Таргетные препараты для детской глиомы низкой степени злокачественности: что семьям следует знать о терапии ингибиторами MAPK

Оглавление

• Основные положения
• Понимание детской глиомы низкой степени злокачественности (pLGG)
• Текущая стандартная терапия: хирургия, химиотерапия и лучевая терапия
• Что такое ингибиторы MAPK?
• Препараты вкратце: дозы и результаты
• Управление побочными эффектами ингибиторов MAPK
• Как врачи отслеживают ответ опухоли на лечение
• Что это означает для пациентов и их семей
• Ограничения: что нам еще неизвестно
• Рекомендации для пациентов и лиц, осуществляющих уход
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• Детская глиома низкой степени злокачественности является наиболее распространенной опухолью головного мозга у детей; около 70% таких опухолей обусловлены сигнальным путем MAPK.
• Ингибиторы BRAF применяются только для опухолей с мутацией BRAF V600E, а не для слияний генов, где они могут вызывать парадоксальный рост.
• Комбинация дабрафениба и траметинибa улучшила выживаемость без прогрессирования по сравнению с химиотерапией при глиоме низкой степени злокачественности с мутацией BRAF V600E.
• Ингибиторы MEK, такие как селуметиниб и траметиниб, являются пероральными вариантами терапии, часто применяемыми офф-лейбл в качестве терапии второй линии.
• Побочные эффекты включают токсичность для кожи, воздействие на сердце и глаза; остановка роста специфична для товорафениба и является обратимой.

Понимание детских глиом низкой степени злокачественности (pLGG)

Детские глиомы низкой степени злокачественности являются наиболее распространенными опухолями головного мозга у детей. Они составляют 30–40% всех детских опухолей центральной нервной системы, то есть 3 из каждых 10 опухолей ЦНС в детском возрасте — это pLGG.

"Низкая степень" означает, что эти опухоли растут медленно, но они все равно вызывают серьезные проблемы в зависимости от их расположения в мозге. Термин pLGG на самом деле охватывает множество различных типов опухолей. Каждый тип имеет свой вид под микроскопом и свою собственную генетическую подпись.

Система классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2021 года группирует эти опухоли в три категории:

• Диффузные глиомы низкого уровня злокачественности педиатрического типа
• Ограниченные астроцитарные глиомы
• Глионеурональные и нейрональные опухоли

Наиболее распространенным отдельным типом является пилоцитарная астроцитома (PA). Она составляет 10–15% всех опухолей головного мозга у детей и около 5% опухолей головного мозга у взрослых.

Почти 70% pLGG имеют общего биологического драйвера. Они несут мутации в одном генетическом пути — сигнальном пути RAS-RAF-MAPK (цепочка белков внутри клеток, которая контролирует рост и деление). Из-за этого исследователи часто называют pLGG "болезнью одного пути".

Расположение часто соответствует генетическому драйверу. Например, плеоморфная ксантоастроцитома обычно формируется в супратенториальной области (верхняя часть мозга) и несет специфическую мутацию BRAF V600E. Тем временем пилоцитарные астроцитомы чаще несут слияния BRAF (когда ген BRAF соединяется с другим геном) и растут в задней черепной яме (задняя часть мозга) или вдоль зрительного пути (зрительные нервы).

pLGG также часто встречается у детей с нейрофиброматозом 1 типа (NF1), генетическим состоянием, которое повышает риск развития опухолей. Глиомы зрительного пути встречаются у 15–20% пациентов с NF1. Дети с NF1 также сталкиваются с более высоким риском других опухолей пути RAS, включая сплетенчатые нейрофибромы (опухоли нервной оболочки), глиомы ствола мозга и диффузные астроцитомы.

Текущая стандартная терапия: хирургическое вмешательство, химиотерапия и лучевая терапия

Хирургическое вмешательство является методом первой линии лечения симптоматической pLGG, когда это возможно. Однако более половины этих опухолей — более 50% — расположены в местах, где хирургия небезопасна или невозможна. К ним относятся опухоли в диэнцефальной области (глубокие структуры мозга), стволе мозга, зрительном пути или спинном мозге. В таких случаях хирургия может ограничиваться биопсией или частичным удалением, либо вообще не предлагаться.

