Поколение новых препаратов для снижения уровня холестерина и жиров: что пациентам следует знать о терапии за пределами применения статинов

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: Ограничения текущего лечения
• Липопротеин(a): скрытый фактор риска
• Аполипопротеин C-III: ключевой регулятор триглицеридов
• ANGPTL3: новая мишень для решения нескольких проблем с липидами
• Омега-3 жирные кислоты: эволюционирующая роль рыбьего жира
• Перспективы будущего: что нас ждет
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Статины снижают уровень холестерина ЛПНП и уменьшают частоту крупных сосудистых событий на 23% при снижении на каждые 38,7 мг/дл, однако у многих пациентов сохраняется остаточный риск.
• Уровень Lp(a) определяется генетически и в значительной степени не зависит от образа жизни; уровни выше 50 мг/дл считаются повышенными.
• Менделевская рандомизация показывает, что повышенный уровень Lp(a) и триглицеридов является независимым причинным фактором риска сердечно-сосудистого заболевания.
• Экспериментальные препараты, воздействующие на Lp(a), apoC-III и ANGPTL3, снижают уровень этих мишеней на 50–92% в ранних исследованиях, однако исследования исходов еще не завершены.
• В исследовании REDUCE-IT было установлено, что ежедневный прием 4 граммов рецептурного икосапента этила снижает сердечно-сосудистую смертность на 25% у пациентов высокого риска с повышенным уровнем триглицеридов.

Введение: Ограничения текущего лечения

Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смертности во всем мире, несмотря на значительный прогресс в профилактике и лечении за последние десятилетия. Основной устранимой причиной является дислипидемия — нездоровый баланс жиров в крови, и стандартный подход заключается в снижении «плохого» холестерина ЛПНП с помощью препаратов, называемых статинами. Эта стратегия работает: при каждом снижении уровня холестерина ЛПНП на 38,7 мг/дл частота крупных сосудистых событий снижается на 23%. Однако существует серьезная проблема: многие пациенты по-прежнему остаются в группе высокого риска, даже принимая эти лекарства.

Недавнее европейское исследование показало, что только одна треть пациентов, принимающих препараты, снижающие уровень липидов, фактически достигают рекомендованной целевой концентрации холестерина ЛПНП менее 70 мг/дл. Часть проблемы заключается в том, что пациенты не всегда принимают лекарства в соответствии с предписаниями. Но даже среди тех, кто принимает их правильно, значительный риск сохраняется. Более новый класс препаратов, ингибиторы PCSK9 (вводимые в виде инъекций), могут снизить уровень холестерина ЛПНП на 51% дополнительно к действию статинов и уменьшить дополнительный сердечно-сосудистый риск на 15%, но эти препараты дороги, что ограничивает их широкое применение.

Из-за этих пробелов исследователи теперь сосредоточились на двух других факторах риска, которые статины практически не затрагивают: липопротеин(a), известный как Lp(a), и триглицериды (ТГ) — тип жира в крови. Используя метод исследования под названием менделевская рандомизация, который использует генетическую информацию для определения причинно-следственных связей, ученые установили, что повышенный уровень обоих факторов является независимым причинным фактором риска сердечно-сосудистого заболевания. Важно отметить, что эти риски сохраняются даже при хорошем контроле уровня холестерина ЛПНП с помощью терапии статинами.

Липопротеин(a): Скрытый фактор риска

Что такое Lp(a) и как он действует?

Липопротеин(a), или Lp(a), — это уникальная частица, которая выглядит как частица холестерина ЛПНП, но имеет прикрепленный к ней дополнительный белок, называемый аполипопротеином(a). Этот белок производится геном LPA в печени и существует во многих различных размерах, от 200 до 800 кДа. Люди с меньшими вариантами этого белка, как правило, имеют более высокий уровень Lp(a) в крови.

Ваш уровень Lp(a) в значительной степени определяется генетикой. Фактически, генетические вариации в гене LPA объясняют около 91% различий в уровнях Lp(a) между людьми. Диета и образ жизни оказывают очень незначительное влияние на него. Lp(a) также является основным переносчиком окисленных фосфолипидов (OxPL) — молекул, которые стимулируют воспаление и способствуют накоплению бляшек в артериях.

Несмотря на десятилетия исследований, ученые до сих пор не до конца понимают, как именно собирается Lp(a), как он вызывает заболевание и как выводится из организма. Но доказательства, связывающие его с болезнями сердца, являются убедительными.

Что показывает исследование: Lp(a) и риск сердечных заболеваний

Многочисленные линии доказательств выявили Lp(a) как фактор риска как атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ), так и стеноза аортального клапана (сужения главного клапана сердца). Недавний метаанализ обнаружил статистически независимую, почти линейную связь между уровнями Lp(a) и сердечно-сосудистым риском у пациентов, уже принимающих статины, — это означает, что более высокий уровень Lp(a) означает более высокий риск, даже когда уровень ЛПНП контролируется.

Примечательно, что Lp(a) имеет более сильную связь со смертностью от любой причины, чем холестерин ЛПНП, при аналогичном увеличении содержания холестерина. Это предполагает, что вредное воздействие Lp(a) выходит за рамки его просто холестеринового содержания. Исследователи рассчитали, что снижение уровня Lp(a) на 65,7 мг/дл окажет такое же влияние на снижение риска ишемическая болезнь сердца, как снижение уровня холестерина ЛПНП на 38,7 мг/дл — хотя эти оценки основаны на генетических эпидемиологических исследованиях, поэтому требуется осторожность.

Рекомендации Европейского общества по атеросклерозу рекомендуют поддерживать уровень Lp(a) ниже 50 мг/дл, что ниже 80-го процентиля датской популяции европеоидной расы. Порог повышенного риска может быть ниже в зависимости от используемого теста и изучаемой популяции.

У определенных групп населения уровни Lp(a) заметно выше:

• Южноазиаты и латиноамериканцы имеют более высокие концентрации Lp(a) и повышенный риск инфаркта миокарда по сравнению с африканцами, арабами, китайцами, европейцами и жителями Юго-Восточной Азии
• 24% из 531 144 пациентов, протестированных в реферальной лаборатории США, имели уровни Lp(a) выше 50 мг/дл
• 46% из 247 пациентов с семейной гиперхолестеринемией (СГХС) в Испании имели уровни выше 50 мг/дл

Одно тревожное наблюдение: статины могут фактически повышать уровень Lp(a) на 9–20%, вероятно, потому что они увеличивают экспрессию гена LPA и выработку apo(a). Тем временем препараты, нацеленные на PCSK9 (такие как еволокумаб) или apoB (Mipomersen), показали способность снижать уровни Lp(a). Однако снижение уровня Lp(a) на 14% с помощью еволокумаба не повлияло на воспаление сосудистой стенки, что предполагает необходимость более значительного снижения для клинической пользы.

Новые препараты, нацеленные на Lp(a)

Разрабатываются экспериментальные терапии, которые блокируют способность печени производить apo(a) с самого начала. Эти препараты, называемые антисмысловыми олигонуклеотидами (ASO), вводятся подкожно (под кожу). Они работают путем связывания с матричной РНК (мРНК), которая несет генетические инструкции для производства apo(a), что приводит к уничтожению этого сообщения до того, как сможет быть синтезирован какой-либо белок.

Более новая версия этой технологии, называемая лиганд-конъюгированным антисмысловым олигонуклеотидом (ASO), химически модифицирована для более эффективного захвата клетками печени. Эта версия — IONIS-APO(a)-LRX — примерно в 30 раз более активна, чем исходная формулировка.

Результаты клинических испытаний были впечатляющими:

• Испытания фазы I: Еженедельные инъекции у лиц с повышенным уровнем Lp(a) привели к дозозависимому снижению уровня Lp(a) до 92%, а также к снижению окисленных фосфолипидов на 72%, холестерина ЛПНП на 20% и апоB на 19%
• Испытания фазы II: Среди пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием и повышенным уровнем Lp(a) 98% тех, кто получал 20 мг еженедельно, достигли уровня Lp(a) ниже 50 мг/дл, а 81% тех, кто получал 60 мг ежемесячно, достигли той же цели, без каких-либо проблем с безопасностью

Планируется исследование исходов сердечно-сосудистых заболеваний фазы III. Однако пока нет доказательств того, что снижение уровня Lp(a) действительно уменьшает частоту инфарктов и инсультов — это остается критическим следующим шагом для подтверждения того, что Lp(a) является причинным фактором риска, лечение которого целесообразно.

Аполипопротеин C-III: ключевой регулятор триглицеридов

Что такое ApoC-III и что он делает?

Аполипопротеин C-III (apoC-III) — это белок, который в основном вырабатывается в печени и, в меньшей степени, в кишечнике. Попав в кровоток, он связывается с холестерином ЛПВП («хорошим» холестерином) и триглицерид-богатыми липопротеинами (TRL), которые включают хиломикроны, ЛПОНП и ЛПИД — частицы, переносящие жиры через кровь.

Исследования на животных показывают, что apoC-III повышает уровень триглицеридов несколькими механизмами: он ингибирует липопротеинлипазу (LPL) и печеночную липазу (HL) — ферменты, которые обычно расщепляют триглицериды, а также увеличивает выработку ЛПОНП печенью. Он также препятствует удалению триглицерид-богатых частиц из крови, блокируя их связывание с рецепторами ЛПНП. Помимо метаболизма жиров, лабораторные исследования предполагают, что apoC-III может напрямую активировать эндотелиальные клетки (внутреннюю выстилку кровеносных сосудов) и способствовать адгезии моноцитов — оба этих процесса являются ранними этапами атеросклероза, — а также, по-видимому, играет роль в инсулинорезистентности и функции бета-клеток поджелудочной железы.

Генетические доказательства связи ApoC-III с сердечными заболеваниями

Генетические доказательства важности apoC-III убедительны. Люди с мутациями, усиливающими функцию (GOF) в гене APOC3 — то есть их организм производит слишком много apoC-III, — имеют уровень триглицеридов в плазме на 32% выше, чем у их родственников без этой мутации. Наоборот, люди с мутациями, теряющими функцию (LOF), которые производят меньше apoC-III, получают две выгоды: снижение уровня триглицеридов на 39% и снижение риска сердечных заболеваний на 40%.

Еще более примечательно: снижение уровня apoC-III в крови всего на 1 мг/дл связано со снижением сердечно-сосудистого риска на 4% после поправки на возраст и пол. Исследователи, изучавшие людей с практически отсутствующим уровнем apoC-III, обнаружили, что у них уровень триглицеридов был еще немного ниже, уровень холестерина ЛПВП значительно выше, а уровень холестерина ЛПНП аналогичен таковому у лиц с частичным дефицитом.

Воланесорсен: первый препарат против ApoC-III

Основная стратегия блокирования выработки apoC-III использует антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), аналогично подходу, применяемому для Lp(a). Ведущий препарат, Воланесорсен (также известный как ISIS 304801), изначально разрабатывался для редких генетических нарушений: семейного хиломикронемического синдрома (FCS) и семейной частичной липодистрофии (FPL), оба из которых характеризуются опасным повышением уровня триглицеридов.

В испытаниях фазы II с еженедельными инъекциями по 300 мг Воланесорсен вызвал драматические изменения:

• Уровень apoC-III снизился на 80%
• Уровень триглицеридов снизился на 71%
• Уровень холестерина ЛПВП увеличился на 46%
• Уровень не-ЛПНП холестерина снизился на 11%
• Уровень холестерина ЛПНП увеличился на 118%

Это последнее открытие удивляет и вызывает обеспокоенность. Исследования фазы III (APPROACH и COMPASS) у пациентов с семейной хилостемиальной гипертриглицеридемией или тяжелой гипертриглицеридемией (ТГ > 500 мг/дл) показали снижение апоC-III на 84% и снижение триглицеридов более чем на 70% при еженедельном введении дозы 300 мг. У пациентов с FCS (у которых исходный уровень ЛПНП был очень низким — 28,2 мг/дл) холестерин ЛПНП увеличился на 139%, хотя общий холестерин небелково-липидной фракции в целом снизился.

Воленасорсен также продемонстрировал перспективы улучшения чувствительности к инсулину, что предполагает его потенциальное применение при сахарном диабете 2 типа. Однако было установлено, что этот препарат повышает риск тромбоцитопении (опасно низкого уровня тромбоцитов в крови) у пациентов с FCS, поэтому одобрение FDA в настоящее время зависит от результатов текущих клинических испытаний. Два исследования отслеживают долгосрочную безопасность: исследование BROADEN наблюдает за 60 пациентами с семейной гиперхолестеринемией гомозиготного типа в течение 1–3 лет, результаты ожидаются в 2019 году, а открытое исследование APPROACH наблюдает за пациентами с FCS в течение 65 недель, завершение которого прогнозируется в 2020 году.

Препарат ApoC-III второго поколения с меньшим количеством побочных эффектов

Антисмысловой олигонуклеотид (ASO) следующего поколения, основанный на лиганде (ISIS 678354), демонстрирует аналогичные преимущества без проблемного повышения уровня ЛПНП. В клинических испытаниях фазы I/II с еженедельной дозой 30 мг пациенты испытали:

• снижение апоC-III на 84%
• снижение триглицеридов на 71%
• повышение холестерина ЛПВП на 56%
• снижение холестерина ЛПНП на 17%

Обе группы с многократным введением дозы — как еженедельно, так и ежемесячно — показали снижение уровня холестерина ЛПНП. Ожидается, что клиническое испытание фазы II у пациентов с гипертриглицеридемией и установленным сердечно-сосудистым заболеванием будет завершено в этом году.

ANGPTL3: новая мишень для решения нескольких проблем с липидами

Что такое ANGPTL3?

Аngiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3) — это белок, который производится почти исключительно в печени. Его задача заключается в регуляции распределения триглицеридов между мышечной тканью (где они сжигаются для получения энергии) и жировой тканью (где они накапливаются). Он делает это, ингибируя липопротеинлипазу (LPL) и эндотелиальную липазу (EL), два фермента, которые расщепляют жиры в крови.

Интересно, что исследования на мышах показывают, что инактивация ANGPTL3 изменяет способ выведения из кровотока липопротеинов, содержащих апоB (вредных частиц, переносящих жиры), — без прямого участия обычного пути рецепторов ЛПНП. Это важно, потому что большинство препаратов, снижающих уровень холестерина, действуют через рецепторы ЛПНП, поэтому ANGPTL3 предоставляет альтернативный подход для пациентов, которые не получают адекватного ответа от этих препаратов.

Генетические доказательства в пользу ANGPTL3

Полный дефицит ANGPTL3 у людей редок, но очень показателен. Он вызывает состояние, называемое семейной комбинированной гиполипидемией, характеризующееся драматическим снижением уровней всех трех основных липидов:

• снижение триглицеридов на 62%
• снижение холестерина ЛПНП на 48%
• снижение холестерина ЛПВП на 46%

Люди с двумя копиями мутаций, приводящих к потере функции, также имеют более высокую активность LPL, более низкий уровень свободных жирных кислот и повышенную чувствительность к инсулину по сравнению с теми, у кого нет этих мутаций. Исследование Dewey и коллег показало, что у 246 гетерозиготных носителей (одна копия мутации) уровень триглицеридов был на 27% ниже, уровень холестерина ЛПНП — на 9% ниже, уровень холестерина ЛПВП не изменился, а риск ишемической болезни сердца снизился на 41% по сравнению с 58 089 неносителями. Метаанализ 19 исследований, охватывающих 21 различные мутации, приводящие к потере функции, выявил снижение риска ишемической болезни сердца на 34%.

Препараты, нацеленные на ANGPTL3

Находятся на ранней стадии разработки два типа препаратов, нацеленных на ANGPTL3: моноклональные антитела (которые блокируют белок в кровотоке) и антисмысловые олигонуклеотиды (которые предотвращают его выработку печенью). Эти подходы могут давать разные результаты, поскольку антитела нейтрализуют только белок, циркулирующий в крови, тогда как ASOs также блокируют любые потенциальные функции белка внутри клеток.

Евинакумаб (моноклональное антитело): У здоровых взрослых с умеренной гипертриглицеридемией или повышенным уровнем холестерина ЛПНП (выше 100 мг/дл) однократное внутривенное введение дозы 20 мг/кг привело к снижению:

• Триглицеридов на 50%
• Холестерина ЛПНП на 23%
• Холестерина ЛПВП до 18% (через 15 дней по сравнению с плацебо)

В исследовании с открытой меткой 9 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (тяжелым генетическим заболеванием, вызывающим экстремально высокий уровень ЛПНП с рождения) получали евинакумаб и достигли среднего снижения триглицеридов на 47%, холестерина ЛПНП на 49% и холестерина ЛПВП на 36%. Это доказывает эффективность препарата даже у пациентов без функциональных рецепторов ЛПНП. В настоящее время набираются пациенты для фазы II клинических испытаний с гетерозиготной формой СГ (семейной гиперхолестеринемией), у которых сохраняется высокий уровень холестерина несмотря на максимальную терапию статинами, а также пациенты в группе риска по развитию острого панкреатита.

IONIS-ANGPTL3-LRX (антисмысловой олигонуклеотид): Клинические испытания фазы I у здоровых добровольцев с гипертриглицеридемией, проводившиеся с еженедельным введением дозы 60 мг, привели к снижению:

• Белка ANGPTL3 на 85%
• Триглицеридов на 50%
• Холестерина ЛПНП на 33%
• Холестерина ЛПВП на 27%

Испытание фазы II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа было завершено в апреле 2019 года, результаты ожидаются. В целом, оба подхода демонстрируютremarkable эффективность — при самых высоких дозах они практически воссоздают липидный профиль людей, рожденных с дефицитом ANGPTL3.

Омега-3 жирные кислоты: меняющаяся роль рыбьего жира

Типы омега-3 жирных кислот

В настоящее время FDA одобрило три добавки с омега-3 жирными кислотами (OM3FA) для лечения тяжелой гипертриглицеридемии (уровень триглицеридов выше 500 мг/дл). Несмотря на десятилетия в основном неоднозначных исследований их пользы для сердечно-сосудистой системы, омега-3 по-прежнему считаются защищающими сердце. Текущие исследования сосредоточены на поиске наиболее эффективной дозы, комбинаций жирных кислот и химических формуляций для оптимального всасывания.

Основными омега-3 жирными кислотами в жирной рыбе являются:

• EPA (эйкозапентаеновая кислота): Наиболее изученная; она снижает воспаление, ингибирует образование кристаллов холестерина, уменьшает окислительные свойства вредных липопротеинов и повышает стабильность бляшек
• DHA (докозагексаеновая кислота): Вместе с EPA снижает уровень триглицеридов, оказывая различное влияние на холестерин ЛПНП и ЛПВП
• DPA (докозапентаеновая кислота): Может превращаться в DHA и EPA; также оказывает благотворное влияние на здоровье сердца и липидный обмен у мышей, но изучена меньше, поскольку чистая DPA дорога и труднодоступна

Существует три одобренных FDA рецептурных препарата омега-3 для лечения тяжелой гипертриглицеридемии:

1. Этилы Омега-3 жирных кислот (Lovaza/Omtryg): Содержит как ЭПК, так и ДГК; снижает уровень триглицеридов примерно на 45%
2. Икосапент этил (Vascepa): Содержит только ЭПК; снижает уровень триглицеридов на 18–27%
3. Карбоновые кислоты Омега-3 (Epanova): Содержит смесь ЭПК, ДГК и ДПА; снижает уровень триглицеридов примерно на 31%

Что показывают исследования в отношении исходов для сердца

На протяжении многих лет данные о влиянии Омега-3 на сердечно-сосудистые исходы были разочаровывающими. Крупное метаанализ 77 917 участников, исследование ASCEND (более 15 000 пациентов с сахарным диабетом) и исследование VITAL (исследование первичной профилактики с участием более 25 000 человек) не смогли продемонстрировать значительных сердечно-сосудистых преимуществ от приема добавок Омега-3.

Затем последовало удивительное исследование REDUCE-IT. Это исследование показало снижение сердечно-сосудистой смертности на 25% среди пациентов, принимавших 4 грамма Vascepa (икосапент этила) ежедневно в дополнение к терапии статинами. Через один год препарат снизил уровень триглицеридов плазмы на 18%, при этом лишь незначительно повысив уровень холестерина ЛПНП на 3%.

На основе этих результатов Американская диабетическая ассоциация обновила свои «Стандарты медицинской помощи при сахарном диабете» и теперь рекомендует использовать Vascepa для пациентов с диабетом, имеющих атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, или для пациентов, принимающих статины, у которых повышен уровень триглицеридов, с целью снижения сердечно-сосудистого риска. Важно отметить, что молекулярные причины этого успеха до сих пор неясны и, вероятно, выходят за рамки простого снижения уровня триглицеридов.

Текущие исследования

Краткосрочное исследование EVAPORATE оценивает эффективность Vascepa у 80 пациентов, принимающих статины, с повышенным уровнем триглицеридов (200–499 мг/дл), отслеживая прогрессирование объема бляшек низкой плотности (показатель опасных артериальных бляшек) в течение 9–18 месяцев. Также проводятся несколько долгосрочных исследований с использованием различных формул и дозировок Омега-3 (1,8–4 г ежедневно):

• STRENGTH: Тестирование карбоновых кислот Омега-3 у пациентов, принимающих статины, с уровнем триглицеридов выше 180 мг/дл
• RESPECT-EPA: Тестирование ЭПК у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца
• OMEMI: Тестирование Омега-3 у пациентов, перенесших инфаркт миокарда

Ожидается, что первое долгосрочное исследование будет завершено в 2020 году. Кроме того, препарат MAT9001 (содержащий ЭПК и ДПА) находится на стадии клинических испытаний II фазы для лечения тяжелой гипертриглицеридемии; данные по сравнению с Vascepa ожидаются к концу 2020 года.

Перспективы будущего: что нас ждет

Для значительной части пациентов снижения уровня холестерина ЛПНП с помощью статинов — а возможно, также эзетимиба и секвестрантов желчных кислот — недостаточно для устранения сердечно-сосудистого риска. Дальнейшее снижение уровня ЛПНП возможно за счет ингибирования PCSK9, но высокая стоимость одобренных в настоящее время моноклональных антител ограничивает их широкое применение. В будущем облегчение могут обеспечить несколько альтернатив, включая препараты на основе siRNA (например, LIB003) или антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) против PCSK9 (например, SPC5001). Еще один экспериментальный препарат, Бемпедоевая кислота (в настоящее время ожидающий одобрения FDA), может снижать уровень холестерина ЛПНП до 21% и предложить более доступный вариант в дополнение к терапии статинами.

Неудача терапий, нацеленных на холестерин ЛПВП, сместила фокус в сторону лечения повышенного уровня Lp(a) и триглицерид-богатых липопротеинов. Недавние генетические доказательства, подтверждающие причинную роль Lp(a) и триглицеридов как факторов риска, в сочетании с достижениями в области технологий моноклональных антител и антисмысловых олигонуклеотидов, привели к значительному прогрессу в разработке новых методов лечения остаточного сердечно-сосудистого риска.

Ключевые проблемы остаются. Первоначальное опасение по поводу того, что антисмысловые олигонуклеотиды против apoC-III повышают уровень холестерина ЛПНП, кажется решенным с помощью новой генерации препарата, однако риск низкого уровня тромбоцитов (тромбоцитопения) все еще требует решения. Примечательно, что этот побочный эффект связан с самим apoC-III, а не с технологией антисмысловых олигонуклеотидов. Наблюдаемое снижение уровня холестерина ЛПВП после таргетинга на ANGPTL3 было ожидаемым на основе данных человеческой генетики — и важно отметить, что генетические данные также показывают сниженный риск сердечных заболеваний несмотря на это снижение ЛПВП.

Антисмысловые олигонуклеотиды и моноклональные антитела действительно требуют подкожных инъекций или внутривенного введения, что некоторым пациентам кажется неудобным. Однако такие инъекционные терапии предлагают определенные преимущества перед ежедневными пероральными препаратами, особенно для пациентов, которым трудно соблюдать режим приема ежедневных таблеток.

Ограничения исследования

Эта обзорная статья суммирует ранние стадии исследований, и к ней применимы несколько важных оговорок. Во-первых, большинство обсуждаемых препаратов все еще находятся на фазах I, II или ранних этапах фазы III клинических испытаний — то есть мы пока не знаем, приводит ли снижение уровня Lp(a), apoC-III или ANGPTL3 к уменьшению количества инфарктов и инсультов. Корреляция между генетическими вариантами, снижающими эти мишени, и снижением риска является обнадеживающей, но биология не всегда точно соответствует генетическим прогнозам.

Во-вторых, оценки, сравнивающие снижение уровня Лп(а) со снижением уровня ЛПНП, основаны на генетических эпидемиологических исследованиях, а не на прямых клинических испытаниях, а фактическое содержание холестерина в Лп(а) оценивается, а не измеряется напрямую. В-третьих, несколько препаратов вызывают значительные побочные эффекты — включая повышение уровня ЛПНП при приеме воланесорсена и риск тромбоцитопении, — что может ограничивать их клиническую эффективность. Наконец, завершение обсуждаемых текущих исследований (BROADEN, APPROACH Open Label, REDUCE-IT, EVAPORATE, STRENGTH, RESPECT-EPA, OMEMI) запланировано на период с 2019 по 2020 год и позже; их результаты могут изменить выводы, обобщенные в данной статье.

Рекомендации для пациентов

Если у вас сердечно-сосудистое заболевание, высокий уровень холестерина или семейная история ранних инфарктов, вот ключевые выводы из данного исследования:

1. Знайте свои показатели. Стандартные тесты на холестерин не всегда измеряют уровень Лп(а). Если у вас необъяснимое сердечное заболевание, семейная история ранних сердечно-сосудистых событий или вам устанавливали стент или делали шунтирование в молодом возрасте, обсудите с врачом необходимость проверки уровня Лп(а). Уровень выше 50 мг/дл считается повышенным.
2. Продолжайте принимать статины. Статины остаются основой лечения и снижают риск инфаркта и инсульта примерно на 23% при каждом снижении уровня ЛПНП на 38,7 мг/дл. Не прекращайте их прием из-за разработки новых методов лечения — эти препараты являются дополнением, а не заменой.
3. Обсудите с врачом применение ингибиторов PCSK9, если статинов недостаточно. Если вы находитесь в группе очень высокого риска и уровень холестерина ЛПНП остается выше целевого показателя несмотря на максимальную терапию статинами, ингибиторы PCSK9 могут дополнительно снизить уровень ЛПНП на 51% и уменьшить сердечно-сосудистый риск на 15%.
4. Обсудите с врачом управление уровнем триглицеридов. Повышенные триглицериды (выше 500 мг/дл) увеличивают риск панкреатита и сердечных заболеваний. Если у вас высокие триглицериды, установленное сердечно-сосудистое заболевание или диабет, обсудите с врачом назначение рецептурных омега-3 жирных кислот — особенно икосапента этила (Vascepa), — который показал снижение сердечно-сосудистой смертности на 25% в исследовании REDUCE-IT.
5. Не полагайтесь на рыбий жир, отпускаемый без рецепта, для защиты сердца. Исследования, показавшие пользу, использовали рецептурные препараты омега-3, одобренные FDA, в дозировке 4 грамма в день — что значительно превышает дозы типичных биологически активных добавок.
6. Помните, что образ жизни по-прежнему имеет значение. Хотя уровень Лп(а) в основном определяется генетикой, уровень триглицеридов реагирует на диету, физические упражнения и потерю веса. Снижение потребления сахара и рафинированных углеводов, ограничение алкоголя и увеличение физической активности могут существенно снизить уровень триглицеридов.
7. Будьте в курсе новых методов лечения. Препараты, нацеленные на Лп(а) (такие как AKCEA-APO(a)-LRX), апоC-III и ANGPTL3, выглядят очень перспективно — они снижали свои мишени на 50–92% в испытаниях, — но ни один из них еще не одобрен FDA для рутинного применения. Следите за результатами текущих исходовых исследований фазы III, которые определят, предотвращают ли эти препараты инфаркты и инсульты.

Часто задаваемые вопросы

Что такое липопротеин(a) и почему мне стоит беспокоиться о нем?

Липопротеин(a), или Лп(а), — это частица, похожая на холестерин ЛПНП, но с присоединенным дополнительным белком. Уровень вашего Лп(а) в основном генетически детерминирован и мало зависит от диеты. Более высокий уровень Лп(а) связан с повышенным сердечно-сосудистым риском, даже когда уровень ЛПНП контролируется. Уровень выше 50 мг/дл считается повышенным.

Если я уже принимаю статины, мне все еще нужно беспокоиться о своих триглицеридах?

Да. Статины эффективно снижают уровень холестерина ЛПНП, но у многих пациентов остаются повышенные триглицериды, которые являются независимым причинным фактором риска сердечных заболеваний. Управление уровнем триглицеридов с помощью диеты, физических упражнений и, возможно, рецептурных омега-3 жирных кислот может дополнительно снизить риск, но всегда обсуждайте это со своим врачом.

Какие новые экспериментальные препараты разрабатываются для высокого уровня Лп(а)?

Экспериментальные препараты, называемые антисмысловыми олигонуклеотидами, блокируют способность печени вырабатывать белок апо(a). В клинических испытаниях один из таких препаратов снизил уровень Лп(а) до 92% в исследовании фазы I, а большинство пациентов достигли целевых показателей в исследованиях фазы II. Однако эти препараты еще не одобрены FDA, и необходимы долгосрочные исследования исходов.

Что такое апоC-III и почему его блокирование снижает уровень триглицеридов?

АпоC-III — это белок, который повышает уровень триглицеридов, ингибируя ферменты, расщепляющие жиры, и увеличивая выработку печенью жировых частиц. Люди с генетическими мутациями, снижающими активность апоC-III, имеют более низкий уровень триглицеридов и меньший риск сердечных заболеваний. Экспериментальные препараты, нацеленные на апоC-III, показали драматическое снижение триглицеридов, но вопросы безопасности остаются.

Какова роль омега-3 жирных кислот в профилактике сердечных заболеваний?

Рецептурные препараты омега-3 одобрены FDA для лечения очень высокого уровня триглицеридов. В большинстве крупных исследований не было показано сердечно-сосудистое преимущество, однако в исследовании REDUCE-IT у пациентов из группы высокого риска при приеме икосапент этила в дозе 4 грамма в сутки наблюдалось снижение сердечно-сосудистой смертности на 25%. Безрецептурные рыбьих жир не является доказанной заменой, поскольку в исследованиях использовались препараты рецептурной силы.

Что мне следует спросить у врача о моем уровне холестерина и риске для сердца?

Спросите, проверялся ли ваш уровень Lp(a), особенно если у вас есть необъяснимые заболевания сердца или семейный анамнез. Спросите, подходят ли вам препараты нестатиновой группы, такие как ингибиторы PCSK9, если ваш холестерин ЛПНП остается высоким. Обсудите управление уровнем триглицеридов, если их показатели превышают 500 мг/дл. Продолжайте принимать статины, поскольку новые препараты являются дополнением, а не заменой.

Когда пациенту с высоким уровнем Lp(a) или триглицеридов, несмотря на терапию статинами, следует получить второе мнение?

Второе мнение ценно, если у вас повышен уровень Lp(a) или триглицеридов, несмотря на прием статинов, особенно если у вас есть установленное сердечно-сосудистое заболевание или семейный анамнез ранних инфарктов. Стандартные анализы холестерина часто не выявляют Lp(a), поэтому специалист может оценить ваш полный липидный профиль и обсудить перспективные методы лечения, такие как антисмысловые олигонуклеотиды или рецептурные препараты омега-3. Поскольку эти методы лечения еще не одобрены FDA, второе мнение поможет прояснить, подходите ли вы для участия в клинических испытаниях или вам требуется дополнительное лечение. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: The Future of Lipid-Lowering Therapy

Journal: Journal of Clinical Medicine, 2019, Volume 8, Article 1085; published 23 July 2019

DOI: 10.3390/jcm8071085

Эта статья, ориентированная на пациентов, основана на рецензируемых исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не является медицинской консультацией. Всегда консультируйтесь со своим лечащим врачом по поводу вашего конкретного состояния здоровья и вариантов лечения.