Трансплантация стволовых клеток при множественной миеломе: что показывает 10-летнее европейское исследование о сочетании собственных клеток с клетками донора versus использование только собственных клеток

Оглавление

• Ключевые моменты
• Понимание исследования: почему это важно
• Как проводилось исследование
• Ключевые результаты: что показали данные
• Пациенты с высокорисковыми хромосомными изменениями
• Сравнение пациентов, получивших полный план лечения
• Реакция «трансплантат против хозяина»: ключевой побочный эффект донорской трансплантации
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Вопросы для обсуждения с вашим врачом
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В европейском исследовании с участием 357 пациентов пятилетняя выживаемость без прогрессирования составила 35% при трансплантации ауто-алло versus 18% при только аутологичной трансплантации.
• Через пять лет рецидив произошел у 49% пациентов в группе ауто-алло versus 78% в группе только с аутологичной трансплантацией.
• Пятилетняя общая выживаемость составила 65% при ауто-алло versus 58% при только аутологичной трансплантации.
• Смертность без рецидива была выше при ауто-алло: 12% против 3% через два года.
• Исследование не было рандомизированным и использовало более старые методы лечения, поэтому текущие риски и польза могут отличаться.

Понимание исследования: почему это исследование важно

Множественная миелома — это рак плазматических клеток, типа лейкоцитов, которые в норме помогают бороться с инфекциями. Несмотря на значительный прогресс в лечении, миелома по-прежнему считается неизлечимым заболеванием, хотя некоторые пациенты достигают длительной ремиссии, особенно после интенсивной химиотерапии высокими дозами. Для взрослых в возрасте до примерно 65 лет терапия высокими дозами с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток крови (ASCT) — процедурой, при которой собственные кроветворные стволовые клетки пациента собираются, сохраняются и возвращаются после химиотерапии высокими дозами — стала частью стандартного плана лечения первой линии.

Существует другой тип трансплантации, называемый аллогенной трансплантацией стволовых клеток крови (alloSCT), при котором стволовые клетки берутся от донора. Когда этот подход впервые был применен в середине 1980-х годов с использованием очень интенсивного (миелоаблативного) кондиционирования, он показал перспективы благодаря уникальному эффекту «трансплантат против миеломы», при котором иммунные клетки донора атакуют рак. Однако этот старый метод был затруднен тяжелой токсичностью и очень высоким уровнем смертности, связанной с лечением, составлявшим от 30% до 50% в некоторых исследованиях. Фактически, одно исследование типа «случай-контроль» показало, что пациенты на самом деле достигали лучших результатов при использовании собственных стволовых клеток по сравнению с миелоаблативной аллогенной трансплантацией от донора, несмотря на то, что подход с донором имел более низкий уровень рецидивов.

Разработка кондиционирования сниженной интенсивности (RIC) изменила ситуацию. Этот более мягкий подход использует меньшие дозы облучения и химиотерапии, делая трансплантацию более безопасной. Когда химиотерапия высокими дозами с аутологичной трансплантацией сочеталась с последующей аллогенной трансплантацией сниженной интенсивности (так называемая схема auto-allo), уровень смертности, связанной с лечением, снизился до 15% или менее. Однако оставался вопрос: действительно ли этот тандемный подход auto-allo лучше, чем «золотой стандарт» — только аутологичная трансплантация? Более ранние небольшие исследования давали противоречивые результаты.

Это исследование было разработано, чтобы ответить на этот вопрос в большой группе пациентов с Newly diagnosed миеломой, с длительным периодом наблюдения, чтобы увидеть, сохраняются ли преимущества — и риски — со временем. Результаты были опубликованы в Journal of Clinical Oncology, одном из самых уважаемых рецензируемых журналов в области онкологии.

Как проводилось исследование

Кто был включен?