Для неоперабельных опухолей выбор лечения зависит от симптомов. Опухоли зрительного пути или ствола мозга часто требуют срочной терапии для сохранения зрения или облегчения неврологических симптомов.

Химиотерапия остается стандартом лечения неоперабельной или остаточной pLGG. Она эффективна и хорошо переносится детьми всех возрастов, включая самых маленьких. Два наиболее распространенных режима — карбоплатин плюс винкристин или монопрепарат винбластин.

Результаты с химиотерапией хорошие, но не идеальные:

• 5-летняя общая выживаемость (OS) — вероятность быть живым через 5 лет после постановки диагноза — составляет 86–94% в недавних исследованиях.
• 5-летняя выживаемость без прогрессирования (PFS) — вероятность того, что опухоль не выросла через 5 лет, менее благоприятна и составляет 42–45%.
• Дети с NF1 имеют несколько лучшие результаты со 5-летней PFS в диапазоне 69–85%.

Побочные эффекты химиотерапии включают угнетение кроветворения (миелосупрессию), проблемы с желудочно-кишечным трактом и повреждение периферических нервов, влияющее на чувствительность и движение (периферическая сенсорная и моторная нейропатия). Эти эффекты, как правило, поддаются контролю. Однако аллергические реакции на карбоплатин возникают у 8–20% пациентов, получающих карбоплатин в комбинации с винкристином.

Лучевая терапия очень эффективна против pLGG. В исследовании HIT-LGG-1996 лучевая терапия обеспечила более высокую 10-летнюю выживаемость без прогрессирования по сравнению с стандартной химиотерапией (62% против 42%). Тем не менее врачи в значительной степени избегают применения лучевой терапии при спорадических pLGG и почти всегда избегают ее при pLGG, ассоциированных с NF1. Причина заключается в риске серьезных отдаленных эффектов, включая:

• Вторичные (новые) злокачественные новообразования
• Нейрокогнитивные нарушения
• Гормональные дисфункции
• Задержка роста
• Васкулопатия и цереброваскулярное повреждение (повреждение кровеносных сосудов головного мозга)

Независимо от того, какая терапия первой линии используется, нерезецируемая pLGG рецидивирует почти у 50% пациентов после лечения первой линии. Многим детям требуется эпизодическое лечение на протяжении детства и подросткового возраста в периоды прогрессирования заболевания.

Сейчас эксперты рассматривают многократно рецидивирующую pLGG как хроническое состояние. Подход сосредоточен на периодических обострениях и симптомах. Общая выживаемость остается отличной, несмотря на менее благоприятную выживаемость без прогрессирования. Текущая цель исследований — найти препараты, обеспечивающие стойкие ответы и снижающие бремя лечения.

Ингибиторы MAPK — таргетные препараты, блокирующие белки RAF и MEK, — могут удовлетворить эту потребность.

Что такое ингибиторы MAPK?

Мутации в онкогене BRAF (гене, который помогает контролировать рост клеток) являются одними из самых распространенных генетических изменений, обнаруживаемых при раке. Эти изменения приводят к постоянной активации белка BRAF. Это стимулирует нисходящую сигнализацию через белки MEK и ERK, стимулируя рост и пролиферацию опухоли.

BRAF может быть изменен двумя основными способами:

• Мутации BRAF V600E: Одно изменение в «горячей точке» (Val600Glu) заставляет белок BRAF действовать как одиночный мономер, стимулирующий сигнализацию ERK.
• Слияния BRAF: Ген BRAF перестраивается и соединяется с партнером по слиянию. Перестроенный белок образует димер (двухчастичный комплекс), который поддерживает активную сигнализацию самостоятельно, независимо от нормального контроля RAS.

Среди слияний KIAA1549::BRAF является наиболее распространенным. Он встречается в 70–80% пилоцитарных астроцитом и в 30–40% всех pLGG. Новые препараты, нацеленные на это широкораспространенное слияние, пользуются большим спросом.

Ингибиторы BRAF (такие как вемурафениб и дабрафениб) были среди первых таргетных препаратов, протестированных при pLGG. Они показали выдающиеся результаты в опухолях с изменением BRAF V600E. Но неожиданно опухоли со слияниями KIAA1549::BRAF парадоксальным образом росли при лечении этими препаратами — биологическое явление, которое теперь хорошо понятно на молекулярном уровне.

