству, которые предсказывают ответ на лучевую терапию. Эти данные свидетельствуют о том, что ведение пациентов в послеоперационном периоде могло быть уточнено для 29,8% пациентов в многоцентровой ретроспективной когорте клинической валидации. Это по сравнению с клиническими критериями из RTOG 0539.

Валидация в проспективном клиническом исследовании

Исследователи провели независимую валидацию биомаркера экспрессии генов, ослепленную по типу вмешательства (investigator-blinded), используя данные о менингиомах и клинические данные, проспективно собранные от пациентов, включенных непосредственно в исследование RTOG 0539. Эта проспективная когорта включала 103 пациента.

По сравнению с группами клинического риска, используемыми для распределения пациентов на послеоперационную лучевую терапию или послеоперационное наблюдение в данном исследовании, биомаркер экспрессии генов переклассифицировал 39,8% менингиом из RTOG 0539. Включая снижение стадии у 30,3% пациентов с промежуточным клиническим риском, получавших послеоперационную лучевую терапию.

Биомаркер экспрессии генов был прогностическим для безрецидивной выживаемости (PFS, то есть времени до роста или возвращения опухоли) и общей выживаемости (OS) у пациентов из RTOG 0539. Биомаркер хорошо калиброван со следующими показателями 5-летней безрецидивной выживаемости:

• Низкий риск: 92,0%
• Промежуточный риск: 76,5%
• Высокий риск: 38,6%

Более того, биомаркер экспрессии генов оставался независимо прогностическим при многофакторном анализе с учетом локализации менингиомы (первичная или рецидивирующая), объема резекции и степени по ВОЗ на основе данных RTOG 0539.

Клинические последствия: Что это означает для пациентов

Исследователи использовали профилирование экспрессии генов для разработки и валидации полигенного биомаркера (теста, оценивающего множество генов). Полигенный биомаркер предоставляет дополнительную информацию об исходах менингиомы по сравнению с другими системами классификации. Включая предсказание ответа на послеоперационную лучевую терапию.

Биомаркер экспрессии генов является независимо прогностическим во всех клинических, гистологических и молекулярных контекстах, которые были протестированы. Включая степень по классификации ВОЗ 2021 года, которая является текущим стандартом лечения.

При включении в группы клинического риска, определенные современными исследованиями, соответствующими консенсусным рекомендациям Национальная всеобщая онкологическая сеть (NCCN) и Европейской ассоциации нейроонкологии (EANO), биомаркер экспрессии генов потенциально уточняет ведение пациентов в послеоперационном периоде для 29,8% пациентов.

Профилирование метилирования ДНК, анализ КНВ (копии числа вариантов), секвенирование ДНК и секвенирование РНК улучшили понимание биологии менингиомы. Ненадзорный биоинформатический анализ в сочетании с механизмами и функциональными подходами выявил молекулярные группы и подгруппы менингиом с различными биологическими драйверами, терапевтическими уязвимостями и клиническими исходами. Надзорные биоинформатические модели, включающие клинические конечные точки, уточнили стратификацию риска локального рецидива менингиомы.

Биомаркер экспрессии генов, представленный в данном исследовании, предоставляет дополнительную прогностическую информацию о локальном рецидиве и общей выживаемости при использовании совместно со всеми протестированными системами молекулярно-генетической классификации менингиом (как неконтролируемыми, так и контролируемыми). Эти результаты согласуются с панканцерными анализами, изучавшими экспрессию генов, CNV, профилирование метилирования ДНК, экспрессию белков и данные секвенирования ДНК у 10884 пациентов. Эти панканцерные анализы указывают на то, что экспрессия генов кодирует наибольшее количество прогностической информации среди различных типов рака.

Попытки свести молекулярную классификацию менингиом к одному или нескольким иммуногистохимическим окрашиваниям (тестам, выявляющим специфические белки в ткани) пока не оказались воспроизводимыми. Такие качественные или полуколичественные биомаркеры экспрессии белков могут не полностью отражать количественный сигнал непрерывного показателя риска на основе экспрессии генов.

Текущие показания к проведению послеоперационной лучевой терапии для пациентов с менингиомами являются предметом споров. Это особенно актуально для пациентов с первичными менингиомами II степени по ВОЗ, которые рандомизированы в группы последующего наблюдения или послеоперационной лучевой терапии в исследованиях NRG BN-003 и EORTC 1308 после полной резекции (GTR).

Различные ретроспективные серии исследований по-разному сообщали о наличии или отсутствии пользы от лучевой терапии в данной ситуации. Это подпитывает дискуссии и стимулирует проведение международных клинических испытаний III фазы по изучению лучевой терапии для пациентов с менингиомами.

