Удаление первичной опухоли, с операцией на печени или без нее, связано с более длительной выживаемостью у пациентов, чьи нейроэндокринные опухоли распространились в печень

Содержание

• Ключевые положения
• Предпосылки: почему этот вопрос важен
• Как исследователи проводили исследование
• Какие исследования были включены
• Каким пациентам была выбрана операция
• Применявшиеся противоопухолевые лекарственные препараты
• Ключевые результаты: общая выживаемость
• Результаты в зависимости от локализации опухоли и типа операции
• Что означают эти результаты
• Ограничения: что исследование не смогло доказать
• Рекомендации для пациентов
• Заключение
• Часто задаваемые вопросы
• Источник информации

Ключевые положения

• В 11 ретроспективных исследованиях с участием 4 185 пациентов с гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями и метастазами в печени удаление первичной опухоли было связано со снижением риска смерти на 52% по сравнению с отсутствием операции.
• Объединенное отношение рисков составило 0,48 (95% ДИ 0,43–0,55), при низкой гетерогенности между исследованиями и отсутствии признаков публикационного смещения.
• В пяти исследованиях сочетание удаления первичной опухоли с резекцией печени дало объединённое отношение рисков 0,35 — самое выраженное преимущество в выживаемости из всех наблюдавшихся.
• Пациенты, отобранные для хирургического лечения, как правило, имели высокодифференцированные опухоли G1 или G2, хороший общесоматический статус и ограниченные, резектабельные метастазы в печени.
• Все включённые исследования были ретроспективными, поэтому систематическая ошибка отбора неизбежна, и решение об операции должно приниматься индивидуально мультидисциплинарной командой.

Введение: почему этот вопрос важен

Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли (ГЭП-НЭО) — это злокачественные опухоли, которые возникают из нейроэндокринных клеток. Эти клетки находятся в желудочно-кишечном тракте и в связанных с ним органах, таких как поджелудочная железа. ГЭП-НЭО встречаются относительно редко, однако их заболеваемость в последние годы статистически значимо выросла.

Эти опухоли обычно считаются медленно растущими (вялотекущими). Тем не менее их трудно диагностировать, поскольку клинические симптомы неспецифичны. В результате у 40–50% пациентов на момент постановки диагноза уже имеются отдалённые метастазы (рак, который распространился). Печень — наиболее частое место распространения опухоли.

У пациентов, у которых ГЭП-НЭО распространились на печень (метастазы в печени, или МП), прогноз, как правило, хуже, чем у пациентов без отдалённых метастазов. В настоящее время основным методом лечения таких пациентов является лекарственная терапия. Доступные варианты лекарственных средств включают аналоги соматостатина (АСС), молекулярную таргетную терапию и пептидную рецепторную радионуклидную терапию (ПРРТ).

В недавних исследованиях изучалось, помогает ли таким пациентам удаление первичной опухоли (резекция первичной опухоли, или РПО). В одних исследованиях рассматривалась только РПО. В других — РПО в сочетании с резекцией печени (РП), то есть операцией по удалению метастазов в печени.

Рекомендации не полностью согласованы. В рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) РПО рекомендуется пациентам с ГЭП-НЭО и резектабельными метастазами в печени (метастазами, которые можно удалить хирургическим путём). В рекомендациях ESMO предполагается, что РПО может увеличить общую выживаемость (ОВ — время от начала лечения до смерти от любой причины).

Однако эффективность РПО остаётся неопределённой. В последних рекомендациях Европейского общества по изучению нейроэндокринных опухолей (ENETS) подчёркивается, что при НЭО тонкой кишки с метастатическим заболеванием паллиативная или профилактическая РПО является спорной. В рекомендациях ENETS указано, что решение должно приниматься с учётом симптомов, объёма метастатического поражения и мультидисциплинарной оценки.

Некоторые клинические исследования также показывают, что РПО у пациентов с распространёнными нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта (НЭО ЖКТ) не улучшает выживаемость статистически значимо. По всем этим причинам необходимы дальнейшие исследования. Ключевой вопрос заключается в том, может ли РПО, с резекцией печени или без неё, эффективно продлить общую выживаемость у пациентов с ГЭП-НЭО, распространившимися на печень.