С февраля 2001 года по январь 2005 года всего 357 пациентов с множественной миеломой в возрасте до 69 лет были набраны в 23 европейских центрах трансплантации костного мозга (EBMT). Для соответствия критериям отбора пациенты должны были достичь как минимум стабилизации заболевания на фоне лечения первой линии (начального лечения). Это включало тех, кто достиг полного ответа (CR) — то есть отсутствие обнаруживаемого рака; частичного ответа (PR) — то есть значительное уменьшение количества раковых клеток; или стабилизации заболевания (SD) — то есть рак не прогрессировал. Всем пациентам проводилось определение совместимости по системе HLA, анализ крови, определяющий тканевую совместимость для трансплантации.

Ключевой момент заключается в том, как пациенты распределялись по группам лечения. Это не было «рандомизированным» исследованием в традиционном смысле, где пациенты случайным образом распределяются компьютером. Вместо этого:

• 108 пациентов, у которых был HLA-идентичный брат или сестра (брат или сестра с совпадающим типом ткани), были распределены в группу auto-allo (аутологичная трансплантация, за которой следует аллогенная трансплантация от донора сниженной интенсивности)
• 249 пациентов, не имевших совпадающего брата или сестру, были распределены в группу auto (только аутологичная трансплантация)

Интересно, что два пациента в группе auto-allo на самом деле имели донора среди братьев или сестер с одним несовпадением по HLA, а не идеальное совпадение, и были ошибочно включены в протокол auto-allo. В соответствии со стандартной статистической практикой они все равно были включены в группу auto-allo в так называемом анализе намерения лечить (ITT) — что означает, что пациенты анализируются в той группе, к которой они были изначально отнесены, независимо от того, получили ли они именно запланированное лечение.

Моментом включения в исследование было время первой аутологичной трансплантации после завершения индукционного лечения. Пациенты могли пройти либо одну аутологичную трансплантацию, либо тандемную (двойную) аутологичную трансплантацию — это решение оставалось на усмотрение каждого исследовательского центра. Из исследования были исключены пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ниже 50 мл/мин), значительным нарушением функции печени (уровень билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы), тяжелой сердечной недостаточностью (фракция выброса левого желудочка ниже 40%) или серьезной дисфункцией других систем органов.

Базовые характеристики были равномерно сбалансированы между двумя группами, за одним заметным исключением: возраст на момент диагноза. Группа auto была немного старше, со средним возрастом 57 лет по сравнению с 54 годами в группе auto-allo. Медиана периода наблюдения с момента первой трансплантации составила 61 месяц (примерно 5 лет), с диапазоном от 21 до 91 месяца для пациентов, живых на момент последнего визита.

Какое лечение получали пациенты?

Все пациенты получали индукционную химиотерапию перед трансплантацией. Наиболее распространенным режимом был VAD, что означает винкристин, доксорубицин и дексаметазон. VAD применялся у 73% пациентов в группе auto-allo и у 67% в группе auto. Остальные пациенты получали различные другие режимы, в основном на основе циклофосфамида или дексаметазона. Важно отметить, что ни один пациент в этом исследовании не лечился более новыми «новыми» препаратами, такими как талидомид, леналидомид или бортезомиб, которые с тех пор стали стандартом в лечении миеломы — это отражает эпоху, когда проводилось исследование (2001–2005 гг.).

Все 357 пациентов получили химиотерапию высокими дозами с мелфаланом в дозе 200 мг/м², за которой следовала инфузия их собственных собранных стволовых клеток. Поддерживающая терапия (лекарства для профилактики инфекций, факторы роста для повышения уровня клеток крови и аналогичные меры) проводилась в соответствии с обычными протоколами каждого центра.

Из 108 пациентов, распределенных в группу auto-allo, 91 фактически получил аллогенную трансплантацию сниженной интенсивности согласно протоколу. Оставшиеся 17 не получили запланированную донорскую трансплантацию по следующим конкретным причинам:

• 7 пациентов имели прогрессирование заболевания до второй трансплантации
• 4 пациента отказались от трансплантации
• 1 пациент скончался до того, как была проведена аллогенная трансплантация
• 1 пациент развил почечную недостаточность
• 1 пациент не смог собрать донорские стволовые клетки
• 3 пациента столкнулись с ситуацией, когда донор заболел или стал недоступен; в одном из таких случаев, когда донор отказался, пациент получил трансплантацию от совместимого неродственного донора

Все 17 этих пациентов были включены в группу авто-алло для анализа по принципу намерения лечить (intention-to-treat). Медианное время между аутологичной трансплантацией и аллогенной (донорской) трансплантацией составило 4,2 месяца, с диапазоном от 1,3 до 22,2 месяцев.