Биомаркер экспрессии генов, представленный в данном исследовании, улучшает стратификацию риска для первичных менингиом II степени по ВОЗ. Этот биомаркер может выявить благоприятные менингиомы II степени по ВОЗ, у которых послеоперационную лучевую терапию можно безопасно пропустить в пользу тщательного наблюдения.

Биомаркер экспрессии генов также выявляет первичные менингиомы I степени по ВОЗ с повышенным риском рецидива. Большинство менингиом относятся к I степени по ВОЗ и часто считаются доброкачественными. Однако исследователи обнаружили, что 6,4% первичных менингиом I степени по ВОЗ в многоцентровой ретроспективной когорте клинической валидации были классифицированы как имеющие высокий риск по экспрессии генов.

Ограничения: Что исследование не смогло доказать

Функциональные взаимодействия между генами, включенными в биомаркер, изучены неполно. Биомаркер включает длинную некодирующую РНК (тип РНК, который не кодирует белки). Взаимодействия между типами клеток в менингиомах также изучены неполно. Связь этих генов с гистологическими вариантами менингиом до конца не известна.

Исследование было преимущественно ретроспективным, то есть оно анализировало данные о пациентах из прошлого. Проспективная валидация была ограничена 103 пациентами из исследования RTOG 0539. Для подтверждения полученных результатов необходимы более крупные проспективные исследования.

Исследователи отмечают, что профилирование метилирования ДНК позволяет предсказывать показатель риска по экспрессии генов лишь умеренно точно. Это означает, что тестирование на метилирование ДНК не является полной заменой биомаркера экспрессии генов.

В исследовании не проводилось прямого сравнения биомаркера экспрессии генов с текущим стандартом лечения в проспективном рандомизированном испытании. Для окончательного доказательства того, что использование биомаркера улучшает исходы для пациентов, потребовалось бы такое испытание.

Рекомендации для пациентов

Если вам или вашему близкому человеку поставили диагноз менингиома, вот ключевые вопросы, которые следует обсудить с вашей медицинской командой:

1. Спросите о молекулярно-генетическом тестировании: Биомаркер экспрессии генов, описанный в данном исследовании, пока не широко доступен в клинической практике. Спросите своего врача, может ли молекулярно-генетическое тестирование вашей опухоли предоставить полезную информацию для вашего плана лечения.
2. Обсудите решения по лучевой терапии: Если у вас есть менингиома II степени по ВОЗ, которая была полностью удалена, обсудите с врачом риски и преимущества послеоперационной лучевой терапии по сравнению с тщательным наблюдением. Данное исследование предполагает, что некоторым пациентам может быть полезна лучевая терапия, в то время как другим — нет.
3. Обратитесь за специализированной помощью: Менингиомы являются сложными опухолями. Рассмотрите возможность обращения в центр, обладающий экспертизой в области лечения опухолей головного мозга и имеющий доступ к клиническим испытаниям.
4. Спросите о клинических испытаниях: Испытания NRG BN-003 и EORTC 1308 продолжаются. Спросите своего врача, можете ли вы соответствовать критериям для участия в этих или других клинических испытаниях.
5. Поймите свою группу риска: Если доступно молекулярно-генетическое тестирование, попросите вашего врача объяснить, к какой группе риска относится ваша опухоль и что это означает для вашего прогноза и вариантов лечения.

Биомаркер экспрессии генов пока не является частью рутинной клинической практики. Однако данное исследование представляет важный шаг в сторону более персонализированного лечения пациентов с менингиомами. Возможность предсказать, какие пациенты получат пользу от лучевой терапии, позволит избежать ненужного лечения и его побочных эффектов у некоторых пациентов, гарантируя при этом, что другие получат необходимое им лечение.

Часто задаваемые вопросы

Что такое биомаркер экспрессии 34 генов для менингиомы?

Это молекулярно-генетическое тестирование, которое измеряет активность 34 специфических генов в образце менингиомы. В когорте валидации из 1856 менингиом, полученных в 12 медицинских учреждениях на 3 континентах, он предсказывал локальный рецидив через 5 лет и общую выживаемость лучше, чем стандартная градация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2021 года. Он еще не широко доступен в рутинной клинической практике.

Насколько точно это тестирование экспрессии генов предсказывает рецидив менингиомы?

В когорте валидации из 1856 менингиом, полученных в 12 медицинских учреждениях, тест показал площадь под кривой (AUC) за 5 лет равную 0,81 для локального рецидива и 0,80 для общей выживаемости. Площадь под кривой 0,5 соответствует случайному совпадению, а 1,0 — идеальному предсказанию. Он превосходит стандартную градацию Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2021 года.