Целью этого систематического обзора и метаанализа было оценить, даёт ли РПО, независимо от резекции печени, преимущество в выживаемости пациентам с ГЭП-НЭО и метастазами в печени. Полученные результаты призваны предоставить ценную информацию для разработки персонализированных стратегий лечения.

Как исследователи проводили исследование

Исследователи следовали Рекомендациям по представлению результатов систематических обзоров и метаанализов (PRISMA). Они провели поиск литературы, опубликованной за последние 20 лет, в базах данных PubMed и Embase.

Стратегия поиска объединяла три группы терминов:

• "метастаз в печени" ИЛИ "метастазы в печени" ИЛИ "метастатический в печени"
• AND "neuroendocrine tumor"
• AND "surgery" OR "resection"

Период поиска охватывал период с 15 мая 2005 г. по 15 мая 2025 г. Полный контрольный список PRISMA-S и подробные стратегии поиска приведены в дополнительных таблицах 1 и 2 статьи.

Исследователи установили конкретные критерии включения. Исследование должно было соответствовать всем следующим условиям:

1. В исследование были включены пациенты с гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями и метастазами в печени.
2. Отношение рисков (ОР) и его 95% доверительный интервал (ДИ) можно было получить напрямую или косвенно. Отношение рисков сравнивает риск смерти между двумя группами с течением времени.
3. В исследовании сравнивалась общая выживаемость между группой хирургической резекции (ПРП) и группой без резекции.

Были также установлены строгие критерии исключения. Литература была ограничена исследованиями, опубликованными на английском языке. Отчёты о совещаниях, руководства, клинические случаи и обзорные статьи были исключены. Исследования с одной группой не рассматривались. Если несколько публикаций сообщали об одной и той же исследуемой популяции, включалась только публикация с наиболее полным статистическим анализом и наивысшими оценками качества.

Была построена блок-схема PRISMA, чтобы проиллюстрировать процесс включения и исключения. Подробные критерии PICOS (популяция, вмешательство, сравнение, исходы, дизайн исследования) приведены в дополнительной таблице 3 статьи.

Два автора, Y.X. и Z.Z., независимо извлекли все рефераты и полные тексты. При расхождении мнений для дальнейшей оценки привлекался третий автор, J.L.L. Качество включённых исследований оценивалось по шкале Ньюкасл-Оттава (NOS). Каждое исследование независимо оценивалось Y.X. и Z.Z. Оценка NOS 6 или выше считалась показателем высокого качества.

Первичной конечной точкой этого метаанализа была оценка общей выживаемости между группой ПРП и группой без резекции. Была построена лесная диаграмма для сравнения отношений рисков этих двух групп. Исследователи также собрали клинические данные хирургической когорты, включая тип выполненной операции и схемы противоопухолевой терапии.

Все статистические анализы были выполнены в R (версия 4.4.1; R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Для исследований, в которых отношение рисков не сообщалось, исследователи оценивали отношение рисков по кривым Каплана–Мейера с использованием метода Tierney et al. Они провели анализ подгрупп по статусу радикальной резекции и по локализации опухоли.

Статистическая значимость была определена как P = 0,05, и все тесты были двусторонними. Гетерогенность (насколько исследования отличались друг от друга) оценивалась с помощью статистики I². I² ниже 20% считалась незначительной, и применялась модель фиксированного эффекта. I² от 20% до 50% указывала на приемлемую гетерогенность, и использовалась модель случайных эффектов. Наконец, воронкообразные диаграммы и тест Эггера использовались для оценки возможного публикационного смещения.

Какие исследования были включены

Предварительный поиск выявил 1 525 записей. Из них 203 дубликата были удалены. Скрининг названий и рефератов исключил 1 282 записи, поскольку в них сообщалось о других типах опухолей или это были систематические обзоры, тезисы совещаний или руководства.

При полнотекстовом обзоре оставшихся 40 исследований были исключены 29 исследований с одной группой. Таким образом, 11 исследований соответствовали критериям включения и были включены в метаанализ. Процесс отбора исследований показан на рисунке 1 оригинальной статьи.

11 включённых исследований обобщены в таблице 1 оригинальной статьи. В таблице указаны год публикации, страна, размер выборки, локализация опухоли, хирургический план, период включения и оценка по шкале NOS.