Из-за этого риска ингибиторы BRAF теперь используются только у пациентов с мутациями BRAF V600E, и они противопоказаны (не разрешены) у пациентов со слияниями BRAF.

Позже дабрафениб был протестирован в комбинации с ингибитором MEK траметинибом в качестве терапии первой линии для глиом низкой степени злокачественности с изменением BRAF V600E. Комбинация значительно улучшила выживаемость без прогрессирования по сравнению со стандартной химиотерапией: PFS составила 20,1 месяца против 7,4 месяцев (отношение рисков, 0,31). Простыми словами, пациенты, получавшие таргетную комбинацию, имели примерно на две трети более низкий риск прогрессирования опухоли в течение периода исследования. Комбинация также имела лучший профиль безопасности.

Эти результаты изменили клиническую практику:

• В 2022 году FDA предоставило ускоренное одобрение комбинации дабрафениба и траметиниба для лечения прогрессирующих или метастатических солидных опухолей с мутациями BRAF V600E.
• В 2023 году FDA одобрило эту же комбинацию в качестве терапии первой линии для педиатрических пациентов в возрасте от 1 года и старше, у которых есть pLGG с мутацией BRAF V600E.

Ингибиторы MEK, включая селуметиниб, траметиниб, мирдаметиниб, биниметиниб и кобиметиниб, действуют на один шаг ниже по сигнальному пути. Они блокируют белок киназу MEK, который активируется BRAF. Несколько из них изучались у детей с pLGG, при этом собраны данные о безопасности и эффективности при рецидивирующей pLGG и pLGG, ассоциированной с NF1.

Селуметиниб в настоящее время сравнивается со стандартной химиотерапией в двух исследованиях фазы 3 для newly diagnosed pLGG, как с NF1, так и без нее (NCT03871257 и NCT04166409). Поскольку селуметиниб и траметиниб сегодня могут назначаться офф-лейбл, они часто используются на практике в качестве терапии второй линии.

Препараты вкратце: дозы и результаты

Это таргетные препараты с опубликованными данными исследований фазы 2 при pLGG и благоприятным профилем токсичности. Дозы приведены для того, чтобы семьи могли их узнать; фактическое дозирование всегда индивидуализируется командой врачей.

Дабрафениб (ингибитор BRAF)

• Доза: дети младше 12 лет: 2,625 мг/кг дважды в день. Возраст 12 лет и старше: 2,25 мг/кг дважды в день. Максимум 150 мг за один прием.
• Форма: пероральная капсула или диспергируемая таблетка.
• Доказательства: общая частота ответа (ORR) 47% при комбинации с траметинибом при pLGG с мутацией BRAF V600E.

Вемурафениб (ингибитор BRAF)

• Доза: 550 мг/м² дважды в день (максимум 960 мг за один прием).
• Форма: пероральная таблетка.
• Доказательства: данные фазы 1 показали общую частоту ответа (ORR) 32% при pLGG с мутацией BRAF V600E.

Биниметиниб (ингибитор MEK1/2)

• Доза: 32 мг/м² дважды в день (максимум 45 мг за один прием).
• Форма: пероральная таблетка.
• Доказательства: частота частичного ответа 43% при опухолях, связанных с NF1; 50% частичный ответ при pLGG с слияниями BRAF; 69% при спорадической pLGG без изменений BRAF.

Кобиметиниб (ингибитор MEK1/2)

• Доза: таблетка 0,8 мг/кг или суспензия 1,0 мг/кг ежедневно по схеме «3 недели приема, 1 неделя перерыв» (максимум 60 мг за один прием).
• Форма: пероральные таблетки или суспензия.
• Доказательства: данные фазы 1/2 показали частичный ответ в 5% и стабильное заболевание у 59% пациентов.

Мирдаметиниб (ингибитор MEK1/2)

• Доза: 2 мг/м² дважды в день, 3 недели приема и 1 неделя перерыва (максимальная доза — 4 мг за прием).
• Форма: пероральные капсулы или диспергируемые таблетки. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер.
• Доказательства: объективный ответ (ORR) составил 52% при плексиформных нейрофибромах (фаза 2b); 63% ORR при pLGG (фаза 1/2). На данный момент 12 из 19 пациентов (63%) достигли объективного ответа — 1 полный, 6 частичных и 5 минорных. Фаза 2 исследования продолжается, включая пациентов с впервые диагностированным заболеванием и тех, кто ранее получал ингибиторы MEK (NCT04923126).