Режим кондиционирования сниженной интенсивности (щадящий протокол) для донорской трансплантации состоял из флударабина 30 мг/м² в день в течение 3 дней плюс облучение всего тела (ОВТ) в низкой дозе 2 Гр, введенного за один сеанс. Для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — состояния, при котором иммунные клетки донора атакуют организм пациента — пациенты получали циклоспорин (6,5 мг/кг перорально дважды в день или 1,5 мг/кг внутривенно дважды в день, начиная с дня −1 до момента возможности приема внутрь) плюс микофенолата мофетил (15 мг/кг перорально дважды в день, с дня 0 по день 24).

Пациенты из группы только аутологичной трансплантации, у которых не было совместимого донора среди сиблингов, либо не получали дальнейшего лечения (145 пациентов), либо, по усмотрению их центра, проходили вторую аутологичную трансплантацию в рамках программы тандемной трансплантации (104 пациента). Кондиционирование для этой второй аутографики было таким же, как и для первой: мелфалан 200 мг/м². После любой аллогенной трансплантации дальнейшее лечение было необязательным.

Как измерялись исходы?

Основная конечная точка (главный оцениваемый исход) — выживаемость без прогрессирования (ВПБ) — продолжительность жизни пациента без роста или возвращения рака, измеряемая с даты включения в исследование (дата первой аутологичной трансплантации). Вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ), частоту рецидивов, частоту полной ремиссии (ПР) и частоту нерелигиозной смертности (НRM) — то есть смерти от причин, не связанных непосредственно с миеломой, таких как осложнения трансплантации.

Исследователи использовали сложные статистические методы. Поскольку паттерны риска менялись со временем (кривые «пересекались» на раннем этапе, что означало, что одна группа могла иметь худшие исходы изначально, но лучшие позже), стандартный анализ выживаемости потребовал корректировки. Они использовали модели с изменяющимися во времени эффектами, скорректированные по возрасту, и проводили анализ лог-ранг в заданные моменты времени (landmark log-rank tests) для оценки различий в долгосрочной перспективе (через 2 года для большинства исходов и через 3 года для общей выживаемости). Основной анализ следовал принципу намерения лечить. Кроме того, было проведено исследовательское ITT-анализ в двух подгруппах в зависимости от наличия специфической хромосомной аномалии, а также были сравнены исходы в per-protocol анализе, который включал только пациентов, которые фактически получили запланированный тип второй трансплантации (91 пациент авто-алло против 104 пациентов тандемной ауто).

Ключевые выводы: что показали результаты

Выживаемость без прогрессирования: явное преимущество тандемного подхода

Через 60 месяцев (5 лет) после первой аутологичной трансплантации выживаемость без прогрессирования была значительно лучше в группе авто-алло: 35% по сравнению с всего 18% в группе только ауто (P = .001). Простыми словами, это означает, что пациенты, получившие тандемный подход авто-алло, были примерно в два раза чаще живы без возвращения их миеломы на отметке в 5 лет. Преимущество группы авто-алло начало проявляться после примерно 2 лет наблюдения, что соответствовало значительно более низкому риску рецидива или прогрессирования заболевания (P = .003).

Частота рецидивов: драматическая разница

Через 60 месяцев частота рецидива или прогрессирования заболевания составила 49% в группе авто-алло против 78% в группе ауто — разница почти в 30 процентных пунктов. Это одно из самых поразительных открытий исследования, которое наглядно иллюстрирует силу эффекта «трансплантат против миеломы», при котором иммунная система донора активно борется с раковыми клетками.

