На протяжении десятилетий учёные считали, что митохондрии — энергетические станции клетки — определяют старение через окислительное повреждение, возникающее при производстве энергии. Согласно этой «митохондриальной гипотезе», ускоренный метаболизм ведёт к ускоренному старению. Однако недавние эксперименты по нарушению функции митохондрий у червей, мух и мышей неожиданно увеличили продолжительность жизни на 8–87% без устойчивой связи с окислительным стрессом. В этом обзоре прослеживается эволюция теории и рассматриваются удивительные данные, которые ставят под сомнение давние представления о механизмах старения.

Переосмысление роли митохондрий: новые взгляды на старение и долголетие

Содержание

• История вопроса: митохондриальная гипотеза старения
• Методы исследования митохондрий и старения
• Ключевые возражения против митохондриальной гипотезы
• Неожиданные результаты: нарушение функции митохондрий и увеличение продолжительности жизни
• Сохраняет ли митохондриальная гипотеза актуальность?
• Что это означает для пациентов
• Важные ограничения
• Рекомендации для пациентов
• Информация об источнике

История вопроса: митохондриальная гипотеза старения

Митохондриальная теория старения возникла из наблюдений, что холоднокровные животные живут дольше при охлаждении, которое замедляет их метаболизм. Это подтверждало теорию «скорости жизни», предложенную Перлом в 1928 году, согласно которой продолжительность жизни определяется энергозатратами. К 1950-м годам Денхам Харман связал это с окислительным стрессом, предположив, что активные формы кислорода (АФК), образующиеся при генерации энергии в митохондриях, вызывают кумулятивное повреждение клеток.

Ключевые доказательства казались убедительными:

• У видов с большей продолжительностью жизни наблюдалось меньшее образование митохондриальных АФК (например, на 40% меньше у птиц по сравнению с млекопитающими)
• Диетическое ограничение снижало окислительное повреждение на 30–50% у мышей
• Митохондриальная ДНК вблизи мест генерации АФК накапливала в 10 раз больше повреждений с возрастом
• 90% долгоживущих мутантных животных демонстрировали устойчивость к окислительному стрессу

К 2000 году теория казалась незыблемой: эффективность митохондрий определяла старение через накопление окислительных повреждений.

Методы исследования митохондрий и старения

Учёные используют несколько подходов для изучения митохондриального старения, каждый из которых имеет сильные и слабые стороны:

Сравнительные исследования: Изучение видов с разной продолжительностью жизни. Например, сравнение голых землекопов (продолжительность жизни 30 лет) с мышами (3 года).

Манипуляции с долголетием: Изменение продолжительности жизни через диетическое ограничение или генетические модификации с последующим измерением маркеров окисления. Однако это не позволяет изолировать эффекты митохондрий от других изменений.

Прямое воздействие на митохондрии: Наиболее убедительный метод:

1. Использование РНК-интерференции (РНКи) для подавления митохондриальных генов у червей и мух
2. Создание нокаутных мышей со сниженной активностью антиоксидантных ферментов
3. Сверхэкспрессия антиоксидантов, таких как супероксиддисмутаза (СОД)

Крайне важно, чтобы исследователи измеряли фактическое повреждение тканей, а не только уровни АФК или антиоксидантов. Методы, такие как измерение 8-оксо-2'-дезоксигуанозина (oxo8dG) для оценки повреждения ДНК, требуют тщательных методик во избежание артефактов (например, экстракция йодидом натрия снижает артефакты в 100 раз по сравнению с фенольными методами).

Ключевые возражения против митохондриальной гипотезы

Исследования начала 2000-х годов начали противоречить теории:

Эксперименты с антиоксидантами:

• Мыши со сниженной митохондриальной СОД2 имели на 40% больше повреждений ДНК, но без сокращения продолжительности жизни
• Сверхэкспрессия СОД1, каталазы или глутатионпероксидазы у мышей повышала устойчивость клеток к стрессу, но не увеличивала продолжительность жизни (за исключением митохондриально-направленной каталазы)
• Голые землекопы демонстрировали более высокое окислительное повреждение, несмотря на жизнь в 10 раз дольше, чем у мышей

Исследования репродукции:

• Некоторые обнаружили 25% увеличение окислительного повреждения во время репродукции у млекопитающих
• Другие показали отсутствие изменений или даже снижение повреждений при увеличении энергозатрат

Эти несоответствия поставили под вопрос универсальность окислительного стресса как механизма старения.