Все 11 исследований имели нерандомизированный когортный дизайн. В пяти исследованиях использовались данные из утверждённых баз данных. Остальные исследования были одноцентровыми или многоцентровыми. Все исследования были оценены как высококачественные. В пяти исследованиях сообщалось о дополнительных группах пациентов, которым была выполнена резекция печени.

Размер хирургических когорт варьировал от минимум 19 пациентов до максимум 1 289 пациентов. В трёх исследованиях отношение рисков явно не сообщалось, поэтому исследователи извлекли отношения рисков из кривых Каплана–Мейера.

Включённые исследования с указанием стран и размеров хирургических когорт:

• Bettini et al. (2009), Италия, резекция выполнена у 19 из 51 пациента, опухоли поджелудочной железы, период включения 1990–2004, оценка NOS 7
• Partelli et al. (2015), Италия, Великобритания и Германия, 91 из 166 пациентов, опухоли поджелудочной железы, период включения 2000–2011, оценка NOS 7
• Bertani et al. (2017), Италия, 63 из 124 пациентов, опухоли поджелудочной железы, период включения 1994–2013, оценка NOS 8
• Tao et al. (2017), Соединённые Штаты, 47 из 191 пациента, опухоли поджелудочной железы, период включения 2010–2014, оценка NOS 7
• Lin et al. (2018), Китай, 35 из 63 пациентов, опухоли поджелудочной железы, период включения 1998–2016, оценка по шкале Ньюкасл-Оттава 7
• Lewis et al. (2019), США, 392 из 854 пациентов, опухоли желудочно-кишечного тракта, период включения 2005–2011, оценка по шкале Ньюкасл-Оттава 7
• Zheng et al. (2019), США, 897 из 1 547 пациентов, гастроэнтеропанкреатические опухоли, период включения 2010–2015, оценка по шкале Ньюкасл-Оттава 7
• Gangi et al. (2020), США, 1 289 из 1 954 пациентов, опухоли желудочно-кишечного тракта, период включения 2010–2015, оценка по шкале Ньюкасл-Оттава 7
• Liu et al. (2023), Китай и США, 55 из 155 пациентов, опухоли желудочно-кишечного тракта, период включения 2011–2021, оценка по шкале Ньюкасл-Оттава 8
• Chen et al. (2024), США, 1 139 из 2 320 пациентов, гастроэнтеропанкреатические опухоли, период включения 2016–2018, оценка по шкале Ньюкасл-Оттава 8
• Xu et al. (2025), Китай, 93 из 163 пациентов, опухоли поджелудочной железы, период включения 1996–2019, оценка по шкале Ньюкасл-Оттава 7

В нескольких исследованиях сообщались данные о степени злокачественности опухоли. Zheng et al. сообщили о 726 опухолях степени 1, 310 опухолях степени 2 и 352 опухолях степени 3. Gangi et al. сообщили о 992 опухолях степени 1, 302 опухолях степени 2 и 74 опухолях степени 3. Chen et al. сообщили о 576 опухолях степени 2, данные о степени 1 и степени 3 не сообщались. В других исследованиях сообщалось о меньших распределениях по степеням, как указано в таблице 1 оригинальной статьи.

Какие пациенты были отобраны для операции

В десяти исследованиях описывались характеристики пациентов, которым была выполнена резекция первичной опухоли. В пяти из этих исследований было обнаружено, что более молодые пациенты с большей вероятностью получали резекцию первичной опухоли, чем пациенты старшего возраста.

В четырех исследованиях сообщалось, что у получателей резекции первичной опухоли чаще встречались первичные опухоли в тонкой кишке или ободочной и прямой кишке. В нескольких исследованиях также отмечалось, что пациенты, отобранные для резекции первичной опухоли, как правило, имели умеренно- или высокодифференцированные опухоли. Дифференцировка опухоли описывает, насколько раковые клетки похожи на нормальные клетки; высокодифференцированные опухоли, как правило, менее агрессивны.

При первичных опухолях поджелудочной железы резекция первичной опухоли чаще выполнялась, когда опухоль располагалась в теле или хвосте поджелудочной железы. Когда резекция первичной опухоли сочеталась с резекцией печени, метастазы в печени, как правило, были ограничены одной долей и имели небольшие размеры.

