Порядок применения новых препаратов иммунологической терапии при множественной миеломе: практические рекомендации для пациентов

Оглавление

• Основные положения
• Введение: почему эти рекомендации важны
• Объяснение новых препаратов иммунологической терапии
• Как врачи выбирают лечение
• Почему развивается резистентность и почему важен порядок применения препаратов
• CAR-T-терапия, нацеленная на BCMA, после предшествующего лечения, нацеленного на BCMA
• Порядок применения терапии, нацеленной на BCMA и GPRC5D
• Основные рекомендации Европейской сети по миеломе
• Ограничения доказательной базы
• Что это означает для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• Для подходящих пациентов следует выбирать CAR-T-терапию, нацеленную на BCMA, до применения биспецифических антител или конъюгатов антитело-лекарственное средство, нацеленных на BCMA, если CAR-T-терапия доступна в короткие сроки.
• Предшествующая терапия, нацеленная на BCMA, снижает эффективность последующей CAR-T-терапии, нацеленной на BCMA, что проявляется в более низкой частоте ответа и меньшей выживаемости без прогрессирования в нескольких исследованиях.
• Переключение на другой целевой антиген, такой как GPRC5D, является более эффективным, чем повторное использование того же антигена с иным механизмом действия.
• Мостиковая терапия биспецифическим антителом, нацеленным на GPRC5D, после афереза может снизить опухолевую нагрузку и улучшить результаты последующей CAR-T-терапии.
• Создание интервала без применения биспецифических антител может повысить эффективность последовательного использования биспецифических антител.

Введение: Почему это руководство имеет значение

Множественная миелома (ММ) — это рак плазматических клеток, типа лейкоцитов, находящихся в костном мозге. Пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой все чаще лечат комбинациями из трех или четырех препаратов. Эти комбинации включают антитела, нацеленные на CD38, иммуномодулирующие препараты (IMiDs, которые модулируют иммунную систему) и ингибиторы протеасом (PIs, которые блокируют структуру внутри клеток, разрушающую белки).

У многих пациентов в конечном итоге развивается заболевание, которое больше не реагирует на эти виды лечения. Это называется рецидивирующая/рефрактерная множественная миелома. Для этих пациентов в момент первого рецидива или позже необходимы новые препараты с совершенно новыми механизмами воздействия на рак.

Несколько исследований показали, что иммунотерапия, нацеленная на два специфических белка на клетках миеломы — BCMA и GPRC5D — обладает высокой активностью у этих пациентов. Иммунотерапия — это лечение, использующее собственную иммунную систему организма для борьбы с раком. Поскольку сейчас существует так много новых вариантов, выбор того, какой препарат использовать и в каком порядке, становится все более сложным.

Этот обзор от Европейской сети по миеломе (EMN) содержит рекомендации о том, как лучше всего интегрировать эти новые виды терапии в текущую картину лечения. Рекомендации основаны на доказательствах, доступных на момент написания.

Объяснение новых препаратов иммунотерапии

Сейчас доступны три основных типа иммунотерапии, направленной на BCMA и GPRC5D: CAR-T-терапия, биспецифические антитела (BsAbs) и конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC). Каждый из них работает по-разному.

CAR-T-терапия включает забор собственных T-клеток пациента (иммунных клеток), их генетическую модификацию для распознавания мишени на раковых клетках и последующее возвращение в организм пациента. Этот процесс занимает время, так как клетки должны быть произведены. В настоящее время одобрены две CAR-T-терапии, направленные на BCMA, для лечения рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы:

• Cilta-cel (торговое название Carvykti) — одобрен для пациентов с рефрактерной к леналидомиду множественной миеломой после как минимум одного предыдущего курса лечения.
• Ide-cel (торговое название Abecma) — одобрен для пациентов с множественной миеломой, подвергшихся воздействию трех основных классов препаратов, после как минимум двух предыдущих курсов лечения. «Подвергшиеся воздействию трех основных классов» означает, что пациент был подвержен воздействию трех основных классов препаратов: антител к CD38, IMiDs и PIs.

Cilta-cel связывается одновременно с двумя различными эпитопами BCMA (мишенями), что обеспечивает ему высокую авидность связывания. Авидность означает силу, с которой терапия прикрепляется к своей мишени. Это может объяснить, почему cilta-cel обладает более высокой активностью, чем ide-cel. Однако терапия cilta-cel также связана с более высокой частотой тяжелых CRS, тяжелых ICANS и отсроченной нейротоксичности по сравнению с ide-cel.