Может ли этот тест сказать, получу ли я пользу от лучевой терапии после операции по удалению менингиомы?

В многоцентровом ретроспективном когортном исследовании пациенты с неблагоприятными показателями биомаркера и хирургическими особенностями получили пользу от послеоперационной лучевой терапии (отношение рисков 0,54, 95% доверительный интервал 0,37–0,78, P=0,0001), тогда как пациенты с благоприятными особенностями не получили значимой пользы (P=0,42). Этот тест еще не является частью рутинной клинической практики, поэтому принимайте решения о лучевой терапии вместе со своим врачом.

Что означают группы низкого, среднего и высокого риска для моего прогноза?

В многоцентровом ретроспективном когортном исследовании из 866 менингиом вероятность отсутствия локального рецидива через 5 лет составила 92,2% для группы низкого риска, 72,6% для группы среднего риска и 19,4% для группы высокого риска. Это означает, что у пациентов с низким риском была 92,2-процентная вероятность отсутствия локального рецидива в течение 5 лет, тогда как у пациентов с высоким риском эта вероятность составляла 19,4%.

Может ли этот тест избавить некоторых пациентов от ненужной лучевой терапии?

В многоцентровом ретроспективном когортном исследовании биомаркер изменил классификацию 52,0% менингиом по сравнению с клиническими критериями, включая снижение стадии у 21,3% пациентов со средним клиническим риском, которым планировалась послеоперационная лучевая терапия. Исследователи предположили, что послеоперационное ведение можно было бы оптимизировать для 29,8% пациентов. Этот тест еще не является частью рутинной клинической практики.

Доступен ли сейчас этот тест экспрессии генов для пациентов с менингиомой?

Нет. Описанный биомаркер экспрессии генов еще не широко доступен в клинической практике и не является частью рутинной клинической помощи. Если вам поставили диагноз «менингиома», обсудите со своим врачом, может ли молекулярно-генетическое тестирование вашей опухоли предоставить полезную информацию для вашего плана лечения, и узнайте о клинических испытаниях.

Что мне следует обсудить со своим врачом, если у меня менингиома II степени по ВОЗ, которая была полностью удалена?

Обсудите со своим врачом риски и преимущества послеоперационной лучевой терапии по сравнению с тщательным наблюдением. В многоцентровом ретроспективном когортном исследовании первичные менингиомы II степени по ВОЗ, полностью удаленные хирургически, не получили пользы от послеоперационной лучевой терапии без стратификации по биомаркеру, однако неблагоприятные показатели биомаркера и хирургические особенности выявили тех, кто получил пользу (отношение рисков 0,33, 95% доверительный интервал 0,14–0,76, P=0,009).

У меня менингиома II степени по ВОЗ, которая была полностью удалена — когда мне следует получить второе мнение о необходимости послеоперационной лучевой терапии?

Биомаркер экспрессии 34 генов определяет, какие менингиомы получают пользу от послеоперационной лучевой терапии. Опухоли с неблагоприятным профилем (средний риск при частичном удалении или высокий риск при любом виде удаления) получили пользу (отношение рисков 0,54), тогда как опухоли с благоприятным профилем не получили значимой пользы. Без стратификации по биомаркеру первичные менингиомы II степени по ВОЗ, полностью удаленные хирургически, не показали пользы от лучевой терапии, и послеоперационное ведение можно было бы оптимизировать для 29,8% пациентов. Поскольку решения о лучевой терапии при полностью удаленных менингиомах II степени являются спорными, второе мнение может помочь прояснить целесообразность тестирования и лучевой терапии. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Targeted gene expression profiling predicts meningioma outcomes and radiotherapy responses

Authors: William C. Chen, Abrar Choudhury, Mark W. Youngblood, Mei‐Yin C. Polley, Calixto‐Hope G. Lucas, Kanish Mirchia, et al.

Journal: Nature Medicine, 29(12): 3067–3076

Publication date: December 2023

DOI: 10.1038/s41591-023-02586-z

Corresponding authors: David R. Raleigh, MD, PhD (University of California, San Francisco); Stephen T. Magill, MD, PhD (Northwestern University); William C. Chen, MD (University of California, San Francisco)

Institutions involved: 12 institutions across 3 continents, including the University of California, San Francisco

Funding and disclosures: WCC and DRR are the inventors on patent PCT/US 21/70288 describing the use of targeted gene expression profiling to predict meningioma outcomes and radiotherapy responses. MP has received honoraria for lectures, consultation, or advisory board participation from several for-profit companies. The remaining authors declare no competing interests.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в журнале Nature Medicine. Она предназначена только для образовательных целей и не должна заменять консультацию с квалифицированным медицинским работником.