Общая выживаемость: лучшие долгосрочные результаты

Долгосрочная общая выживаемость также была значительно выше в группе авто-алло. Группа авто-алло показала значительное снижение риска смерти с течением времени (P = .006), со значительно более низким риском смерти после отметки в 3 года (P = .047). Через 60 месяцев общая выживаемость составила 65% в группе авто-алло по сравнению с 58% в группе ауто. Хотя эти цифры могут казаться близкими, статистический анализ подтверждает, что разница была значимой, особенно по мере прохождения времени.

Частота полной ремиссии: выше при использовании авто-алло

Полная ремиссия — исчезновение всех обнаруживаемых признаков рака — достигалась чаще при тандемном подходе. Частота ПР в течение 60 месяцев составила 51% в группе авто-алло против 41% в группе ауто (P = .020). Для пациентов, которые не достигли ПР, статус наилучшего ответа также различался:

• Частичный ответ: 43% (авто-алло) против 50% (авто)
• Отсутствие ответа: 3% (авто-алло) против 5% (авто)
• Прогрессирование заболевания: 3% (авто-алло) против 4% (авто)

Нереляционная смертность: цена тандемного подхода

Нереляционная смертность — смерть, вызванная самим пересадкой, а не миеломой, — была выше в группе авто-алло, как и следовало ожидать при более интенсивном лечении. Суммарная нереляционная смертность через 24 месяца составила 12% после авто-алло против 3% в группе авто (P < .001). Через 60 месяцев эти показатели составили 16% и 4% соответственно. Другими словами, хотя подход с донорской трансплантацией привел к меньшему числу смертей от миеломы, он вызвал больше смертей от осложнений после трансплантации. «Балансирование» между этими конкурирующими рисками является центральной темой при интерпретации этого исследования.

Пациенты с хромосомными изменениями высокого риска

Особенно важным аспектом этого исследования был анализ пациентов с конкретной хромосомной аномалией, известной как делеция 13-й хромосомы — del(13q14), которая исторически ассоциировалась с худшим прогнозом при миеломе. Цитогенетический анализ был проведен у 214 пациентов с использованием флуоресцентной in situ гибридизации (FISH), техники, позволяющей ученым видеть специфические генетические изменения внутри клеток.

Из 214 протестированных пациентов:

• 92 пациента имели аномалию del(13) (29 в группе авто-алло, 63 в группе авто)
• 122 пациента были отрицательны по del(13) (34 в группе авто-алло, 88 в группе авто)

Результаты у пациентов с del(13)

У пациентов с этой делецией хромосомы тандемный подход также показал тенденцию к лучшим результатам, как и у пациентов без нее:

• Выживаемость без прогрессирования через 60 месяцев: 31% при авто-алло против 11% при авто (P = .002)
• Общая выживаемость через 60 месяцев: 69% при авто-алло против 55% при авто (P = .003) — впечатляющее улучшение на 14 процентных пунктов
• Риск рецидива/прогрессирования после 2 лет: значительно ниже в группе авто-алло (P = .004); через 60 месяцев частота рецидивов составила 55% против 86%

Эти цифры свидетельствуют о том, что пациенты с аномалией del(13) — группа, которую часто считают имеющей трудно поддающееся лечению заболевание, — получили существенную пользу от противомиеломного эффекта иммунных клеток донора.

Результаты у пациентов без del(13)

У пациентов, отрицательных по del(13), результаты также благоприятствовали подходу авто-алло, хотя различия были несколько меньше:

• Выживаемость без прогрессирования через 60 месяцев: 44% против 20% (P = .017)
• Общая выживаемость через 60 месяцев: 70% против 61% (P = .363) — не статистически значимая в этой подгруппе
• Частота рецидивов/прогрессирования: 39% против 76% (P = .005 для показателя риска после 2 лет)

Исследователи отметили, что тенденция к лучшим результатам была обнаружена как в группе пациентов с делецией 13q (del(13)), так и в группе без нее, что подтверждает и corroborates выводы, полученные во всей изучаемой популяции. Иными словами, преимущество подхода с тандемной трансплантацией было широким и не ограничивалось одной генетической подгруппой.