Эти закономерности важны для интерпретации результатов. Они показывают, что хирурги отбирали для операции пациентов с более благоприятными характеристиками. Этот процесс отбора может влиять на сравнение выживаемости между группами хирургического и нехирургического лечения.

Применявшиеся противоопухолевые лекарственные препараты

В двух исследованиях были представлены подробные данные о схемах системной терапии для пациентов, перенесших хирургическую резекцию. В одном из этих исследований также сообщалось о схемах для группы без резекции, охватывающих в общей сложности 51 пациента (19 в группе резекции и 32 в группе без резекции).

В группе резекции аналоги соматостатина были наиболее распространенной терапией первой линии, применявшейся у 40,2% пациентов. Химиотерапия была следующей по частоте, применявшейся у 30,4% пациентов. После прогрессирования заболевания предпочтительными вариантами были химиотерапия (12,5%) и пептидная рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ, 8%).

В группе без резекции аналоги соматостатина оставались предпочтительным лечением, применявшимся у 25,8% пациентов. Lin et al. рекомендовали системную терапию для всех пациентов, включая октреотид, таргетные препараты и/или системную химиотерапию.

Ключевые результаты: общая выживаемость

Во всех включенных исследованиях использовались отношения рисков для сравнения общей выживаемости между пациентами, перенесшими резекцию первичной опухоли, и теми, кто ее не перенес. Метаанализ выявил объединенное отношение рисков 0,48 для получателей резекции первичной опухоли по сравнению с теми, кто ее не получал (95% ДИ: 0,43–0,55, P < 0,001).

Этот результат указывает на статистически значимое преимущество в общей выживаемости для пациентов, получавших резекцию первичной опухоли. Проще говоря, риск смерти был примерно на 52% ниже в группе хирургического лечения, чем в группе без операции, в течение периодов исследования. Доверительный интервал означает, что истинное значение, вероятно, находится между 0,43 и 0,55. Значение P ниже 0,001 означает, что вероятность того, что этот результат возник случайно, составляет менее 0,1%.

Межисследовательская гетерогенность была низкой (I² = 13%). Это низкое значение означает, что 11 исследований дали достаточно согласованные результаты. Признаков публикационного смещения не было (тест Эггера P = 0,62). Публикационное смещение возникает, когда исследования с положительными результатами публикуются с большей вероятностью, чем исследования с отрицательными результатами.

Анализ чувствительности дополнительно подтвердил устойчивость результата. Когда исследователи по одному исключали отдельные исследования и заново рассчитывали объединённую оценку, результат существенно не менялся. Такое пошаговое исключение проверяет, не обусловлен ли общий вывод каким-либо одним исследованием.

Результаты в зависимости от локализации опухоли и типа операции

Исследователи провели подгрупповой анализ по локализации первичной опухоли, сравнив опухоли поджелудочной железы с опухолями желудочно-кишечного тракта. Поскольку в одной из подгрупп показатель I² составил 39%, для этого анализа они применили модель случайных эффектов.

Для первичных панкреатических нейроэндокринных опухолей (П-НЭО) объединённое отношение рисков составило 0,39 (95% ДИ, 0,27–0,56). Для первичных нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ-НЭО) объединённое отношение рисков составило 0,51 (95% ДИ, 0,45–0,59).

Объединённое отношение рисков для ЖКТ-НЭО численно выше, чем для П-НЭО. Однако подгруппа ЖКТ-НЭО демонстрировала практически полное отсутствие гетерогенности (I² = 0%) и внесла больший вес (62,2%) в анализ.

Пять исследований сравнивали общую выживаемость между пациентами, которым была выполнена резекция первичной опухоли в сочетании с резекцией печени, и теми, кому резекция не выполнялась. Эти результаты были объединены в отдельном метаанализе. Объединённое отношение рисков составило 0,35 (95% ДИ, 0,29–0,43, P < 0,001).

Этот результат означает, что у пациентов с резектабельными метастазами в печени добавление резекции печени к резекции первичной опухоли не снижало преимущество в выживаемости, связанное с резекцией первичной опухоли. Более того, группа с комбинированной операцией показала наиболее выраженное преимущество в выживаемости в этом анализе.

Что означают эти результаты

Поскольку клинические симптомы неспецифичны, у большинства пациентов с ГЭП-НЭО заболевание диагностируется на поздней стадии, часто с отдалёнными метастазами. Метастазы в печени встречаются более чем в десять раз чаще, чем метастазы в другие органы.