Селуметиниб (ингибитор MEK1/2)

• Доза: 25 мг/м² дважды в день (максимальная доза — 50 мг за прием).
• Форма: пероральные капсулы.
• Доказательства: в исследовании фазы 1 у детей с рецидивирующей pLGG устойчивый частичный ответ достигли 20% пациентов. В исследовании фазы 2 36–40% пациентов достигли устойчивого частичного ответа. Двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила 70% у пациентов с BRAF-измененной pLGG, не связанной с NF1 и 96% у детей с зародышевой мутацией NF1.
• При плексиформных нейрофибромах, ассоциированных с NF1, частота ответа составила около 70%, и FDA одобрило селуметиниб для этого показания.

Траметиниб (ингибитор MEK1/2)

• Доза: в возрасте до 6 лет: 0,032 мг/кг ежедневно. В возрасте 6 лет и старше: 0,025 мг/кг ежедневно. Максимальная доза — 2 мг за прием.
• Форма: пероральные таблетки или суспензия.
• Доказательства: объективный ответ (ORR) составил 61% при плексиформных нейрофибромах; 47% ORR при комбинации с дабрафенибом при pLGG с мутацией BRAF V600E. Ретроспективные исследования подтверждают эффективность монотерапии. Промежуточные результаты фазы 2 при pLGG показали примерно 47% общий ответ (полный, частичный или минорный), а частоту ответа 60% по объемной оценке при плексиформных нейрофибромах, ассоциированных с NF1.
• Контекст одобрения: FDA одобрил траметиниб в 2013 году для лечения меланомы у взрослых с мутацией BRAF V600E; широко используется офф-лейбл у детей как терапия, основанная на молекулярно-генетическом тестировании. Крупное проспективное исследование продолжается (NCT03363217).

Товорафениб (ингибитор RAF II типа)

• Доза: 380 мг/м² перорально один раз в неделю.
• Форма: пероральные таблетки или суспензия. Действует как на мутантные, так и на нормальные (дикий тип) белки A-Raf, B-Raf и C-Raf, способен блокировать димеры RAF, что обеспечивает эффективность при слияниях гена BRAF.
• Доказательства: среди 137 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной pLGG с изменением гена BRAF объективный ответ (ORR) составил 51% по критериям RAPNO и 67% по критериям RANO-HGG (основная конечная точка). Двенадцать пациентов (17%) достигли полного ответа. Медиана продолжительности ответа составила 13,8 месяца.
• Эти пациенты получали интенсивную предшествующую терапию: они включались в исследование после медианы трех предыдущих линий терапии, и 61% уже получили ингибитор MEK и/или BRAF.
• В 2024 году FDA предоставило товорафенибу ускоренное одобрение для рецидивирующей или рефрактерной pLGG. В настоящее время он сравнивается со стандартной химиотерапией (винбластин в виде монотерапии или карбоплатин/винкристин) при newly diagnosed RAF-altered pLGG.

Управление побочными эффектами ингибиторов MAPK

Побочные эффекты ингибиторов MAPK у детей теперь хорошо описаны. Наиболее частые связанные с лечением эффекты затрагивают кожу, желудочно-кишечный тракт, глаза и сердце.

Токсичность кожи является наиболее частой проблемой. Сыпь может быть экзематозной (сухой, зудящей, шелушащейся) или акнеформной (похожей на акне). У пациентов также может развиваться паронихия (болезненное воспаление вокруг ногтевых пластин пальцев рук или ног) и изменения цвета волос. У некоторых пациентов возникают осложнения в области ран.

Консенсусные рекомендации групп, включая консультативный совет Children's Tumor Foundation, включают стратегии профилактики:

• Регулярно наносите увлажняющие средства и эмоленты для поддержания здорового кожного барьера.
• Используйте защиту от солнца.
• Принимайте ванночки с хлоркой, чтобы уменьшить количество бактерий на коже, предотвратить инфекционные осложнения и облегчить зуд.
• Для подростков топические антибиотики и топические кортикостероиды в низкой дозе помогают предотвратить акне лица в «Т-зоне» (лоб, нос и подбородок).

После появления сыпи лечение включает топические кортикостероиды, топические и пероральные антибиотики, а иногда и временную паузу в приеме препарата до разрешения или значительного улучшения сыпи.

Легкую паронихию можно лечить с помощью частых антисептических ванночек с хлоргексидином, плюс топические антибиотики и топические кортикостероиды. Для тяжелых или стойких случаев рекомендуется специализированная помощь дерматолога.

Проблемы заживления ран встречаются реже, но могут быть серьезными. Дети, перенесшие операцию во время терапии — например, установку катетера вентрикулоперитонеального шунта или центрального венозного катетера — могут заживать медленнее. Пролежни и изъязвления кожи также могут дольше заживать и требуют экспертизы в области ухода за ранами.

Влияние на сердце встречается редко, но тщательно мониторится. Опубликованные данные показывают низкую частоту кардиотоксичности у детей. Тем не менее, большинство рекомендаций рекомендуют регулярные эхокардиограммы (ЭхоКГ, УЗИ сердца) для выявления бессимптомного снижения фракции выброса (ФВ) — силы сокращения сердца.

В испытаниях селуметинибом снижение ФВ более чем на 10% ниже нормы произошло у одного педиатрического пациента с pLGG, ассоциированной с NF1, и у 20 пациентов (40%) с pLGG, не ассоциированной с NF1. Большинство случаев были выявлены при рутинном скрининге без симптомов.

Консенсусные рекомендации при бессимптомном снижении ФВ более чем на 10% от исходного уровня:

1. Приостановить (пауза) прием ингибитора MEK.
2. Если ФВ не улучшается в течение 4 недель после прекращения терапии, полностью отменить препарат.
3. Снижение ФВ, как правило, обратимо после прекращения или приостановки приема препарата.

Рутинный мониторинг с помощью ЭхоКГ рекомендуется через 1 месяц терапии, затем на регулярных интервалах (например, каждые 3–6 месяцев). Примечательно, что товорафениб не связан с кардиальными побочными эффектами.

Глазные проблемы у детей в опубликованных исследованиях ингибиторов MAPK сообщаются редко. Однако у взрослых они могут вызывать серьезные нарушения зрения и даже слепоту. Классовый эффект, называемый MEK-ингибитор-ассоциированной ретинопатией (MEKAR), наблюдается у 5–90% взрослых пациентов, получающих лечение ингибиторами MEK или BRAF, в зависимости от источника данных.

Симптомы включают нечеткость зрения, появление «мушек» перед глазами и светобоязнь. В наиболее тяжелых случаях может произойти отслойка сетчатки или окклюзия вены сетчатки. У детей MEKAR обычно носит самоограничивающийся характер и может разрешиться независимо от того, прекращен прием препарата или нет.

Поскольку зрительные симптомы обычно заметны, мониторинг можно проводить клинически. Однако большинство специалистов все же рекомендуют раннее обследование у офтальмолога — обычно через 1 месяц после начала терапии, а затем каждые 3–6 месяцев. Обследование должно включать:

• минимум тестирование остроты зрения (по стандартной таблице Сивцева/Снеллена)
• тестирование поля зрения для пациентов с глиомами зрительного пути
• рассмотрение возможности проведения оптической когерентной томографии (ОКТ) для выявления небольших отслоек сетчатки

Снова отметим, что товорафениб не ассоциируется с ретинальными или другими побочными эффектами со стороны глаз.

Остановка роста является характерным побочным эффектом товорафениба. Он не сообщался при приеме ингибиторов MEK, и исследователи пока не знают, является ли это классовым эффектом ингибиторов RAF в целом. Предварительные данные показывают, что дети и подростки перестают расти на фоне приема товорафениба без опережения костного возраста или преждевременного закрытия зон роста. Этот эффект обратим после прекращения приема препарата. Более того, у некоторых пациентов после окончания терапии возобновился ожидаемый годовой прирост роста, а у некоторых даже превысил средние ожидаемые значения для их возраста.

Данные о долгосрочной токсичности пока неполные. Препараты доступны на рынке недостаточно долго, чтобы знать об их отдаленных эффектах, что является недостатком по сравнению с химиотерапией. Однако данные о периоде вне терапии уже собираются. Исследователи отслеживают функцию органов — особенно сердца и глаз, а также влияние на рост, половое созревание, зрение и нейрокогнитивные (мышление и обучение) исходы.

Как врачи контролируют ответ опухоли на лечение

Способы оценки ответа опухолей детских глиом низкой степени злокачественности (pLGG) на терапию ингибиторами MAPK эволюционировали. В ранних исследованиях оценивались только усиливающиеся (яркие) участки опухоли на Т1-взвешенных МРТ-сканах с контрастированием. Позже этот подход изменили, поскольку паттерны усиления при pLGG могут увеличиваться или уменьшаться самостоятельно без какого-либо лечения, не надежно отражают истинный объем опухоли и не предсказывают исход.

Вместо этого в современных исследованиях размер опухоли измеряют на Т2/FLAIR МРТ-последовательностях с использованием двухмерных измерений. Это лучше отражает истинные размеры глиомы низкой степени злокачественности.

В исследовании товорафениба фазы 2 в качестве первичной конечной точки использовались критерии оценки ответа при нейроонкологии высокозлокачественных глиом (RANO-HGG), поскольку именно они были единственными критериями, признанными FDA валидированными на момент начала исследования. Для вторичных оценок ответа использовались критерии RAPNO (оценка ответа при нейроонкологии у детей с глиомами низкой степени злокачественности) и критерии RANO-LGG — оба разработаны так, чтобы не полагаться на изменения усиления.

Практический вывод для семей: «стабильное» или «ответное» МРТ-исследование может выглядеть по-разному в зависимости от того, какие критерии применяет радиологическая группа, и отсутствие контрастного усиления не означает, что опухоли нет. Серия последовательных МРТ остается основой мониторинга.

Что это значит для пациентов и семей

Ингибиторы MAPK приносят практические преимущества помимо их эффективности. Это пероральные препараты, и большинство из них — за исключением селуметиниба — выпускаются в виде жидкой формы или диспергируемых таблеток. Это делает их идеальными для маленьких детей и для пациентов, нуждающихся в зондовом питании (энтеральном).

Графики дозирования удобны:

• Ингибиторы MEK и BRAF принимаются один или два раза в день, исходя из данных фармакокинетики (всасывания препарата).
• Некоторые ингибиторы MEK требуют приема натощак для правильного всасывания.
• Товорафениб уникален: его принимают всего один раз в неделю, независимо от приема пищи.

Пероральная терапия может снизить нагрузку на посещение клиники. В отличие от еженедельной внутривенной химиотерапии, ингибиторы MAPK требуют меньшего числа амбулаторных визитов для введения.

Это особенно важно для детей, живущих в регионах с ограниченными ресурсами или географически изолированных. Авторы обсуждают использование ингибиторов MAPK в качестве терапии первой линии в ограниченных популяциях, поскольку пероральная форма может снизить «финансовую токсичность» — стоимость и бремя поездок для лечения — для семей, живущих далеко от детского онкологического центра. В странах с низким и средним уровнем дохода (LMIC) доступ к этим препаратам еще более ограничен из-за ограниченного предложения лекарств и очень высокой стоимости.

Авторы отмечают, что хотя испытания фазы 3 предназначены для ответа на вопрос о том, какая терапия первой линии является самой безопасной и эффективной, использование ингибиторов MAPK в качестве терапии первой линии уже обсуждается для популяций с ограниченными ресурсами.

Ограничения: что нам все еще неизвестно

Этот обзор основан на доказательствах, доступных в начале 2025 года, и важные пробелы остаются.

• Долгосрочные побочные эффекты неизвестны. Ингибиторы MAPK находятся на рынке недостаточно долго, чтобы определить отдаленные эффекты, в отличие от десятилетий опыта применения химиотерапии.
• Некоторые доказательства имеют ретроспективный характер. Например, монотерапия траметинибом поддерживается преимущественно ретроспективными анализами, в то время как более крупные проспективные испытания продолжаются.
• Результаты фазы 3 для терапии первой линии все еще ожидаются. Испытания, сравнивающие селуметиниб со стандартной химиотерапией у пациентов с впервые диагностированной опухолью (NCT03871257 и NCT04166409), продолжаются, как и испытание траметиниба (NCT03363217) и исследование мирдаметиниба (NCT04923126).
• Эффект остановки роста товорафениба может быть уникальным, а может и не быть. Является ли это эффектом класса других ингибиторов RAF, неизвестно.
• Использование офф-лейбл несет в себе неопределенность. Селуметиниб и траметиниб назначаются офф-лейбл для детских глиом низкой степени злокачественности, пока завершаются испытания. Офф-лейбл использование не имеет официального педиатрического указания к применению, уточнений дозировки и долгосрочного мониторинга безопасности, которые приносит одобрение.
• Обзор был написан специалистами крупных детских больниц США, и их точка зрения отражает условия с высокими ресурсами, хотя они явно обсуждают среды с ограниченными ресурсами.

Рекомендации для пациентов и опекунов

Если у вашего ребенка глиома низкой степени злокачественности, вот что этот обзор предлагает обсудить с вашей медицинской командой.

1. Спросите о молекулярно-генетическом тестировании. Знание того, есть ли в опухоли мутация BRAF V600E, слияние генов BRAF, такое как KIAA1549::BRAF, или ассоциация с NF1, напрямую определяет, какой таргетный препарат безопасен. Ингибиторы BRAF следует избегать при опухолях, обусловленных слиянием генов.
2. Спросите, является ли ингибитор MAPK вариантом. Для детей, у которых опухоль рецидивировала после химиотерапии, ингибиторы MEK и RAF теперь являются установленными вариантами второй линии (или более поздних) с значимыми частотами ответа.
3. Спросите о клинических испытаниях. Испытания фазы 3 для терапии первой линии активно набирают детей с впервые диагностированной pLGG. Участие в испытании может предоставить доступ к новым препаратам, таким как товорафениб, до того, как они станут широко доступны.
4. Начните уход за кожей рано. Увлажняющие средства, защита от солнца и ванны с хлоркой могут предотвратить наиболее распространенные побочные эффекты. Запросите направление к дерматологу рано, если появится сыпь или паронихия.
5. Соблюдайте запланированные проверки сердца и глаз. Ожидайте ЭХО через примерно 1 месяц терапии, а затем каждые 3–6 месяцев. Ожидайте осмотра офтальмолога по аналогичному графику, особенно для опухолей зрительного пути.
6. Внимательно следите за ростом на товорафенибе. Остановка роста кажется обратимой после прекращения приема препарата, но рост и костный возраст должны отслеживаться.
7. Не прекращайте прием препарата без медицинской консультации. При возникновении некоторых побочных эффектов приостановка приема препарата является правильным шагом — например, при значительном снижении фракции выброса. Но решение о приостановке, возобновлении или прекращении приема должно приниматься совместно с онкологической командой.
8. Уточните вопросы практической поддержки доступа к лечению. Пероральные препараты, принимаемые один раз в неделю, такие как товорафениб, сокращают количество визитов в клинику. Если препятствием являются поездки, стоимость или географическое положение, обсудите с вашей командой врачей программы помощи пациентам и возможности телемедицины.

Часто задаваемые вопросы

Почему статус мутации BRAF V600E в опухоли моего ребенка важен перед началом приема ингибитора MAPK?

Знание генетического драйвера определяет, какой таргетный препарат будет безопасным. Ингибиторы BRAF, такие как дабрафениб или вемурафениб, эффективны только для опухолей с мутацией BRAF V600E. В опухолях с слиянием генов BRAF эти препараты вызывали парадоксальный рост опухоли, поэтому их применение не допускается. Ингибиторы MEK, однако, могут оставаться вариантом лечения для опухолей, обусловленных слияниями генов. Обсудите с вашей командой врачей необходимость молекулярно-генетического тестирования.

Каковы распространенные побочные эффекты ингибиторов MEK у детей?

Распространенные побочные эффекты включают кожные высыпания, сухость кожи, паронихию вокруг ногтей, изменение цвета волос и иногда проблемы с заживлением ран. Влияние на сердце встречается редко, но врачи контролируют функцию сердца с помощью эхокардиографии. Проблемы со зрением у детей сообщаются крайне редко, хотя рутинные осмотры у офтальмолога часто рекомендуются. Остановка роста была зарегистрирована только при приеме товорафениба, а не ингибиторов MEK.

У моего ребенка глиома низкой степени злокачественности с мутацией BRAF V600E. Какие варианты лечения доступны?

При глиоме низкой степени злокачественности с изменением BRAF V600E комбинация дабрафениба и траметиниба значительно улучшила выживаемость без прогрессирования по сравнению со стандартной химиотерапией в ходе клинического исследования. В 2023 году эта комбинация была одобрена для применения в качестве терапии первой линии у детей в возрасте от 1 года и старше с данной специфической мутацией. Ингибиторы BRAF не используются для опухолей, обусловленных слияниями генов.

Что означает «выживаемость без прогрессирования» в отношении ответа опухоли моего ребенка на лечение?

Выживаемость без прогрессирования — это период времени после лечения, в течение которого опухоль не растет и не прогрессирует. Например, в одном исследовании глиом низкой степени злокачественности с мутацией BRAF V600E медиана выживаемости без прогрессирования у пациентов, получавших дабрафениб плюс траметиниб, составила 20,1 месяца против 7,4 месяца при стандартной химиотерапии.

Как врачи узнают, работает ли ингибитор MAPK?

Врачи используют серийные МРТ-исследования для мониторинга ответа опухоли. Современные критерии оценивают размер опухоли на последовательностях T2/FLAIR, а не полагаются только на контрастное усиление, поскольку паттерны усиления могут меняться без лечения. Стабильные или отвечающие лечению снимки могут выглядеть по-разному в зависимости от используемых критериев. Ваша команда врачей интерпретирует снимки совместно с симптомами вашего ребенка.

У моего ребенка нейрофиброматоз 1 типа (NF1) и глиома низкой степени злокачественности. Является ли ингибитор MAPK вариантом лечения?

Да. Селуметиниб, ингибитор MEK, продемонстрировал частоту ответов у детей с NF1-ассоциированной глиомой низкой степени злокачественности. В исследовании фазы 2 устойчивые частичные ответы наблюдались у 36–40% пациентов, а двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила 96% у детей с генерализованной мутацией NF1. Селуметиниб также одобрен для лечения NF1-ассоциированных сплетенных нейрофибром.

Что отличает товорафениб от других ингибиторов MAPK?

Товорафениб — это ингибитор RAF II типа, принимаемый перорально один раз в неделю. Он может блокировать димеры RAF, что делает его эффективным против опухолей с слиянием генов BRAF. В исследовании пациентов с рецидивирующей или рефрактерной глиомой низкой степени злокачественности после множественных линий предшествующего лечения общая частота ответов составила 51% по критериям RAPNO. Он связан с обратимой остановкой роста у детей.

У моего ребенка глиома низкой степени злокачественности, и нам предложили ингибитор MAPK. Стоит ли получить второе мнение перед началом лечения?

Получение второго мнения целесообразно, поскольку безопасный выбор таргетной терапии зависит от точного генетического драйвера опухоли. Ингибиторы BRAF нельзя использовать при опухолях с слиянием генов BRAF, тогда как они эффективны при опухолях с мутацией BRAF V600E. Ингибиторы MEK и новые ингибиторы RAF являются вариантами лечения рецидивирующего заболевания. Второе мнение может подтвердить результаты молекулярно-генетического тестирования, пересмотреть вопрос о том, остается ли предпочтительной стандартная химиотерапия первой линии, и выявить соответствующие клинические исследования. Обсудите с вашей командой врачей возможность отправки патоморфологических заключений и отчетов МРТ. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источниках

Original article title: Integrating MAPK pathway inhibition into standard-of-care therapy for pediatric low-grade glioma.

Authors: Crotty EE, Sato AA, Abdelbaki MS.

Publication details: Published in Frontiers in Oncology, Volume 15, article 1520316. Received October 31, 2024; accepted January 22, 2025; published February 11, 2025. DOI: 10.3389/fonc.2025.1520316.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не заменяет индивидуализированные медицинские рекомендации онкологической команды вашего ребенка.