Сравнение пациентов, которые фактически получили полный курс лечения

Чтобы получить более четкое представление об истинном эффекте двух стратегий лечения, исследователи провели анализ «per-protocol», сравнив 91 пациента, которые фактически получили запланированную трансплантацию донорских клеток с кондиционированием сниженной интенсивности, с 104 пациентами, получившими вторую аутологичную трансплантацию в рамках запланированной тандемной программы. В этом анализе результаты оценивались с момента второй трансплантации:

• Выживаемость без прогрессирования через 60 месяцев: 39% (ауто-алло) против 19% (тандемная ауто) (P = .004)
• Общая выживаемость через 60 месяцев: 63% против 60% (P = .753) — но с высоко значимой тенденцией к снижению риска со временем (P < .001)
• Частота рецидивов/прогрессирования: 43% против 78% (P = .001 для показателя риска после 2 лет)
• Частота полной ремиссии в течение 60 месяцев: 56% против 44% (P = .007)
• Независимая от рецидива смертность через 60 месяцев: 18% против 3% (P < .001)

У пациентов, не достигших полной ремиссии в этом анализе «per-protocol», лучшим статусом ответа был частичный ответ у 35% (ауто-алло) против 51% (ауто), отсутствие ответа у 6% против 3%, и прогрессирование заболевания у 3% против 2%.

Этот анализ подтверждает основные выводы: подход ауто-алло обеспечил примерно двукратное увеличение выживаемости без прогрессирования и значительно более низкую частоту рецидивов ценой более высокой независимой от рецидива смертности. Разница в общей выживаемости была менее выражена на ранних этапах, но тенденция со временем сильно благоприятствовала группе донорской трансплантации.

Реакция «трансплантат против хозяина»: ключевой побочный эффект донорских трансплантаций

Среди 91 пациента, получившего трансплантацию донорских клеток с кондиционированием сниженной интенсивности, реакция «трансплантат против хозяина» (GvHD) была значительной проблемой. GvHD возникает, когда иммунные клетки донора (трансплантат) распознают организм пациента (хозяина) как чужеродный и атакуют здоровые ткани. Она может поражать кожу, печень, желудочно-кишечный тракт и другие органы, и варьироваться от легкой до угрожающей жизни.

Острая GvHD (возникающая рано, обычно в течение первых 100 дней)

• Грейд 1: возникла у 10 пациентов (11%)
• Грейд 2: возникла у 8 пациентов (9%)
• Грейд 3: возникла у 8 пациентов (9%)
• Грейд 4: возникла у 2 пациентов (2%)
• Отсутствие острой GvHD вообще: 60 пациентов (67%)

В целом частота острой GvHD 2–4 градуса составила 20% — то есть один из пяти пациентов испытал умеренную или тяжелую раннюю иммунную реакцию. Это соответствует ожидаемому для трансплантаций с кондиционированием сниженной интенсивности у пациентов с множественной миеломой.

Хроническая ГВГ (развивающаяся позже, часто после 100-го дня)

Хроническая ГВГ развилась у 49 пациентов (54%). Она классифицировалась следующим образом:

• Ограниченная хроническая ГВГ: 28 пациентов (31%) — обычно затрагивает только кожу или один орган
• Распространенная хроническая ГВГ: 21 пациент (23%) — затрагивает несколько органов или проявляется более тяжелыми формами

Хроническая ГВГ может значительно ухудшать качество жизни, требуя постоянного иммуносупрессивного лечения. Острая ГВГ также влияла на долгосрочную выживаемость. В анализе пациентов, которые были оценены и оставались живыми после 100-го дня, общая выживаемость через 60 месяцев составила 32% у пациентов с острой ГВГ по сравнению с 74% у пациентов без нее. Это было обусловлено более высокой кумулятивной небелковой смертностью начиная с 100-го дня у пациентов с острой ГВГ (36% против 4% через 60 месяцев).