Такая высокая частота поражения печени, вероятно, связана с анатомическими особенностями печени. Воротная вена напрямую направляет венозную кровь из желудочно-кишечного тракта в печень. Печёночные синусоиды (мелкие кровеносные сосуды в печени) характеризуются низким напряжением сдвига от тока крови. Эти условия способствуют колонизации опухолевых клеток в печени, приводя к имплантационному метастазированию.

Клинически метастазирование в другие локализации обычно рассматривается как поздняя стадия, и хирургическое вмешательство, как правило, не рекомендуется. Такое восприятие осложняет принятие хирургических решений у пациентов с ГЭП-НЭО и метастазами в печени. Роль хирургии у пациентов с распространёнными ГЭП-НЭО и отдалёнными метастазами остаётся предметом дискуссий.

Некоторые исследования предполагают, что резекция первичной опухоли может уменьшить опухолевую нагрузку, потенциально продлевая выживаемость пациентов даже при наличии метастазов в печени. Напротив, другие работы утверждают, что резекция первичной опухоли не улучшает статистически значимо общую выживаемость по сравнению с отказом от резекции. Эти исследования также допускают, что операция может повышать риск смерти из-за хирургических осложнений. Учитывая эти клинические сложности, исследователи провели данный метаанализ, чтобы оценить ценность и роль резекции первичной опухоли в стратегии лечения ГЭП-НЭО.

Предыдущие метаанализы изучали эффективность паллиативной резекции при нейроэндокринных опухолях средней кишки с нерезектабельными метастазами в печени. Данное исследование, однако, уникально тем, что включает статьи о радикальной резекции. Паллиативная операция часто выполняется у пациентов с нерезектабельными метастазами в печени. Паллиативная операция в первую очередь направлена на облегчение таких симптомов, как обструкция, кровотечение или гормональный дисбаланс, а не на достижение излечения.

В отличие от этого, радикальная операция включала как резекцию первичной опухоли, так и резекцию печени. Радикальная операция обычно выполнялась у пациентов с технически резектабельными метастазами в печени с целью излечения. Данное исследование пытается восполнить пробел, включая оба хирургических подхода. Оно предлагает более широкий взгляд на потенциальные преимущества хирургии у пациентов с ГЭП-НЭО и метастазами в печени.

Кроме того, данное исследование охватывало опухоли, расположенные в желудке и поджелудочной железе, с дополнительной категоризацией по локализации первичной опухоли. Применив строгие критерии исключения, исследователи исключили исследования низкого качества и включили новейшую литературу. Являясь одним из первых метаанализов, посвящённых хирургическому лечению пациентов с ГЭП-НЭО и метастазами в печени, данное исследование продемонстрировало статистически значимое преимущество в выживаемости от резекции первичной опухоли у этих пациентов (ОР = 0,48, 95% ДИ: 0,43–0,55, P < 0,001). Когда метастазы в печени резектабельны, добавление резекции печени может усилить это преимущество в выживаемости, но его следует рассматривать только у тщательно отобранных пациентов.

Ретроспективные исследования и международные рекомендации указывают, что пациенты, подходящие для хирургического лечения, обычно обладают несколькими общими характеристиками:

• Высокодифференцированные опухоли G1 или G2
• Хороший общесоматический статус (способность выполнять повседневную деятельность)
• Ограниченный и резектабельный объём метастазов в печени
• Отсутствие неконтролируемого внепеченочного поражения (рака за пределами печени)

Симптоматические первичные опухоли часто указывают на необходимость хирургического вмешательства. Примерами являются опухоли, вызывающие обструкцию, кровотечение или гормонально-обусловленные симптомы. Однако эти клинико-патологические характеристики не были последовательно отражены в рассмотренных исследованиях. Такая непоследовательность затрудняет оценку того, обусловлены ли наблюдаемые преимущества в выживаемости самой операцией или систематической ошибкой отбора. Систематическая ошибка отбора возникает, когда пациенты с лучшим состоянием здоровья с большей вероятностью получают лечение.

Для более точного выявления подгрупп пациентов, которым хирургическое лечение может принести наибольшую пользу, необходимы дальнейшие проспективные исследования. В этих исследованиях требуется стандартизированное представление данных о метастатической нагрузке, степени злокачественности опухоли, цели хирургического вмешательства и статусе симптомов.