CRS означает синдром высвобождения цитокинов, иммунную реакцию, которая может вызывать лихорадку и другие симптомы. ICANS означает синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками, который включает неврологические симптомы. Нейротоксичность означает повреждение или дисфункцию нервной системы.

В отличие от продуктов CAR T-клеточной терапии, которые должны производиться для каждого пациента, биспецифические антитела (BsAbs) и конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADCs) являются готовыми препаратами «off-the-shelf», доступными немедленно. Это позволяет врачам немедленно лечить пациентов с агрессивным рецидивом, не ожидая производства.

Биспецифические антитела, нацеленные на BCMA, включают:

• Теклистамаб (торговое название Tecvayli)
• Елранатамаб (торговое название Elrexfio)
• Линвоселтамаб

Эти три препарата одобрены для лечения множественной миеломы, подвергшейся воздействию трех основных классов препаратов. Талкветамаб (торговое название Talvey) в настоящее время является единственным одобренным биспецифическим антителом, нацеленным на GPRC5D, с тем же показанием к применению.

Биспецифическое антитело, нацеленное на FcRH5, цевостамаб, эффективно при множественной миеломе у пациентов, получавших предшествующее лечение в большом объеме, но в настоящее время оно не одобрено.

Утвержденные биспецифические антитела, нацеленные на BCMA и GPRC5D, имеют сопоставимую эффективность (насколько хорошо они работают). Оба типа связаны с аналогичным риском CRS и ICANS. Однако риск инфекций выше при использовании биспецифических антител, нацеленных на BCMA. Талкветамаб ассоциирован с кожными и ногтевыми нарушениями, нежелательными явлениями в полости рта, такими как дисгевзия (изменение или искажение вкуса), дисфагия (трудности при глотании) и сухость во рту. Талкветамаб также вызывает снижение веса и, реже, церебеллярную токсичность (проблемы с координацией и равновесием, вызванные воздействием на мозжечок — часть мозга).

Конъюгат антитело-лекарственное средство белантамаб мафодотин (беламaф) состоит из антитела против BCMA, ковалентно связанного с агентом, разрушающим микротрубочки, называемым монометил ауристатин F (MMAF). Микротрубочки — это структуры внутри клеток, которые помогают им делиться; их разрушение способствует уничтожению раковых клеток.

В качестве монотерапии беламaф обладает умеренной активностью с общей частотой ответа (ORR) 32% у пациентов с рефрактерной множественной миеломой, резистентной к трем классам препаратов. ORR — это процент пациентов, чья опухоль уменьшается или исчезает после лечения. Рефрактерность к трем классам означает, что заболевание больше не отвечает на терапию антителами CD38, IMiDs и ингибиторами протеасом (PI).

Изменения эпителия роговицы часто встречаются при приеме беламaф. Роговица — это прозрачная передняя поверхность глаза, и эти изменения могут приводить к нечеткости зрения и сухости глаз. Однако роговичная токсичность может быть эффективно контролирована за счет увеличения интервалов между дозами без влияния на эффективность. Пациентам, получающим беламaф, следует проходить офтальмологические обследования (осмотр глаз) до начала и во время первых циклов лечения, а также при ухудшении симптомов.

В 2020 году беламaф получил условное одобрение FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) и EMA (Европейское агентство по лекарственным средствам). Он был снят с рынка в ноябре 2022 года FDA и в феврале 2024 года EMA. Это решение было принято после результатов исследования DREAMM-3, которое показало сопоставимую выживаемость без прогрессирования (PFS) при использовании беламaф по сравнению с помалидомидом и дексаметазоном. PFS — это период времени во время и после лечения, в течение которого пациент живет с заболеванием, но оно не ухудшается.

Однако более недавние результаты двух фазы 3 испытаний показали превосходство комбинаций беламaф-бортезомиб-дексаметазон (BVd) и беламaф-помалидомид-дексаметазон (BPd) над стандартными методами лечения. В июле 2025 года EMA одобрила обе комбинации на основе беламaф для лечения пациентов, получавших как минимум одну предыдущую терапию. В октябре 2025 года FDA одобрила BVd для пациентов, получавших как минимум две предыдущие линии терапии, включая ингибитор протеасом (PI) и IMiD.