Что это означает для пациентов

Это исследование предоставляет важные долгосрочные данные о стратегиях лечения множественной миеломы. Вот как интерпретировать результаты:

Подход тандемной аутоаллогенной трансплантации обеспечивает значительно лучший контроль над заболеванием. Частота рецидивов через 5 лет составила 49% при использовании подхода аутоалло по сравнению с 78% при использовании только ауто. Это огромная разница. Выживаемость без прогрессирования увеличилась почти вдвое (35% против 18%). Для пациентов, подходящих для этого подхода, шанс дольше оставаться в ремиссии без возвращения миеломы существенно выше.

Преимущество в выживаемости возрастает со временем. Хотя общая выживаемость через 5 лет составила 65% против 58%, статистический анализ показал, что преимущество в выживаемости при использовании подхода аутоалло усиливалось со временем, особенно после трехлетнего рубежа. Это указывает на то, что польза является устойчивой, а не только ранним эффектом.

Но есть реальная плата за это. Небелковая смертность через 2 года составила 12% в группе аутоалло против 3% в группе ауто. Это означает, что некоторые пациенты в группе донорской трансплантации умерли от осложнений трансплантации, включая ГВГ и инфекции. На каждые 100 пациентов, получавших лечение по подходу аутоалло, произошло примерно на 9–12 дополнительных смертей от причин, связанных с трансплантацией, по сравнению с подходом только с ауто. Однако эти ранние риски компенсировались значительно меньшим количеством смертей от миеломы в долгосрочной перспективе.

Пациенты из группы высокого риска могут получить наибольшую пользу. Пациенты с хромосомной аномалией del(13), которую часто считают маркером неблагоприятного прогноза, показали особенно большую пользу от тандемного подхода: общая выживаемость через 5 лет составила 69% против 55%. Это предполагает, что иммунный эффект донора может быть особенно ценным для пациентов, чье заболевание в противном случае труднее контролировать.

Это исследование отражает более раннюю эру лечения. Ни один из пациентов не получал новые препараты, такие как талидомид, леналидомид или бортезомиб, которые сейчас являются стандартом в терапии миеломы первой линии. Современные схемы, включающие эти препараты, могут изменить соотношение риска и пользы. Сегодня пациенты могут иметь лучшие исходы при любом из подходов, и сравнение может отличаться при использовании новых методов лечения. Кроме того, исследование включало пациентов, лечившихся в период с 2001 по 2005 год, поэтому поддерживающая терапия и методы трансплантации улучшились с тех пор.

Ограничения исследования

Понимание ограничений этого исследования имеет решающее значение для правильной интерпретации результатов:

• Это не рандомизированное исследование. Пациенты распределялись по группам лечения в зависимости от наличия совпадающего донора среди сиблингов. Это создает возможность «предвзятости отбора» — две группы могут отличаться по другим параметрам, помимо полученного лечения. Авторы отмечают, что возраст немного различался (медиана 54 против 57 лет), но другие факторы, включая общее состояние здоровья, пригодность к трансплантации и неизмеряемые переменные, также могли отличаться. Наличие донора среди сиблингов может быть связано с социально-экономическими и семейными факторами, которые могут влиять на исходы. Исследователи скорректировали возраст в своих статистических моделях, но, как и в любом нерандомизированном исследовании, возможна остаточная смешивающая ошибка.
• Ограничено конкретной эрой лечения. Ни один из пациентов не получал современные препараты, такие как талидомид, леналидомид или бортезомиб, а режимы кондиционирования и поддерживающая терапия отражают практики 2001–2005 годов. Результаты могут не полностью применяться к пациентам, получающим лечение по современным стандартным протоколам.
• Относительно малые подгруппы. Цитогенетические анализы подгрупп носили исследовательский характер, а доверительные интервалы вокруг оценок были широкими. Например, в подгруппе без делеции(13) разница по общей выживаемости не была статистически значимой (P = ,363).
• Доступность донора как критерий отбора. Тот факт, что все пациенты в группе аутоалло имели сиблингов с идентичным HLA-профилем, может внести предвзятость — эти пациенты были «отобраны» биологическим фактором доступности, который может коррелировать с другими характеристиками.
• Изменения в лечении. Семнадцать пациентов в ветви аутоалло (16%) не получили запланированную аллогенную трансплантацию. Хотя анализ по принципу намерения лечить (intention-to-treat) корректно обрабатывает это с статистической точки зрения, это также означает, что «реальное» применение плана аутоалло может быть нарушено прогрессированием заболевания или другими осложнениями до второй трансплантации.
• Генетическое тестирование только для del(13). В исследовании не учитывались другие важные маркеры высокого риска, которые сейчас известны как влияющие на прогноз миеломы, такие как делеции хромосомы 17p, транслокации, такие как t(4;14) или t(14;16), или более недавнее профилирование экспрессии генов, которое часто используется в современной практике.