Наблюдаемое преимущество в выживаемости может быть обусловлено несколькими механизмами. Во-первых, резекция первичной опухоли значительно уменьшает опухолевую нагрузку и снижает общую пролиферативную активность опухолевых клеток. Этот эффект может замедлить прогрессирование метастазов в печени.

Во-вторых, исследование Bertani и соавторов предполагает, что резекция первичной опухоли повышает эффективность пептидной рецепторной радионуклидной терапии при панкреатических нейроэндокринных опухолях с метастазами в печени. В этом исследовании медиана общей выживаемости увеличилась с 65 до 112 месяцев (P = 0,011).

В-третьих, резекция первичной опухоли может устранить источник метастазов в печени, облегчить такие симптомы, как карциноидный синдром, и улучшить общее состояние организма. Карциноидный синдром — это группа симптомов, включая диарею и приливы, вызванных гормонами, выделяемыми опухолью. Вызванное операцией снижение уровня серотонина у пациентов с карциноидным синдромом может уменьшить повреждение органов, вызванное такими симптомами, как диарея и приливы.

В-четвертых, продолжающийся рост первичного очага может привести к тяжелым осложнениям. Эти осложнения включают кишечную непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение или билиарную обструкцию. Согласно рекомендациям ESMO, резекция первичной опухоли при нейроэндокринных новообразованиях тонкой кишки снижает риск кишечной непроходимости и улучшает прогноз для пациента. В случаях колоректальных нейроэндокринных новообразований паллиативная резекция значительно снижает риск местной инфильтрации и кровотечения. Это преимущество сохраняется даже при наличии метастазов в печени, если диаметр первичного очага составляет 4 см и более. Таким образом, эта операция продлевает выживаемость.

Полученные результаты подчеркивают долгосрочные преимущества хирургического лечения по сравнению с консервативным ведением. Однако несколько важных вопросов заслуживают внимания. Прежде всего, важно определить, каким пациентам операция принесет пользу с точки зрения выживаемости. На основе рассмотренных статей исследователи обобщили несколько стратегий для ознакомления.

Многочисленные исследования подчеркивают важность дифференциации локализации первичной опухоли. Например, первичные опухоли поджелудочной железы часто приводят к тяжелым послеоперационным осложнениям, что делает резекцию в целом нецелесообразной. Однако в случаях дистальной панкреатэктомии (операции на теле или хвосте поджелудочной железы) осложнения, как правило, поддаются контролю, что делает хирургическое вмешательство приемлемым вариантом.

Решение об операции при опухолях высокой степени злокачественности остается спорным. Недавний консенсус Европейского общества эндокринных хирургов (ESES) рекомендует осторожное хирургическое обследование пациентов с опухолями высокой степени злокачественности. Эти взгляды могут вскоре способствовать установлению общепринятого стандарта резекции опухоли.

Ограничения: что исследование не смогло доказать

Это исследование имеет несколько ограничений, которые пациентам и клиницистам следует учитывать при интерпретации результатов.

Во-первых, в метаанализ были включены только ретроспективные когортные исследования. Ретроспективные исследования анализируют уже существующие данные, а не назначают лечение заранее. Такой дизайн изначально сопряжен с высоким риском систематической ошибки. Основная систематическая ошибка связана с отсутствием важной информации в большинстве исследований. Отсутствующие данные включали данные анализа выживаемости для группы хирургической резекции, причины отказа от резекции и детали лекарственной терапии. Эти пробелы могут существенно повлиять на решения о лечении и привести к различиям в исходах выживаемости.

Во-вторых, во всех включенных исследованиях использовался нерандомизированный дизайн, поэтому систематическая ошибка отбора неизбежна. В клинической практике хирургические вмешательства обычно предназначены для пациентов с лучшим физическим состоянием, более медленным прогрессированием заболевания и менее агрессивными опухолями. Без надлежащей статистической корректировки систематическая ошибка отбора может систематически искажать результаты исследования. Хотя в некоторых исследованиях предпринимались попытки смягчить эту проблему с помощью статистических корректировок, риск систематической ошибки сохраняется. Этот риск потенциально может подорвать эффективность исследования. Таким образом, существует настоятельная необходимость в рандомизированных контролируемых исследованиях для дальнейшего подтверждения роли хирургической резекции.