Как врачи выбирают лечение

Выбор лечения при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе становится все более сложным. Эта сложность обусловлена наличием множества схем и отсутствием рандомизированных исследований, оценивающих оптимальную последовательность противомиеломных схем. Рандомизированные исследования — это испытания, в которых пациенты случайным образом распределяются на разные группы лечения, что является наиболее надежным способом их сравнения.

Принятие клинических решений относительно выбора лечения и последовательности применения препаратов определяется несколькими факторами:

• Факторы, связанные с пациентом (такие как возраст, общее состояние здоровья и другие медицинские состояния)
• Характеристики заболевания (такие как агрессивность миеломы и ее генетические особенности)
• Предпочтения пациента
• Опыт предыдущей терапии (какие препараты пациент уже получал)
• Статус рефрактерности (к каким препаратам заболевание больше не отвечает)
• Доступность препаратов
• Влияние предыдущих схем лечения на последующую терапию

Оптимальная последовательность применения биспецифических антител, перенаправляющих T-клетки, CAR-T-терапии, конъюгатов антитело-лекарственное средство и других методов лечения остается областью активных исследований. Целями этих исследований являются повышение эффективности, минимизация токсичности и улучшение рентабельности.

В данном обзоре Европейская сеть по миеломе предоставляет всесторонний обзор имеющихся данных о последовательном использовании иммунотерапий, нацеленных на BCMA и GPRC5D, включая недавно одобренные схемы на основе беламaф. Авторы также дают рекомендации по наилучшему включению этих новых методов лечения в современную терапевтическую практику. Авторы также предоставляют руководства по оптимальной последовательности применения различных иммунотерапий для улучшения клинических исходов у пациентов с множественной миеломой.

Почему развивается резистентность и почему важна последовательность

Поскольку иммунотерапии, направленные на BCMA и GPRC5D, теперь доступны в схожих терапевтических условиях, ключевой задачей является определение последовательности их применения для оптимизации клинических исходов. Понимание механизмов резистентности важно для руководства клинической практикой.

Резистентность означает, что рак перестает реагировать на лечение. Несколько механизмов могут вызывать резистентность при последовательном применении этих иммунотерапий:

• Потеря антигена или снижение его экспрессии: Воздействие этих новых иммунотерапевтических средств может уменьшить количество целевого белка на поверхности клеток миеломы или привести к полной потере этого мишени. Это называется (функциональной) потерей антигена. Это может негативно сказаться на эффективности последующих терапий, нацеленных на тот же опухолевый антиген.
• Селекция клонов, устойчивых к T-клеткам: Предшествующая иммунотерапия с участием T-клеток может позволить популяциям клеток миеломы, устойчивым к T-клеткам, выжить и размножаться. Клон — это группа идентичных раковых клеток.
• Влияние на количество или качество T-клеток: Предшествующая иммунотерапия с участием T-клеток может повлиять на количество и жизнеспособность T-клеток пациента, которые необходимы для эффективности последующих терапий с участием T-клеток.
• Стерические препятствия: Если эпитопы (сайты связывания) двух биспецифических антител или CAR, нацеленных на один и тот же антиген, расположены близко друг к другу, связывание одного антитела или CAR может физически блокировать связывание другого антитела или CAR с его мишенью.

В совокупности эти эффекты могут иметь последствия для правильного применения и эффективности последующих схем лечения рецидивов.

Насколько предшествующая терапия, нацеленная на BCMA, приводит к стерическим препятствиям, в настоящее время неизвестно. Стерические препятствия тем самым ухудшают распознавание опухолевых клеток последующим биспецифическим антителом, нацеленным на BCMA, ADC, нацеленным на BCMA, или CAR-T-клеткой, нацеленной на BCMA. Это, вероятно, зависит от степени перекрытия эпитопов, аффинности связывания, периода полувыведения терапии, нацеленной на BCMA, и наличия интервала без BCMA. Влияние стерических препятствий при последовательном использовании терапий, нацеленных на GPRC5D, также неизвестно.

CAR-T-терапия, нацеленная на BCMA, после предшествующего лечения, нацеленного на BCMA

Регистрационные исследования одобренных иммунотерапевтических средств, нацеленных на BCMA, исключали пациентов, которые ранее получали терапию, нацеленную на BCMA. Регистрационные исследования — это испытания, используемые для получения одобрения препарата. Хотя необходимы более крупные исследования, накапливаются доказательства того, что пациенты, подвергавшиеся воздействию терапии, нацеленной на BCMA, все еще могут отвечать на последующую терапию с использованием другого модуля, направленного против BCMA.