Неожиданные результаты: нарушение функции митохондрий и увеличение продолжительности жизни

Знаковые исследования показали, что нарушение функции митохондрий увеличивает долголетие:

Черви (C. elegans):

• Подавление субъединиц митохондриального комплекса с помощью РНКи в ходе развития увеличивало среднюю продолжительность жизни на 32–87%
• Подавление комплекса I (nuo-2): снижение АТФ на 40%, замедление движения на 50%
• Подавление комплекса III (cyc-1): снижение АТФ на 80%
• Увеличение продолжительности жизни происходило даже у долгоживущих мутантов (daf-2)

Плодовые мушки:

• Подавление митохондриальных генов с помощью РНКи увеличивало продолжительность жизни самок на 8–19%
• Подавление комплекса I в некоторых случаях увеличивало АТФ
• Нейрон-специфичное подавление у взрослых червей также увеличивало продолжительность жизни

Мыши:

• Мыши mclk1+/- (с нарушенным производством убихинона) жили на 15–30% дольше на различных генетических фонах
• Показали на 40% меньше повреждений ДНК в ткани печени
• Не наблюдалось компромиссов с фертильностью

Примечательно, что эти эффекты часто происходили без последовательных изменений в измерениях окислительного повреждения.

Сохраняет ли митохондриальная гипотеза актуальность?

Хотя нарушение функции митохондрий увеличивает продолжительность жизни в лабораторных моделях, остаются три критических соображения:

1. Лабораторные vs. естественные условия: Лабораторные животные защищены от хищников, нехватки пищи и инфекций. Эффекты митохондрий могут отличаться под действием естественных стрессоров. Например, снижение АТФ может быть фатальным в дикой природе.

2. Ограничения измерений: Современные анализы окислительного повреждения имеют ограничения. Тест MDA-TBARS на перекисное окисление липидов менее точен, чем измерения изопростанов, а оценки повреждения ДНК чувствительны к методике.

3. Вид-специфичные эффекты: Сверхэкспрессия митохондриально-направленной каталазы увеличила продолжительность жизни мышей на 20%, что предполагает контекстно-зависимые эффекты. Теория может объяснять некоторые механизмы, но не служит универсальным принципом.

Развивающиеся технологии в этой области могут разрешить эти вопросы через исследования в реальных условиях.

Что это означает для пациентов

Эти данные значительно влияют на то, как мы рассматриваем вмешательства в старение:

Антиоксидантные добавки: Исследования на мышах показывают, что большинство усилений антиоксидантной защиты не увеличивают продолжительность жизни, несмотря на клеточные преимущества. Это объясняет, почему испытания антиоксидантов, таких как витамин Е, на людях не стабильно снижали возраст-ассоциированные заболевания.

Метаболические вмешательства: Стратегии, имитирующие нарушение функции митохондрий (например, некоторые противодиабетические препараты), могут иметь преимущества для долголетия, но эффекты, вероятно, зависят от времени. У червей вмешательства во взрослом возрасте не увеличивали продолжительность жизни, в отличие от воздействия в период развития.

Персонализированные подходы: Генетические различия в функции митохондрий (например, в гене СОД2) могут объяснять, почему некоторые возрастные методы лечения работают лучше для определённых индивидуумов.

Важные ограничения

Современные исследования имеют ключевые ограничения:

1. Ограниченный круг видов: 95% данных получены от адаптированных к лаборатории червей, мух и мышей. Их митохондрии могут вести себя иначе, чем у диких животных или людей.

2. Пробелы в измерениях: Только 30% исследований по нарушению функции митохондрий непосредственно измеряли как АФК, так и повреждение тканей, что делает механизмы неясными.

3. Время воздействия в развитии: Эффекты значительно различаются, когда вмешательства происходят в развитии против взрослого возраста. Большинство человеческих вмешательств будут нацелены на взрослых.

4. Половые различия: Самцы мух демонстрировали нестабильные эффекты на долголетие по сравнению с самками, и большинство исследований на червях использовали только гермафродитов.

Рекомендации для пациентов

На основе текущих данных:

1. Ставьте под сомнение универсальное использование антиоксидантов: Не предполагайте, что антиоксидантные добавки замедляют старение — доказательства для людей остаются слабыми
2. Сосредоточьтесь на проверенных стратегиях: Диетическое ограничение увеличивает продолжительность жизни у различных видов и снижает митохондриальное окислительное повреждение на 30–50% у млекопитающих
3. Следите за новыми исследованиями: Митохондриально-направленные соединения (например, MitoQ) тестируются для возрастных состояний
4. Рассмотрите генетическое тестирование: Если у вас семейная история митохондриальных заболеваний, проконсультируйтесь с генетическим консультантом
5. Поддерживайте здоровье митохондрий: Регулярные упражнения улучшают эффективность митохондрий без увеличения окислительного повреждения

Информация об источнике

Оригинальное название: The Comparative Biology of Mitochondrial Function and the Rate of Aging
Автор: Steven N. Austad
Аффилиация: Department of Biology, University of Alabama at Birmingham
Опубликовано в: Integrative and Comparative Biology, Volume 58, Issue 3, Pages 559–566
DOI: 10.1093/icb/icy068
Презентация: Из симпозиума "Inside the Black Box: The Mitochondrial Basis of Life-history Variation and Animal Performance" на встрече Общества интегративной и сравнительной биологии 2018 года
Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемом исследовании, первоначально опубликованном 22 июня 2018 года.