В-третьих, только в трех исследованиях этого метаанализа отдельно сообщалось о результатах общей выживаемости пациентов с нейроэндокринными опухолями тонкой кишки. Следовательно, более детальный анализ подгрупп для дифференциации эффективности резекции первичной опухоли при панкреатических нейроэндокринных опухолях по сравнению с нейроэндокринными опухолями тонкой кишки невозможен. В результате текущие данные по подгруппам в основном отражают данные, объединяющие нейроэндокринные опухоли тонкой кишки с другими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта. Такое объединение может скрыть различия, специфичные для конкретной локализации.

Будущие исследования должны уделять первоочередное внимание выявлению преимуществ и рисков для пациентов, перенесших резекцию первичной опухоли. Эти данные жизненно важны для принятия хирургами обоснованных клинических решений. Эта потребность особенно важна для пожилых пациентов, которые часто имеют плохое физическое здоровье и множество хронических заболеваний. Для этих пациентов определение того, принесет ли хирургическое вмешательство желаемые клинические результаты, является первоочередной задачей для хирургов при разработке плана лечения. Проведение стандартизированных исследований для решения этих вопросов в конечном итоге приведет к более значимым клиническим результатам.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на этом исследовании, пациенты с гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями, распространившимися в печень, возможно, захотят обсудить варианты хирургического лечения со своей лечащей командой. Следующие пункты обобщают, о чем свидетельствуют данные и какие вопросы, возможно, стоит поднять.

1. Спросите, можно ли хирургически удалить вашу первичную опухоль и метастазы в печени. Преимущество в выживаемости в этом анализе было наиболее выраженным, когда удалялись и первичная опухоль, и метастазы в печени (отношение рисков 0,35).
2. Спросите о степени злокачественности и дифференцировке вашей опухоли. Пациенты, отобранные для операции в этих исследованиях, как правило, имели высокодифференцированные опухоли G1 или G2.
3. Спросите о вашем общем состоянии здоровья и общесоматическом статусе. В рассмотренных исследованиях хирургические решения принимались в пользу пациентов с хорошим физическим состоянием и отсутствием неконтролируемого рака за пределами печени.
4. Спросите, вызывает ли ваша первичная опухоль симптомы. Опухоли, вызывающие обструкцию, кровотечение или гормональные симптомы, часто указывают на необходимость операции.
5. Спросите о расположении вашей первичной опухоли. Преимущество в выживаемости наблюдалось как при опухолях поджелудочной железы, так и желудочно-кишечного тракта, хотя величина этого преимущества различалась между двумя группами.
6. Спросите о сочетании хирургического вмешательства с другими методами лечения. В одном из рассмотренных исследований было обнаружено, что удаление первичной опухоли повышало эффективность пептидной рецепторной радионуклидной терапии (ПРРТ) при опухолях поджелудочной железы с метастазами в печени.

Поскольку все включенные исследования были ретроспективными, решение об операции должно приниматься индивидуально. Авторы утверждают, что решения должны основываться на характеристиках пациента и опухоли. В принятии этого решения должна участвовать мультидисциплинарная команда, включающая хирургов, онкологов и других специалистов.

Заключение

В заключение, пациенты с гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями и метастазами в печени, по-видимому, получают преимущество в выживаемости от резекции первичной опухоли по сравнению с традиционной терапией. Однако необходимы четкие критерии отбора, чтобы определить, каким пациентам хирургический подход действительно принесет пользу. Кроме того, синхронная резекция печени у пациентов с резектабельными метастазами в печени может еще больше усилить это преимущество в выживаемости.

Часто задаваемые вопросы

Может ли удаление первичной опухоли помочь, если моя нейроэндокринная опухоль распространилась в печень?

Обзор 11 исследований с участием 4 185 пациентов с гастроэнтеропанкреатическими нейроэндокринными опухолями и метастазами в печени показал, что удаление первичной опухоли, с операцией на печени или без нее, было связано со снижением риска смерти на 52% по сравнению с отсутствием операции. Преимущество наблюдалось как при опухолях поджелудочной железы, так и желудочно-кишечного тракта, но все включенные исследования были ретроспективными.