Однако эффективность второго модуля, направляющего воздействие на BCMA, как правило, снижается из-за предшествующего лечения, нацеленного на BCMA. Этот эффект кажется менее выраженным, когда CAR-T-терапия, нацеленная на BCMA, применяется первой.

Пациенты, ранее получавшие неклетаочную терапию, нацеленную на BCMA (ADC или биспецифическое антитело), испытывали существенно сниженную продолжительность ответа и ВБП после CAR-T-терапии, нацеленной на BCMA. Частоты ответа были лишь незначительно снижены. Это четко иллюстрируется в когорте C исследования CARTITUDE-2.

В когорте C исследования CARTITUDE-2 клинические исходы с цилтацелом были хуже у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию неклетаочных агентов, нацеленных на BCMA. Это сравнивалось с результатами у пациентов, не имевших предшествующего воздействия на BCMA (пациенты, которые никогда не получали терапию, нацеленную на BCMA):

• Группа, подвергавшаяся воздействию ADC (n=13): ОЧА 61,5%; медианная ВБП 9,5 месяцев
• Группа, подвергавшаяся воздействию биспецифического антитела (n=7): ОЧА 57,1%; медианная ВБП 5,3 месяца

Профиль безопасности цилтацела у пациентов с предшествующим воздействием на BCMA был согласован с тем, который наблюдался у пациентов без предшествующего воздействия на BCMA.

Аналогичным образом, в исследовании реальной клинической практики с участием 236 пациентов, получавших цилтацел, предшествующая терапия, нацеленная на BCMA (n=33), была связана со сниженной частотой ответа по сравнению с пациентами, не подвергавшимися ранее воздействию на BCMA:

• ОЧА: 70% против 92%
• По крайней мере полный ответ (≥ПР): 42% против 75%

Медианная ВБП составила всего 13,6 месяца для пациентов с предшествующей терапией, нацеленной на BCMA, в то время как медианная ВБП не была достигнута у всех 236 пациентов (ВБП через 12 месяцев: 68%). Хотя количество пациентов ограничено, не было обнаружено различий в ВБП между различными типами предшествующей терапии, нацеленной на BCMA (ADC против биспецифического антитела против CAR-T-терапии).

Кроме того, в большой когорте из 203 пациентов, получавших коммерческий идацел, предшествующая терапия, нацеленная на BCMA (n=50; 25%), была независимым предиктором худших исходов:

• ОЧА: 74% против 88%
• ≥Полный ответ: 29% против 48%
• Медиана ВБП: 3,2 против 9,0 месяцев у пациентов с предшествующей терапией, направленной на BCMA, по сравнению с теми, у кого ее не было

Хотя количество пациентов было относительно небольшим, влияние предшествующей терапии биспецифическими антителами, нацеленными на BCMA (n=7), и АДС (n=38), было более выраженным по сравнению с предшествующей CAR T-клеточной терапией, направленной на BCMA (n=5):

• ОЧА при предшествующей терапии биспецифическим антителом: 86%
• ОЧА при предшествующей терапии АДС: 68%
• ОЧА при предшествующей CAR T-клеточной терапии: 100%
• Медиана ВБП при предшествующей терапии биспецифическим антителом: 2,8 месяца
• Медиана ВБП при предшествующей терапии АДС: 3,2 месяца
• Медиана ВБП при предшествующей CAR T-клеточной терапии: не достигнута

Более крупный ретроспективный анализ CIBMTR включал 821 пациента, получавших стандартную терапию иде-цел. Этот анализ также показал, что предшествующая неклеточная терапия, направленная на BCMA, ассоциировалась с худшей ВБП и общей выживаемостью (ОВ). Предшествующая неклеточная терапия, направленная на BCMA, была проведена 14,1% пациентов, включая АДС (n=113) или биспецифическое антитело (n=3). Это сравнивалось с пациентами, которые не получали предшествующую терапию, направленную на BCMA:

• Медиана ВБП: 5,3 месяца против 9,7 месяцев
• 1-летняя ОВ: 52% против 70%

ОВ означает общую выживаемость, то есть время от начала лечения, в течение которого пациенты остаются живы. Другие исследования реальной клинической практики также подтверждают эти выводы.