Вопросы для обсуждения с вашим врачом

Основываясь на результатах этого исследования и его последствиях, вот несколько важных вопросов, которые пациентам с множественной миеломой (или их родственникам) стоит обсудить с онкологической командой:

1. Являюсь ли я кандидатом на тандемную авто-аллотрансплантацию? Важны такие факторы, как ваш возраст, общее состояние здоровья, функция органов и наличие совместимого донора (родственника или неродственного). В исследовании конкретно участвовали пациенты в возрасте до 69 лет с адекватной функцией органов.
2. Каков мой цитогенетический (хромосомный) профиль риска? Результаты указывают на то, что пациенты с признаками высокого риска, такими как делеция 13q (del(13)), могут получить особенно большую пользу от подхода с донорской трансплантацией. Спросите, какие тестирования были проведены и как они влияют на рекомендации по вашему лечению.
3. Каковы мои личные риски осложнений, связанных с трансплантацией? Безрецидивная смертность через 2 года составила около 12% в группе авто-аллотрансплантации против 3% в группе автологичной трансплантации. Ваш врач может помочь оценить, как ваше индивидуальное состояние здоровья (функция сердца, почек, печени, возраст, физическая форма) может изменить эти риски.
4. Как современные препараты меняют ситуацию? Это исследование проводилось до того, как талидомид, леналидомид, бортезомиб и карфилозом стали рутинной практикой. Спросите, как ваше планируемое лечение, включая любые новые препараты, может взаимодействовать с стратегией трансплантации или изменять ее.
5. Какой будет мое качество жизни? Хроническая болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) развилась более чем у половины пациентов, получивших авто-аллотрансплантацию (54%), что может потребовать длительной иммуносупрессии и повлиять на повседневную жизнь. Обсудите, какие меры поддерживающей терапии будут применяться и как будет управляться БТПХ.
6. Каков график проведения? В этом исследовании медианный интервал между автологичной и аллогенной трансплантацией составлял около 4 месяцев. Спросите о рекомендуемом графике для вашего собственного плана лечения.

Решение между одиночной автологичной трансплантацией и подходом тандемной авто-аллотрансплантации глубоко индивидуально и зависит от тщательного взвешивания рисков и преимуществ. Для некоторых пациентов — особенно с заболеванием высокого риска, хорошим функциональным статусом и подходящим донором — существенно более низкий уровень рецидивов и лучшая долгосрочная выживаемость могут явно оправдывать более высокие ранние риски, связанные с трансплантацией. Для других, особенно тех, у кого есть значительные сопутствующие заболевания, подход только с автологичной трансплантацией может представлять собой более безопасный и более подходящий выбор.

Ценность этого исследования заключается в его масштабе (357 пациентов), длительном наблюдении (медиана 61 месяц) и всестороннем освещении как преимуществ (улучшенная выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость, снижение частоты рецидивов), так и вреда (повышенная безрецидивная смертность и БТПХ). Оно предоставляет пациентам и врачам реалистичную, основанную на доказательствах информацию для принятия совместных решений о лечении.

Часто задаваемые вопросы

Какие две стратегии трансплантации множественной миеломы сравниваются здесь?

Одна из них — высокодозная химиотерапия, за которой следует автологичная трансплантация с использованием собственных собранных стволовых клеток. Другая, называемая авто-алло, добавляет позднее аллогенную донорскую трансплантацию с уменьшенной интенсивностью. В исследовании 357 пациентов подход авто-аллотрансплантации примерно удваивал шанс быть живым без возврата миеломы через пять лет, но нес более высокие ранние риски.

Кто мог участвовать в этом исследовании трансплантации?

Пациенты были в возрасте до 69 лет с впервые диагностированной множественной миеломой и должны были иметь как минимум стабилизацию заболевания после химиотерапии первой линии. У всех была адекватная функция органов и типирование HLA. Те, у кого был совместимый брат или сестра, были отнесены к подходу авто-аллотрансплантации; те, у кого его не было, получали только автологичную трансплантацию. Это не было рандомизированным исследованием.

Насколько лучше была выживаемость без прогрессирования при подходе тандемной авто-аллотрансплантации?

Через пять лет выживаемость без прогрессирования составила 35% при авто-аллотрансплантации против 18% при одиночной автологичной трансплантации. Это означает, что пациенты в группе донорской трансплантации были примерно в два раза чаще живы без рецидива миеломы в этот момент, основываясь на наблюдении за 357 пациентами в течение медианы 61 месяц.

Каковы были основные риски подхода авто-аллотрансплантации?

Донорская трансплантация вызвала больше смертей, связанных с лечением, и болезни «трансплантат против хозяна». Через два года безрецидивная смертность составила 12% при авто-аллотрансплантации против 3% при одиночной автологичной трансплантации. Хроническая БТПХ затронула 54% пациентов, которые фактически получили донорскую трансплантацию. Однако меньше пациентов в группе авто-алло умерли от миеломы в долгосрочной перспективе.

Актуальны ли эти результаты с современными препаратами для лечения миеломы?

В данном исследовании пациенты лечились в период с 2001 по 2005 год, до того как такие препараты, как талидомид, леналидомид и бортезомиб, стали стандартом терапии. Современные методы лечения могут улучшить результаты при любом из подходов. Кроме того, исследование не было рандомизированным, поэтому его результаты могут не в полной мере применяться к современным протоколам. Обсудите с вашей онкологической командой, как новые терапевтические средства изменяют баланс пользы и рисков.

Стоит ли получать второе мнение при выборе между тандемной аутотрансплантацией аутоаллогенных стволовых клеток и только аутотрансплантацией стволовых клеток при множественной миеломе?

Второе мнение стоит рассмотреть, если ваша лечебная команда рекомендует одну стратегию, но вы хотите глубже разобраться в компромиссах. В европейском исследовании с участием 357 пациентов со средним периодом наблюдения 61 месяц подход с тандемной аутотрансплантацией аутоаллогенных стволовых клеток примерно удваивал 5-летнюю выживаемость без прогрессирования (35% против 18%) и снижал частоту рецидивов (49% против 78%), но повышал летальность не от прогрессирования заболевания к 2 годам (12% против 3%). Наибольшая польза наблюдалась у пациентов с высоко рисковым изменением del(13). Поскольку распределение по группам зависело от наличия донора, а не от рандомизации, другой эксперт поможет вам взвесить эти риски и преимущества. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые вторые мнения экспертов.

Информация об источнике

Original Article Title: Tandem Autologous Reduced-Intensity Conditioning Allogeneic Stem-Cell Transplantation Versus Autologous Transplantation in Myeloma Long-Term Follow-Up Journal of Clinical Oncology

Authors: Bo Björkstrand, Simona Iacobelli, Ute Hegenbart, Astrid Gruber, Hildegard Greinix, Liisa Volin, Franco Narni, and Gösta Gahrton (with additional contributors)

Journal: Journal of Clinical Oncology, July 05, 2011, Volume 29, Issue 22, pages 3016–3022

DOI: 10.1200/JCO.2010.32.7312

Study Registration: The trial was conducted across 23 European Bone Marrow Transplantation (EBMT) centers, enrolling patients from February 2001 through January 2005.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена только для образовательных целей и не заменяет индивидуализированные медицинские рекомендации от квалифицированного специалиста здравоохранения. Решения о лечении всегда должны приниматься в консультации с вашей онкологической командой.