Помогает ли удаление метастазов в печени одновременно с первичной опухолью?

В пяти из рассмотренных исследований сравнивались пациенты, которым была выполнена резекция первичной опухоли и резекция печени, с теми, кому резекция не выполнялась. Их объединенное отношение рисков составило 0,35, что означает, что наибольшее преимущество в выживаемости наблюдалось в группе комбинированного хирургического вмешательства. Этот вариант рассматривался только для пациентов, у которых метастазы в печени были резектабельными.

Кого отбирали для операции в этих исследованиях?

Пациенты, отобранные для операции, как правило, были моложе, имели высокодифференцированные опухоли G1 или G2, хороший общесоматический статус, метастазы в печени, ограниченные одной долей и небольшого размера, а также отсутствие неконтролируемого рака за пределами печени. Эти закономерности показывают, что хирурги отбирали пациентов с более благоприятными характеристиками, что может влиять на сравнение выживаемости между группами хирургического и нехирургического лечения.

Каковы ограничения этих доказательств?

Все 11 включенных исследований были ретроспективными и нерандомизированными, поэтому систематическая ошибка отбора неизбежна. Во многих исследованиях отсутствовали данные о выживаемости, причинах отказа от резекции и лекарственной терапии. Только в трех исследованиях отдельно сообщалось об общей выживаемости при опухолях тонкой кишки, поэтому различия, специфичные для локализации, не могли быть полностью разделены. Для подтверждения роли хирургического вмешательства по-прежнему необходимы рандомизированные контролируемые исследования.

О чем мне следует спросить свою лечащую команду относительно операции?

Спросите, можно ли хирургически удалить вашу первичную опухоль и метастазы в печени, а также о степени злокачественности вашей опухоли, ее дифференцировке, общем состоянии здоровья и общесоматическом статусе. Спросите, вызывает ли ваша первичная опухоль такие симптомы, как обструкция, кровотечение или гормональные симптомы. Поскольку все включенные исследования были ретроспективными, решения должны приниматься индивидуально мультидисциплинарной командой, включающей хирургов и онкологов.

Можно ли сочетать хирургическое вмешательство с лекарственным лечением?

В двух рассмотренных исследованиях сообщались подробности системной терапии. В группе резекции аналоги соматостатина были наиболее распространенной терапией первой линии, применявшейся у 40,2% пациентов, за ними следовала химиотерапия у 30,4%. В одном из рассмотренных исследований было обнаружено, что удаление первичной опухоли повышало эффективность пептидной рецепторной радионуклидной терапии при опухолях поджелудочной железы с метастазами в печени.

У меня гастроэнтеропанкреатическая нейроэндокринная опухоль, которая распространилась в печень, и мне предложили операцию — когда следует получить второе мнение?

Удаление первичной опухоли, с операцией на печени или без неё, было связано со снижением риска смерти на 52% (отношение рисков 0,48), причём польза была наибольшей, когда удаляли и первичную опухоль, и метастазы в печени (отношение рисков 0,35). Поскольку все включённые исследования были ретроспективными, решение об операции следует принимать индивидуально, с учётом степени злокачественности опухоли, дифференцировки опухоли, общесоматического статуса, объёма метастазов в печени и симптомов. Второе мнение может помочь подтвердить, соответствуете ли вы характеристикам пациентов, отобранных для операции в этих исследованиях. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Источник информации

Original article title: Resection of the primary tumor with or without liver resection reduces the risk of death in patients with liver metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: a systematic review and meta-analysis.

Authors: Yue Xiao, Jianli Wang, Zejin Zhao, Luya Wen, Jian Li, and Jinlong Liu.

Author affiliations: Department of Hepatobiliary Surgery, The Affiliated Hospital of Chengde Medical University, Chengde, Hebei, China; and Hebei Key Laboratory of Panvascular Diseases, Chengde, Hebei, China.

Journal: Frontiers in Oncology, volume 15, article 1693647.

Publication details: Received 30 September 2025; revised 08 December 2025; accepted 26 December 2025; published 14 January 2026. DOI: 10.3389/fonc.2025.1693647.

Article type: Systematic Review.

Funding: Natural Science Foundation of Hebei Province (Grant No. H2025406008).

Conflicts of interest: The authors declared that this work was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемом исследовании.