Последовательное применение терапий, направленных на BCMA и GPRC5D

Доступные доказательства, определяющие последовательность применения методов лечения, нацеленных на BCMA и GPRC5D, в настоящее время основаны на нерандомизированных проспективных исследованиях с ограниченным количеством пациентов и ретроспективных анализах. Термин «нерандомизированные» означает, что пациенты не распределялись по группам лечения случайным образом. Термин «ретроспективные» означает, что данные собирались путем анализа прошлых медицинских карт пациентов.

Авторы фокусируются на одобренных вариантах лечения, но также кратко обсуждают последовательность применения терапий на продвинутых стадиях клинической разработки, включая иммунотерапию, направленную на другие мишени.

Из имеющихся доказательств выделяются несколько ключевых принципов:

1. Предпочтительно избегать применения биспецифических антител, нацеленных на BCMA, и АДС до CAR T-клеточной терапии. Некоторые исследования показали, что эти препараты негативно влияют на клинические исходы после CAR T-клеточной терапии.
2. CAR T-клеточную терапию следует выбирать в первую очередь, а биспецифические антитела и/или белантамаб — позже в течении заболевания. Эта рекомендация применима, если пациенты подходят для CAR T-клеточной терапии и если CAR T-клеточная терапия доступна в течение короткого промежутка времени.
3. Можно рассмотреть мостиковую терапию биспецифическими антителами, нацеленными на GPRC5D. Мостиковая терапия — это лечение, которое проводится в период между забором клеток и инфузией CAR-T-клеток. Инициирование терапии биспецифическим антителом, нацеленным на GPRC5D, после афереза (процесса забора клеток пациента) может значительно снизить опухолевую нагрузку. Это было показано как способствующее повышению эффективности последующей CAR-T-терапии, нацеленной на BCMA.
4. Смена мишени является более эффективной стратегией, чем использование препаратов, нацеленных на один и тот же антиген. Последовательное лечение препаратами, нацеленными на один и тот же антиген, но с разными механизмами действия, осуществимо. Однако несколько исследований продемонстрировали, что переход на другой целевой антиген является более эффективным.
5. Создание интервала без применения биспецифических антител может повысить эффективность. Накапливаются данные, указывающие на то, что эффективность последовательного применения биспецифических антител можно улучшить за счет создания интервала, в течение которого эти препараты не применяются.

Ключевые рекомендации Европейской сети по миелому

Европейская сеть по миелому дает следующие практические рекомендации по последовательности применения иммунотерапий, нацеленных на BCMA и GPRC5D, при множественной миеломе:

1. Для пациентов, подходящих для CAR-T-терапии, и когда CAR-T-терапия доступна в краткие сроки, следует выбирать CAR-T-терапию в первую очередь.
2. Применять биспецифические антитела и/или белантамаб на более поздних этапах течения заболевания, после CAR-T-терапии.
3. По возможности избегать применения биспецифических антител и ADC (конъюгатов антитело-лекарственное средство), нацеленных на BCMA, до CAR-T-терапии, поскольку эти препараты могут негативно влиять на результаты после CAR-T-терапии.
4. Рассмотреть возможность мостиковой терапии биспецифическими антителами, нацеленными на GPRC5D, инициированной после афереза, для значительного снижения опухолевой нагрузки перед инфузией CAR-T-клеток; мостиковая терапия талкветамабом должна резервироваться для пациентов, у которых нет других вариантов мостиковой терапии.
5. При необходимости последовательного лечения предпочтительнее переходить к другой целевой мишени, а не повторное использование той же мишени с другим механизмом действия.
6. Рассмотреть возможность создания интервала без применения биспецифических антител для повышения эффективности последовательного применения биспецифических антител.

Оптимальная последовательность лечения зависит от различных характеристик пациента и опухоли. Она также зависит от вопросов возмещения расходов и доступности, которые варьируются в разных странах и системах здравоохранения.

Ограничения доказательной базы

Рекомендации в данном руководстве основаны на нерандомизированных проспективных исследованиях с ограниченным числом пациентов и ретроспективных анализах. Это означает, что доказательства не столь сильны, как они были бы из крупных рандомизированных контролируемых исследований.

Многие из описанных исследований включали небольшое число пациентов, которые ранее получали терапию, нацеленную на BCMA, перед получением CAR-T-терапии. Например, некоторые анализы включали только от 5 до 50 пациентов с предшествующим воздействием BCMA. Необходимы более крупные исследования для подтверждения этих выводов.

