Анти-ФНО терапия при болезни Крона: подробное руководство для пациентов

Содержание

• Введение в болезнь Крона и анти-ФНО терапию
• Что такое ФНО и как он работает?
• Роль ФНО в развитии болезни Крона
• Механизм действия анти-ФНО препаратов
• Виды анти-ФНО лечения и их эффективность
• Потеря ответа на анти-ФНО терапию
• Важные аспекты лечения
• Перспективы анти-ФНО терапии
• Ключевые выводы для пациентов
• Источники информации

Введение в болезнь Крона и анти-ФНО терапию

Болезнь Крона — это хроническое воспалительное заболевание, способное поражать любой отдел желудочно-кишечного тракта от полости рта до ануса. Оно относится к группе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), куда также входит язвенный колит. Для этих заболеваний характерно хроническое неконтролируемое воспаление, протекающее с чередованием периодов обострения и ремиссии.

Заболеваемость болезнью Крона растёт во всём мире, причём самые высокие показатели отмечаются в Северной Америке — 20,2 случая на 100 000 человек в год. Особую сложность представляет то, что болезнь часто поражает молодых людей, включая детей, и обычно имеет рецидивирующее течение с прогрессированием до осложнений, требующих хирургического вмешательства у большинства пациентов при отсутствии адекватного лечения.

Заболевание проявляется в различных формах, классифицируемых по Монреальской классификации: воспалительная, стенотическая (с сужением просвета) и фистулизирующая (с образованием патологических соустий между органами). К распространённым симптомам относятся хроническая диарея, боль в животе и потеря веса, в то время как перианальные поражения встречаются примерно у трети пациентов и проявляются свищами, анальным стенозом, анальными бахромками и изъязвлениями.

Цели лечения включают достижение как клинической ремиссии (контроль симптомов), так и эндоскопической ремиссии (заживление слизистой), предотвращение прогрессирования заболевания, минимизацию хирургических вмешательств и улучшение качества жизни. Традиционное лечение следует принципу «снизу вверх», начиная с антибиотиков, кортикостероидов и иммуномодуляторов перед переходом к биологической терапии, такой как анти-ФНО препараты.

Однако накопленные данные поддерживают подход «сверху вниз» с более ранним применением анти-ФНО терапии, особенно при тяжёлых формах заболевания. Анти-ФНО терапия была впервые одобрена для лечения болезни Крона в 1998 году и кардинально изменила подходы к лечению, значительно повысив показатели ответа и ремиссии у пациентов.

Что такое ФНО и как он работает?

Фактор некроза опухоли (ФНО или ФНО-α) — это мощный воспалительный белок, принадлежащий к большому семейству белков, участвующих в иммунной регуляции. В активной форме ФНО представляет собой белок массой 17 кДа, который отщепляется от своего предшественника, связанного с поверхностью клетки, ферментом TACE (TNFα конвертирующий фермент).

Обе формы ФНО обладают биологической активностью. Растворимая форма действует в местах, удалённых от места её продукции, в то время как мембраносвязанная форма работает через прямой контакт между клетками, передавая сигналы клеткам-мишеням, экспрессирующим рецепторы ФНО. Этот последний механизм известен как «обратная сигнализация».

Различные клетки продуцируют ФНО, в основном моноциты, макрофаги и T-лимфоциты, но также тучные клетки, гранулоциты, фибробласты и другие типы клеток. Многочисленные триггеры могут стимулировать высвобождение ФНО, включая бактерии, вирусы, иммунные комплексы, суперантигены, опухолевые клетки, радиацию и стресс.

ФНО оказывает свои эффекты через два различных рецептора: рецептор ФНО 1 (на всех ядросодержащих клетках) и рецептор ФНО 2 (в основном на эндотелиальных и гемопоэтических клетках). Эти взаимодействия вызывают выраженные провоспалительные эффекты через множественные механизмы:

• Повышенная продукция других провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин (ИЛ)-1β и ИЛ-6
• Экспрессия молекул адгезии, которые помогают воспалительным клеткам прилипать к стенкам кровеносных сосудов
• Пролиферация фибробластов и прокоагулянтных факторов
• Инициация острофазовых реакций
• Ингибирование апоптоза (запрограммированной гибели клеток) воспалительных клеток

Этот цитокин играет ключевую роль в важных воспалительных процессах, включая активацию коагуляционных и фибринолитических реакций, способствование адгезии нейтрофилов к эндотелию, необходимой для рекрутирования воспалительных клеток в очаги воспаления, и стимулирование гранулематозного воспаления через привлечение T-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов.

Роль ФНО в развитии болезни Крона

Точная причина болезни Крона до конца не изучена, но исследователи полагают, что она включает сложное взаимодействие между внешними триггерами, дисбалансом кишечной микробиоты (дисбиозом), аномальными иммунными реакциями и генетической предрасположенностью. Патологический процесс включает повреждение слизистой и воспаление, при котором защитный кишечный барьер нарушается, позволяя кишечным бактериям запускать чрезмерную воспалительную иммунную реакцию.

Болезнь Крона характеризуется T-клеточно-опосредованным иммунным ответом с трансмуральным воспалением (поражающим все слои кишечной стенки) как отличительной чертой. Это воспаление обусловлено повышенными уровнями провоспалительных цитокинов, особенно интерферона гамма, интерлейкина 12 и ФНО.

Исследования выявили повышенную секрецию ФНО мононуклеарными клетками в слизистой кишечника пациентов с болезнью Крона, причём ФНО-положительные клетки расположены глубже в слоях кишечной стенки по сравнению со здоровыми людьми. Исследователи также продемонстрировали повышенные уровни ФНО в стуле пациентов с активной болезнью Крона по сравнению с пациентами с неактивным заболеванием или здоровыми контрольными группами, хотя сывороточные концентрации были менее различимы.

ФНО появляется рано в воспалительном процессе, лежащем в основе болезни Крона, и лабораторные исследования показали его участие в нескольких патологических процессах, наблюдаемых при этом состоянии, включая накопление нейтрофилов, образование гранулём и повышение эпителиальной проницаемости, что нарушает функцию кишечного барьера.

Механизм действия анти-ФНО препаратов

Первоначальные исследования нейтрализации антител в моделях животных впервые предположили значительную роль ФНО в патогенезе болезни Крона, что привело к первому введению анти-ФНО-α антитела (cA2, которое позже стало инфликсимабом) пациенту с болезнью Крона, за которым последовала первая серия случаев. Эти обнадеживающие результаты стимулировали многоцентровые исследования, которые привели к одобрению FDA анти-ФНО препаратов для лечения болезни Крона в 1998 году.

Анти-ФНО антитела работают через множественные механизмы действия, которые включают:

• Нейтрализацию ФНО-α путём связывания как растворимых, так и трансмембранных форм
• Обратную сигнализацию, которая запускает активацию клеток, подавление цитокинов или апоптоз
• Индукцию апоптоза (запрограммированной гибели клеток) активированных T-лимфоцитов собственной пластинки слизистой
• Антителозависимую клеточную цитотоксичность и комплемент-зависимую цитотоксичность (для препаратов с Fc-регионом, таких как инфликсимаб и адалимумаб)

Эти препараты работают, истощая избыточную экспрессию ФНО-α путём связывания как с растворимым, так и с мембраносвязанным ФНО-α, предотвращая их взаимодействие с рецепторами и блокируя провоспалительные сигналы. Они также эффективно распределяются в воспалённые ткани, где они наиболее необходимы.

Явление обратной сигнализации особенно интересно — когда анти-ФНО препараты связываются с предшественником ФНО, связанным с поверхностью клетки, они действуют как лиганды, которые запускают активацию клеток, подавление цитокинов или апоптоз клетки, несущей предшественник. Это может работать за счёт истощения общих сигнальных продуктов при одновременной активации сигнальных путей эндотоксина/липополисахарида.

Индуцируя апоптоз активированных T-лимфоцитов в слизистой кишечника, анти-ФНО терапия противодействует предполагаемому патологическому механизму при болезни Крона, где пролиферация мукозальных T-клеток превышает апоптоз T-клеток. Препараты, содержащие Fc-регион (инфликсимаб и адалимумаб, но не цертолизумаб), также могут индуцировать антителозависимую клеточную цитотоксичность и комплемент-зависимую цитотоксичность.

Виды анти-ФНО лечения и их эффективность

В настоящее время доступны три основных анти-ФНО препарата для лечения болезни Крона, каждый с отличительными характеристиками, режимами дозирования и доказательствами, подтверждающими их применение.

Инфликсимаб (Ремикейд)

Инфликсимаб был первым модификатором биологического ответа, использованным в лечении воспалительных заболеваний кишечника. Это генетически сконструированное химерное (мышино-человеческое) иммуноглобулин (Ig) G1 антитело против человеческого фактора некроза опухоли. Этот препарат может фиксировать комплемент и лизировать клетки, экспрессирующие мембраносвязанный ФНО-альфа, одновременно индуцируя downregulation воспалительных механизмов по всей слизистой оболочке.

Вводимый внутривенно, инфликсимаб обычно следует графику поддерживающей терапии каждые восемь недель после начального трёхдозового индукционного режима (недели 0, 2 и 6). Два ключевых рандомизированных контролируемых исследования — исследования ACCENT I и II (A Crohn's disease Clinical study Evaluating infliximab in a New long-term Treatment regimen) — оценивали эффективность инфликсимаба как при люминальном, так и при фистулизирующем фенотипах болезни Крона.

При люминальном заболевании эти исследования продемонстрировали увеличенную вероятность как краткосрочной, так и долгосрочной ремиссии, а также отмены кортикостероидов, которые в противном случае потребовались бы для контроля иммунного ответа. Последующие исследования подтвердили, что лечение инфликсимабом приводит не только к клиническому улучшению, но и к значительному эндоскопическому улучшению, при этом гистологическое исследование показало полное уменьшение воспалительного инфильтрата только у пациентов, получавших инфликсимаб.

При перианальном фистулизирующем заболевании (включая ректовагинальные и перианальные свищи) исходами включали закрытие дренирующих свищей. В первом плацебо-контролируемом исследовании с участием 94 пациентов (в основном с перианальными свищами) закрытие ≥50% свищей произошло у 68% пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 26% на плацебо (p = 0,002). Полное закрытие всех свищей, дренирующих на момент включения, произошло у 55% из 63 пациентов, получавших инфликсимаб на 0, 2 и 6 неделях, по сравнению с 13% на плацебо (p = 0,001). Поддерживающая терапия привела к тому, что примерно треть пациентов оставались в ремиссии через год.

Адалимумаб (Хумира)

Адалимумаб — это полностью человеческое антитело, которое также фиксирует комплемент и лизирует клетки, экспрессирующие ФНО-α. Он вводится подкожно с помощью автоинъектора каждые две недели. Ключевые исследования, демонстрирующие эффективность адалимумаба, включают исследование CLASSIC-I (Clinical Assessment of adalimumab Safety and efficacy Studied as Induction therapy in Crohn's disease), которое показало эффективность в индукции клинического ответа и ремиссии при болезни Крона средней и тяжёлой степени.

Последующее исследование фазы 3 (CLASSIC II) продемонстрировало поддержание ремиссии у пациентов с болезнью Крона средней и тяжёлой степени. Исследование CHARM (Crohn's trial of the fully Human Antibody Adalimumab for Remission Maintenance) также продемонстрировало безопасность и эффективность адалимумаба для поддержания клинической ремиссии после успешной индукционной терапии и в заживлении дренирующих перианальных свищей.

Исследование GAIN (Gauging Adalimumab efficacy in Infliximab Nonresponders) оценивало эффективность адалимумаба у пациентов, которые потеряли ответ или развили непереносимость (вторичная неэффективность) к терапии инфликсимабом. Исследователи сообщили о значительно более высокой индукции клинической ремиссии на 4 неделе в группе, получавшей адалимумаб, по сравнению с группой плацебо.

Мета-анализ, включающий исследования CLASSIC-I, GAIN и CHARM, с участием более 700 пациентов с болезнью Крона средней и тяжелой степени, показал более низкую вероятность отсутствия индукции ремиссии на адалимумабе по сравнению с плацебо на 4-й и 12-й неделях [относительный риск (ОР) 0,85, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,79–0,91]. В этих исследованиях использовалась система оценки индекса активности болезни Крона (ИАБК), где снижение на 100 баллов означало ответ на лечение, а снижение на 150 баллов — достижение ремиссии.

Последующее исследование, использовавшее более объективный критерий оценки — заживление слизистой (исследование EXTEND), показало, что пациенты с болезнью Крона средней и тяжелой степени, продолжавшие получать адалимумаб, с большей вероятностью достигали заживления слизистой.

Цертолизумаб (Симзия)

Цертолизумаб пегол представляет собой химерный гуманизированный фрагмент антитела, направленный как против растворимого (секретируемого) ФНО, так и против трансмембранного ФНО, присоединенный к полиэтиленгликолю (ПЭГ) в процессе, называемом «пегилирование». Он отличается от инфликсимаба и адалимумаба отсутствием кристаллизующегося фрагмента (Fc) типичных антител. Как следствие, он не индуцирует апоптоз в качестве одного из механизмов действия, не активирует систему комплемента и не вызывает клеточной или антител-опосредованной цитотоксичности.

Однако считается, что он обладает более высоким сродством к ФНО, чем адалимумаб или инфликсимаб. Вводимый подкожно, цертолизумаб имеет более длительный период полувыведения (благодаря добавлению ПЭГ), с поддерживающей дозой каждые четыре недели вместо двух недель, как у адалимумаба.

Исследования PRECISE (Оценка безопасности и эффективности пегилированного фрагмента антитела при болезни Крона) 1 и 2 оценивали индукцию и поддержание ремиссии цертолизумабом у пациентов с болезнью Крона средней и тяжелой степени. Исследование PRECiSE 1 не выявило значимой разницы в достижении ремиссии на 6-й неделе между группами цертолизумаба и плацебо, но показатели ответа были достоверно выше в группе цертолизумаба по сравнению с плацебо (35% против 27%, p = 0,02).

Исследование PRECiSE 2 показало достоверно более высокий уровень ответа (62% против 34%, p < 0,001) и уровень ремиссии (48% против 29%, p < 0,001) на фоне поддерживающей терапии цертолизумабом после положительного ответа на индукционную терапию к 26-й неделе по сравнению с плацебо. Цертолизумаб также оценивался с использованием показателя качества жизни, связанного со здоровьем, с помощью опросника для воспалительных заболеваний кишечника (IBDQ), с достоверным улучшением качества жизни во все моменты оценки по сравнению с плацебо.

Исследование PRECiSE 3 оценивало отдаленные результаты у пациентов, успешно получавших поддерживающую терапию цертолизумабом до 26-й недели, и сообщило о частоте ремиссии 63% на 80-й неделе, хотя это не отличалось статистически значимо от группы, в которой препарат был отменен на 26-й неделе (плацебо). Мета-анализ четырех исследований, оценивавших цертолизумаб у более чем 800 пациентов, не выявил статистически значимой разницы между цертолизумабом и плацебо в индукции ремиссии активной люминальной болезни Крона (ОР = 0,95; 95% ДИ 0,90–1,01).

Поддерживающая терапия цертолизумабом продемонстрировала эффективность в закрытии перианальных свищей. В подгрупповом анализе исследования PRECiSE 2, 58 пациентов с дренирующими свищами, ответивших на индукцию цертолизумабом, были рандомизированы на получение цертолизумаба или плацебо каждые четыре недели. Частота клинической ремиссии (100% закрытие свищей, имевшихся на момент включения) на 26-й неделе была достоверно выше у пациентов, получавших цертолизумаб, по сравнению с плацебо (36% против 17%, p = 0,038).

Сравнение анти-ФНО препаратов

Прямых сравнительных исследований всех трех анти-ФНО препаратов не проводилось, но имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии значимых различий в эффективности между инфликсимабом и адалимумабом. Оба считаются превосходящими цертолизумаб в индукции ремиссии. Совокупный анализ десяти исследований с участием более 2700 пациентов с болезнью Крона показал, что пациенты, получавшие любой из трех анти-ФНО препаратов, с меньшей вероятностью не достигали ремиссии по сравнению с плацебо (ОР 0,87, 95% ДИ 0,80–0,94).

Биосимиляры: будущее анти-ФНО терапии

Потеря ответа на анти-ФНО терапию

Несмотря на смену парадигмы в лечении болезни Крона за последние два десятилетия с появлением анти-ФНО препаратов, у некоторых пациентов со временем наблюдается снижение ответа. Эта потеря ответа представляет собой значительную клиническую проблему, требующую тщательного выбора тактики ведения, включая оптимизацию дозы, переход на другой анти-ФНО препарат или переход на биологический препарат другого класса.

Важные соображения по лечению

При рассмотрении анти-ФНО терапии необходимо учитывать несколько важных факторов, включая иммуногенность (развитие антител к препарату), профиль безопасности и оптимальную продолжительность лечения. Врачи и пациенты должны совместно оценивать индивидуальные факторы риска, тяжесть заболевания и цели лечения при выборе наиболее подходящего терапевтического подхода.

Регулярный мониторинг с помощью анализов крови, клинической оценки, а иногда и эндоскопического исследования, помогает обеспечить сохранение эффективности и безопасности лечения с течением времени. Терапевтический лекарственный мониторинг — измерение концентрации препарата и антител — может помочь оптимизировать дозировку и выявить причины неэффективности лечения.

Будущие направления в анти-ФНО лечении

Исследования продолжают совершенствовать подходы к анти-ФНО терапии, включая прямые сравнительные испытания для оценки оптимальных путей лечения, лучшие критерии оценки исхода для ведения свищей и стандартизированные руководства по применению биосимиляров. Тесное сотрудничество между регулирующими органами, научными обществами и фармацевтической промышленностью поможет улучшить знания и клинические рекомендации.

Появляющиеся биомаркеры могут помочь предсказать, какие пациенты лучше ответят на конкретные анти-ФНО препараты, что позволит применять более персонализированные подходы к лечению. Кроме того, комбинированная терапия и стратегии последовательного применения анти-ФНО препаратов вместе с другими классами биологических препаратов представляют собой активную область исследований.

Ключевые выводы для пациентов

Анти-ФНО терапия изменила подход к лечению болезни Крона за последние двадцать лет, предложив пациентам значительно улучшенные шансы на достижение и поддержание ремиссии. Три доступных препарата — инфликсимаб, адалимумаб и цертолизумаб — каждый имеет свои особенности, но объединены общим механизмом действия, направленным на фактор некроза опухоли (ФНО), ключевой драйвер кишечного воспаления при болезни Крона.

Эти методы лечения продемонстрировали эффективность в многочисленных крупных клинических испытаниях как при люминальной, так и при свищевой форме заболевания, с доказанной способностью индуцировать клинический ответ, способствовать заживлению слизистой, закрывать свищи, снижать зависимость от кортикостероидов и улучшать качение жизни. Хотя вопросы иммуногенности, безопасности и продолжительности лечения остаются важными, анти-ФНО препараты являются краеугольным камнем современного лечения болезни Крона.

Появление биосимилярных версий обещает повысить доступность и снизить затраты при сохранении эффективности. Пациентам следует тесно сотрудничать со своими гастроэнтерологами, чтобы определить, подходит ли им анти-ФНО терапия, и какой препарат может предложить наилучший баланс эффективности, безопасности и удобства для их индивидуальных потребностей.

Информация об источнике

Оригинальное название статьи: Анти-ФНО терапия при болезни Крона
Авторы: Samuel O. Adegbola, Kapil Sahnan, Janindra Warusavitarne, Ailsa Hart, Philip Tozer
Публикация: International Journal of Molecular Sciences, 2018
Примечание: Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемых исследованиях из оригинальной публикации.