Регистрационные исследования одобренных иммунотерапий, нацеленных на BCMA, исключали пациентов, которые ранее получали терапию, нацеленную на BCMA. Это означает, что одобренные препараты не были формально протестированы у пациентов, которые уже получали другое лечение, нацеленное на BCMA.

Насколько предшествующая терапия, нацеленная на BCMA, вызывает стерическое препятствие и как это нарушает распознавание опухолевых клеток последующими терапиями, в настоящее время неизвестно. Влияние стерического препятствия при последовательном применении терапий, нацеленных на GPRC5D, также неизвестно.

Выбор лечения и его последовательность также зависят от вопросов возмещения расходов и доступности, которые не являются медицинскими факторами, но могут значительно влиять на то, какие именно препараты пациенты могут фактически получить.

Что это означает для пациентов

Если у вас рецидивирующая/рефрактерная множественная миелома и ваш врач рассматривает иммунотерапию, нацеленную на BCMA или GPRC5D, порядок назначения этих лечений имеет значение. Доказательства показывают, что назначение биспецифических антител или конъюгатов антитело-лекарственное средство, нацеленных на BCMA, перед CAR-T-терапией, нацеленной на BCMA, может снизить эффективность CAR-T-терапии в последующем.

Это означает, что если вы подходите для CAR-T-терапии и ее можно организовать в кратчайшие сроки, ваша медицинская команда может рекомендовать CAR-T-терапию в первую очередь. Режимы лечения с использованием биспецифических антител и на основе белантамаба тогда будут резервированы для более поздних этапов вашего лечения.

Если вам необходимо лечение для контроля миеломы в ожидании производства CAR T-клеток, ваш врач может рассмотреть биспецифическое антитело, нацеленное на GPRC5D, в качестве перекрывающей терапии. Этот подход показал способность уменьшать опухолевую нагрузку и улучшать результаты последующей CAR-T-терапии.

Если вы уже получили одну терапию, нацеленную на BCMA, и вам нужно другое лечение, переход к терапии, нацеленной на другой антиген (такой как GPRC5D), может быть более эффективным. Это может быть более эффективно, чем использование другого препарата, нацеленного на BCMA. Ваш врач также может рассмотреть интервал без лечения между применением биспецифических антител для повышения их эффективности.

Важно обсудить с вашей медицинской командой, какие виды лечения вы уже получали, как ваша миелома реагировала на них, и какие варианты доступны вам. Оптимальная последовательность зависит от вашей индивидуальной ситуации, включая ваше общее состояние здоровья, характеристики вашей миеломы, а также какие препараты доступны и возмещаются в вашей системе здравоохранения.

Часто задаваемые вопросы

Какова основная рекомендация по последовательности применения иммунотерапий, нацеленных на BCMA?

Европейская сеть по миеломе рекомендует проводить CAR-T-терапию, нацеленную на BCMA, до применения биспецифических антител или конъюгатов антитело-лекарственное средство, нацеленных на BCMA. Это связано с тем, что несколько исследований показывают, что использование этих других препаратов, нацеленных на BCMA, сначала снижает эффективность CAR-T-терапии впоследствии. Рекомендации применяются, когда пациенты подходят для CAR-T-терапии и она доступна в кратчайшие сроки.

Если я уже получал лечение, нацеленное на BCMA, могу ли я все еще извлечь пользу из CAR-T-терапии?

Да, но польза может быть снижена. В исследовании реального мира с участием 236 пациентов у тех, кто ранее получал терапию, нацеленную на BCMA, общая частота ответа составила 70% против 92% у тех, кто не получал ее, а медиана выживаемости без прогрессирования составила 13,6 месяцев против недостижимой. В другом исследовании с участием 203 пациентов предыдущая терапия, нацеленная на BCMA, предсказывала худшие исходы. Частоты ответа были снижены лишь незначительно, но продолжительность ответа была существенно нарушена.

Что такое перекрывающая терапия и когда она может применяться?

Перекрывающая терапия — это лечение, которое проводится в период между сбором ваших клеток для CAR-T-терапии и моментом инфузии CAR T-клеток. Биспецифическое антитело, нацеленное на GPRC5D, такое как талкветамаб, может рассматриваться в качестве перекрывающей терапии. Ее начало после афереза может значительно уменьшить опухолевую нагрузку и повысить эффективность последующей CAR-T-терапии, нацеленной на BCMA.

Почему важен порядок применения этих иммунопрепаратов?

Использование одного препарата, нацеленного на BCMA, может вызвать устойчивость к последующим. Механизмы включают потерю антигена (исчезновение целевого белка с клеток миеломы), отбор клонов T-клеток, устойчивых к терапии, и влияние на количество или качество T-клеток. Кроме того, если сайты связывания перекрываются, один препарат может физически блокировать прикрепление другого. Переход на другой целевой антиген, такой как GPRC5D, кажется более эффективным, чем повторное использование того же антигена.

Каковы побочные эффекты биспецифических антител, нацеленных на BCMA и GPRC5D?

Оба типа имеют сопоставимую эффективность и схожий риск синдрома высвобождения цитокинов (CRS) и ICANS (неврологические симптомы). Однако биспецифические антитела, нацеленные на BCMA, несут более высокий риск инфекции. Талкветамаб, нацеленный на GPRC5D, ассоциирован с кожными и ногтевыми нарушениями, изменением вкуса, затруднением глотания, сухостью во рту, снижением веса и, реже, церебеллярной токсичностью, влияющей на координацию и равновесие.

Что такое белантамаба мафодотин и доступен ли он?

Белантамаба мафодотин (беламaф) — это конъюгат антитело-лекарственное средство, нацеленный на BCMA. Он был снят с рынка в 2022–2024 годах, но в 2025 году EMA одобрила две комбинации на основе белантамаба, а FDA одобрила одну, для пациентов, получавших предыдущие терапии. Он может вызывать изменения роговицы, приводящие к нечеткости зрения и сухости глаз, которые управляются с помощью удлиненных интервалов между дозами и осмотрами глаз.

Насколько сильны доказательства, лежащие в основе этих рекомендаций по последовательности?

Рекомендации основаны на нерандомизированных проспективных исследованиях с ограниченным числом пациентов и ретроспективном анализе, а не на крупных рандомизированных испытаниях. Многие исследования включали только от 5 до 50 пациентов с предыдущим воздействием BCMA. Регистрационные испытания одобренных иммунопрепаратов, нацеленных на BCMA, исключали пациентов, которые ранее получали терапию, нацеленную на BCMA. Необходимы более крупные исследования для подтверждения этих выводов.

У меня рецидивирующая/рефрактерная множественная миелома, и мой врач хочет начать лечение биспецифическим антителом, нацеленным на BCMA, до CAR-T-терапии — должен ли я получить второе мнение по последовательности?

Да, это обоснованная причина для получения второго мнения. Применение биспецифических антител или конъюгатов антитело-лекарственное средство, нацеленных на BCMA, до CAR-T-терапии, нацеленной на BCMA, может снизить эффективность последующей CAR-T-терапии, поэтому рекомендации предписывают в первую очередь выбирать CAR-T-терапию, если пациент подходит для нее и она доступна в течение короткого промежутка времени, оставляя биспецифические антитела и белантамаб на более поздний этап. Второе мнение может оценить ваше предыдущее лечение и то, подходит ли вам другая мишень, например GPRC5D, или период без применения биспецифических антител. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Сведения об источнике

Original article title: Sequencing BCMA‐ and GPRC5D‐targeting immunotherapies in multiple myeloma- Practical guidance from the European Myeloma Network

Authors: Niels W. C. J. van de Donk, Philippe Moreau, Jesus F. San-Miguel, Maria-Victoria Mateos, Meletios A. Dimopoulos, Sonja Zweegman, Francesca Gay, Monika Engelhardt, Roberto Mina, Elena Zamagni, Michel Delforge, Meral Beksac, Andrew Spencer, Fredrik Schjesvold, Christoph Driessen, Martin Kaiser, Aurore Perrot, Ralph Wäsch, Charlotte L. B. M. Korst, Annemiek Broijl, Cyrille Touzeau, Salomon Manier, Roman Hajek, Jelena Bila, Guldane C. Seval, Michael O'Dwyer, Heinz Ludwig, Carlos Fernandez de Larrea, Rakesh Popat, Pellegrino Musto, Paula Rodriguez-Otero, Kwee Yong, Marin Kortüm, Leo Rasche, Evangelos Terpos, Marc S. Raab, Mario Boccadoro, Pieter Sonneveld, and Hermann Einsele, on behalf of the EMN Guidelines Committee

Publication: HemaSphere, 2025;9:e70260

DOI: 10.1002/hem3.70260

Article type: Guidelines — Evidence-Based

Received: 1 September 2025 | Accepted: 25 October 2025

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях.