Понимание рака шейки матки: профилактика, скрининг и варианты лечения

Оглавление

• Ключевые моменты
• Глобальное влияние и эпидемиология
• Факторы риска и причины
• Биология ВПЧ и развитие рака
• Стратегии скрининга и профилактики
• Диагностика и стадирование
• Лечение на ранней стадии заболевания
• Лечение локально распространенного заболевания
• Особые соображения
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Вакцинация против ВПЧ высокоэффективна при проведении до контакта с вирусом; рекомендуется начинать в возрасте 11–12 лет.
• Скрининг с использованием теста на ВПЧ имеет чувствительность 94,6% и может снизить смертность от рака шейки матки на 48%.
• При заболевании на ранней стадии открытая радикальная гистерэктомия обеспечивает лучшие результаты по сравнению с малоинвазивной хирургией.
• Локализованный рак шейки матки лечится с помощью химиолучевой терапии плюс брахитерапия, часто с применением иммунотерапии.
• Низкоградусные предраковые поражения (CIN 1-2) могут регрессировать спонтанно в 50–75% случаев.

Глобальное воздействие и эпидемиология

Рак шейки матки поражает женщин по всему миру, при этом наблюдаются значительные региональные различия. В 2020 году во всем мире было зарегистрировано около 604 127 новых случаев заболевания и 341 831 смерть, связанная с этой болезнью. Бремя болезни непропорционально ложится на регионы с низким уровнем ресурсов, включая Латинскую Америку, страны Африки к югу от Сахары и Юго-Восточную Азию (особенно Индию), где доступ к медицинской помощи и программам скрининга может быть ограничен.

Существует четкая корреляция между социально-экономическим статусом и исходами рака шейки матки. По мере роста Индекса человеческого развития страны как показатели заболеваемости, так и показатели смертности постепенно снижаются. В развитых странах эти цифры ниже, но все еще значительны: в Соединенных Штатах Америки ожидается 13 820 новых случаев заболевания и 4 360 смертей в 2024 году, а в Европейском союзе ожидается 58 169 случаев заболевания (из которых 56% приходится на Центральную и Восточную Европу) и 22 989 смертей.

Медианный возраст при постановке диагноза составляет 50 лет, что означает, что в основном это заболевание поражает женщин среднего возраста. Однако процесс заболевания начинается гораздо раньше: инфекции ВПЧ обычно возникают в подростковом или молодом возрасте и требуют много лет для развития злокачественных изменений.

Факторы риска и причины

Большинство факторов риска рака шейки матки связаны с сексуальным поведением и воздействием ВПЧ. К ним относятся:

• Ранний возраст при первом половом контакте
• Наличие нескольких половых партнеров
• Партнеры, имевшие несколько половых партнеров
• Отсутствие доступа к регулярному скринингу
• История аномальных мазков Папаниколау
• Предыдущая инфекция ВПЧ
• Дисплазия шейки матки (предраковые изменения)
• История инфекций, передающихся половым путем

К дополнительным факторам, повышающим риск, относятся употребление табака и длительное использование пероральных контрацептивов. Эти факторы, по-видимому, действуют в сочетании с инфекцией ВПЧ, увеличивая риск развития рака, а не вызывая его самостоятельно.

Биология ВПЧ и развитие рака

Вирус папилломы человека (ВПЧ) — это двухцепочечный ДНК-вирус, который инфицирует клетки шейки матки. Существует несколько подтипов с разным уровнем риска:

Низкорисковые подтипы (наиболее часто типы 6 и 11) могут вызывать аногенитальные кондиломы, но редко приводят к раку. Высокотрисковые подтипы (типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59) несут онкогены, которые могут провоцировать злокачественные изменения.

Процесс развития рака начинается, когда вирус интегрируется в клеточную ДНК хозяина. Эта интеграция нарушает функцию регуляторного белка E2, что приводит к усиленной выработке вирусных белков E6 и E7. Эти белки инактивируют естественные опухолевые супрессоры организма (p53 и pRb соответственно), позволяя неконтролируемому росту клеток и в конечном итоге приводя к развитию рака.

Стратегии скрининга и профилактики

ВПЧ чрезвычайно распространен — большинство людей, ведущих половую жизнь, однажды переносят транзиторную инфекцию. Ключевым фактором является то, разрешается ли инфекция или она сохраняется. У женщин с персистирующими инфекциями ВПЧ высокого риска, которые не исчезли к 30 годам, может развиться цервикальная внутриэпителиальная неоплазия (ЦИН) или дисплазия. Это предраковое состояние может прогрессировать до инвазивного рака в течение 10–15 лет, что предоставляет длительный период для выявления и вмешательства.

Профилактическая вакцинация высокоэффективна при ее проведении до контакта с ВПЧ. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют:

• Возраст 11–14 лет: две дозы вакцины против ВПЧ, вторая доза вводится через 6–12 месяцев после первой
• Возраст 15–26 лет: три дозы вакцины против ВПЧ (вторая доза через 1–2 месяца после первой, третья доза через 6 месяцев после первой)
• Возраст 27–45 лет: вакцинация может рассматриваться, если ранее не было получено полное вакцинопрофилактическое покрытие

В США доступны три вакцины: бивалентная (типы 16, 18), квадравиалентная (типы 6, 11, 16, 18) и девятивалентная (типы 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58). Вакцинация мужчин также снижает уровень передачи инфекции женщинам.

Эффективность скрининга варьируется в зависимости от метода:

• Тест Папаниколау (ПАП-мазок): чувствительность 55,4% и специфичность 96,8% для выявления умеренной и тяжелой дисплазии
• Тестирование на ВПЧ высокого риска: чувствительность 94,6% и специфичность 94,1%

Важное исследование в сельской местности Индии с участием 34 126 здоровых женщин показало, что тестирование на ВПЧ снизило уровень смертности от рака шейки матки на 48% по сравнению с отсутствием скрининга (отношение рисков 0,52; 95% ДИ, от 0,33 до 0,83).

Рабочая группа США по профилактическим услугам (USPSTF) рекомендует:

• Моложе 21 года: скрининг не проводится
• 21–29 лет: только цитологическое тестирование каждые 3 года
• 30–65 лет: либо цитологическое тестирование каждые 3 года, либо ко-тестирование (ВПЧ + ПАП) каждые 5 лет, либо первичное тестирование на ВПЧ каждые 5 лет
• Старше 65 лет: скрининг не проводится после получения адекватных предыдущих отрицательных результатов

Диагностика и стадирование

Когда скрининг выявляет аномалии, колпоскопия (увеличенное исследование шейки матки с окрашиванием уксусной кислотой) помогает выявить участки, подозрительные на дисплазию или ранний рак. Биопсия затем подтверждает диагноз.

Неинвазивное заболевание лечится с помощью:

• Аблятивные методы: углекислотный лазер или криотерапия
• Экзистенциальные методы: большая петлевая эксцизия зоны трансформации или конизация

Визуальный осмотр с уксусной кислотой, за которым следует немедленная криотерапия, был одобрен Всемирной организацией здравоохранения для условий с ограниченными ресурсами после исследования в Индии, показавшего снижение смертности от рака шейки матки на 30% при использовании этого подхода.

Спонтанная регрессия наблюдается примерно у 50–75% пациентов с легкой и умеренной дисплазией (CIN 1 или CIN 2), что позволяет в некоторых случаях применять консервативное ведение с последующим наблюдением.

Стадирование проводится по критериям Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO), обновленным в 2018 году, чтобы включить патологическую или радиологическую оценку лимфатических узлов. Пациенты с ранней стадией заболевания могут не иметь симптомов, тогда как пациенты с более поздней стадией могут испытывать:

• Аномальные кровотечения
• Боль и давление в области таза
• Боль в пояснице (при наличии гидронефроза)
• Отек нижних конечностей
• Тромбоз глубоких вен (ТГВ)
• Гематурия или ректальное кровотечение

Диагностическое обследование включает физикальное исследование, анализы крови, общий анализ мочи и инструментальные методы исследования. ПЭТ/КТ-сканирование повышает чувствительность при выявлении парааортальных узловых метастазов размером более 1 см, тогда как МРТ помогает оценить тканевые плоскости между влагалищем, мочевым пузырем и прямой кишкой.

Лечение на ранней стадии заболевания

При раке шейки матки на ранней стадии (стадии IA–IB₂) варианты лечения включают хирургическое вмешательство или лучевую терапию. Хирургия позволяет сохранить яичники для выработки собственных гормонов и дает возможность сохранения фертильности путем извлечения ооцитов для экстракорпорального оплодотворения.

Радикальная гистерэктомия с тазовой лимфаденэктомией включает удаление матки, верхней части влагалища, парцервикса и тазовых лимфатических узлов. Эта процедура связана с риском осложнений менее чем 5%, включая кровотечение, запоры, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию лёгочной артерии, образование лимфокист, лимфедему и повреждение мочеточника.

Важное исследование LACC сравнило малоинвазивную радикальную гистерэктомию с открытой операцией и выявило значительно худшие результаты при использовании малоинвазивных подходов: более высокие показатели рецидивов и низкая 3-летняя безрецидивная выживаемость (91,2% против 97,1%; отношение рисков 3,74; 95% ДИ от 1,63 до 8,58). В связи с этим Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Национальная всеобщая онкологическая сеть рекомендуют избегать применения малоинвазивной радикальной гистерэктомии при раке шейки матки.

Для женщин, желающих сохранить фертильность, радикальная трахеэктомия (удаление шейки матки, верхней трети влагалища и парцервикса с сохранением матки) стала вариантом лечения. Хотя частота успешных беременностей превышает 60% среди тех, кто пытается зачать, около 30% рожают преждевременно. Новые исследования из испытания SHAPE предполагают, что менее радикальная хирургия может быть достаточной для небольших опухолей.

Техники биопсии сторожевого лимфатического узла (с использованием синего красителя, технеция-99 или индоцианинового зеленого) показывают перспективы в снижении осложнений по сравнению с полной лимфаденэктомией, хотя данные о выживаемости из текущих клинических испытаний еще ожидаются.

Лечение при локально распространенном заболевании

Для локально распространенного рака шейки матки (стадии IB₃ через IVA) лечение обычно включает химиолучевую терапию плюс брахитерапию. Комбинированный подход основан на пяти рандомизированных исследованиях, показавших, что добавление химиотерапии к лучевой терапии снижает рецидив заболевания примерно на 50%, несмотря на увеличение частоты гематологических и желудочно-кишечных побочных эффектов 3-й или 4-й степени тяжести.

Стандартный протокол включает еженедельное введение цисплатина (40 мг/м²) в сочетании с ежедневной лучевой терапией на область малого таза (1,8–2,0 Гр в день, общая доза 45,0–50,4 Гр), за которыми следует брахитерапия высокой дозы внутриполостным способом. Планирование лучевой терапии эволюционировало от использования традиционных костных ориентиров к конформным трехмерным методикам под контролем КТ, которые лучше сохраняют здоровые органы при воздействии на опухолевую ткань.

Лучевая терапия с модуляцией интенсивности показала значительные преимущества в метаанализе более 1000 пациентов, снижая частоту желудочно-кишечной токсичности 3–4 степени (отношение шансов 0,55) и урогенитальной токсичности (отношение шансов 0,31), не влияя на трехлетнюю общую выживаемость.

Для отобранных пациентов с болезнью стадии III–IVA по Международной федерации акушерства и гинекологии включение иммунотерапии обеспечивает преимущество в выживаемости. Пациенты с рецидивирующим или метастатическим заболеванием могут получить пользу от химиотерапии в сочетании с иммунотерапией, с бевацизумабом или без него. Для тех, у кого наблюдается прогрессирование заболевания после этих видов лечения, конъюгаты антитело-лекарственное средство представляют собой новый вариант терапии.

Особые соображения

Беременность создает уникальные трудности в ведении рака шейки матки. Дисплазия осложняет течение примерно 1 из 1000 беременностей. Хотя биопсия шейки матки в первом или начале второго триместра безопасна для исключения инвазивного заболевания, взятие материала из эндоцервикса следует избегать. Рекомендуется наблюдение в каждом триместре под контролем опытного колпоскописта, а definitive лечение откладывается до после родов.

Некоторые данные указывают на то, что вагинальные роды могут спровоцировать регрессию дисплазии. Для беременных пациенток с раком ранней стадии (IA–IB₁) без значительного кровотечения возможно консервативное наблюдение. Кесарево сечение с экстрафасциальной гистерэктомией примерно на 34-й неделе гестации (после введения глюкокортикоидов для ускорения созревания легких плода) позволяет избежать рисков вагинальных родов, включая кровотечение, задержку родов и диссеминацию опухоли.

Для локально распространенного заболевания на ранних сроках беременности неоадъювантная химиотерапия после органогенеза первого триместра может позволить продолжить вынашивание при контроле роста рака.

Клинические последствия для пациентов

Этот комплексный обзор подчеркивает несколько критических моментов для пациентов. Во-первых, рак шейки матки в значительной степени можно предотвратить с помощью вакцинации против ВПЧ и регулярного скрининга. Вакцины высокоэффективны при введении до начала половой жизни, а методы скрининга значительно улучшились с появлением первичного тестирования на ВПЧ.

Для тех, кому диагностировали предраковые изменения, существует несколько эффективных вариантов лечения, и многие поражения низкой степени могут разрешиться спонтанно. При инвазивном раке подходы к лечению стали более точными благодаря лучшему пониманию того, каким пациентам требуется более агрессивная терапия, а кто может получить пользу от методов, сохраняющих фертильность.

Вывод о том, что малоинвазивная хирургия дает худшие результаты по сравнению с открытой операцией при радикальной гистерэктомии, особенно важен для пациентов, принимающих решения о лечении. Этот неожиданный результат подчеркивает, как хирургическая техника может значительно влиять на исходы онкологического заболевания.

Для распространенного заболевания интеграция иммунотерапии представляет собой крупное достижение, дарующее новую надежду пациентам, у которых ранее было ограничено количество вариантов лечения. Продолжающееся развитие таргетных терапий, таких как конъюгаты антитело-лекарственное средство, указывает на то, что дальнейшее улучшение результатов вероятно.

Ограничения исследования

Хотя данный обзор обобщает текущие данные о раке шейки матки, следует отметить несколько ограничений. Рекомендации основаны на доступных данных клинических испытаний, однако результаты в реальной практике могут отличаться от тех, что наблюдаются в условиях контролируемых исследований.

Географические и социально-экономические различия в бремени рака шейки матки подчеркивают, что доступ к профилактике, скринингу и лечению остается неравным во всем мире. Описанные стратегии могут быть недоступны во всех системах здравоохранения.

Некоторые рекомендации, особенно касающиеся биопсии сторожевого лимфатического узла и новых хирургических техник, ожидают дополнительных данных о выживаемости из текущих клинических испытаний. Как и в случае с любым медицинским советом, решения о лечении должны быть индивидуализированы на основе обстоятельств пациента, его предпочтений и доступных ресурсов.

Высокая скорость прогресса в области ведения рака шейки матки означает, что продолжает появляться новое доказательство, которое может изменить текущие рекомендации. Пациентам следует поддерживать постоянный диалог со своими медицинскими работниками о последних достижениях.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на этом комплексном обзоре, пациентам следует рассмотреть следующие действия:

1. Вакцинация: Обсудите вакцинацию против ВПЧ со своим медицинским работником, желательно до начала половой жизни. Вакцинация рекомендуется для девочек и мальчиков в возрасте 11–12 лет, хотя ее можно проводить начиная с 9 лет и вплоть до 45 лет в некоторых случаях.
2. Скрининг: Следуйте рекомендациям по скринингу, соответствующим вашему возрасту:
   • 21–29 лет: мазок из шейки матки (тест Папаниколау) каждые 3 года
   • 30–65 лет: либо мазок из шейки матки каждые 3 года, либо тест на ВПЧ каждые 5 лет, либо совместное тестирование (мазок + ВПЧ) каждые 5 лет
   • Старше 65 лет: обсудите с врачом необходимость дальнейшего скрининга
3. Снижение риска: Ограничьте факторы сексуального риска, включая наличие нескольких партнеров и раннее начало половой жизни. Избегайте употребления табака, которое повышает риск рака шейки матки.
4. Осведомленность о симптомах: Немедленно сообщите своему врачу о любых аномальных кровотечениях, болях в области таза или других тревожных симптомах.
5. Обсуждение лечения: При диагнозе «рак шейки матки» обсудите все варианты лечения, включая хирургический подход (особенно данные, свидетельствующие против малоинвазивной радикальной гистерэктомии), возможности сохранения фертильности и новые методы, такие как иммунотерапия при распространенном заболевании.
6. Второе мнение: Рассмотрите возможность получения второго мнения при постановке диагноза рака и планировании лечения, особенно в сложных случаях или когда требуется сохранение фертильности.

Часто задаваемые вопросы

Как часто мне нужно проходить скрининг на рак шейки матки?

Рекомендации по скринингу зависят от возраста. Женщинам в возрасте 21–29 лет рекомендуется делать мазок из шейки матки (тест Папаниколау) каждые 3 года. Для возраста 30–65 лет варианты включают: мазок из шейки матки каждые 3 года, тест на ВПЧ каждые 5 лет или совместное тестирование (мазок плюс ВПЧ) каждые 5 лет. Женщинам старше 65 лет с достаточным количеством предыдущих отрицательных результатов можно прекратить скрининг.

Почему рак шейки матки возвращается после лечения?

Рецидив может возникнуть, если после лечения остаются остаточные раковые клетки или если рак был выявлен на поздней стадии. В статье отмечается, что малоинвазивная хирургия при ранней стадии заболевания была связана с более высоким уровнем рецидивов по сравнению с открытой операцией. При распространенном заболевании стандартом является химиолучевая терапия плюс брахитерапия, но у некоторых пациентов может наблюдаться прогрессирование.

Могу ли я забеременеть после лечения рака шейки матки?

При ранней стадии рака шейки матки существуют методы, сохраняющие фертильность, такие как радикальная трахеэктомия (удаление шейки матки с сохранением матки), которые могут позволить беременность. Успешность беременности превышает 60% среди тех, кто пытается зачать ребенка, хотя около 30% родов происходят преждевременно. Менее радикальная хирургия может быть достаточной для небольших опухолей согласно недавним исследованиям.

В чем разница между мазком из шейки матки (тестом Папаниколау) и тестом на ВПЧ при скрининге рака шейки матки?

Мазок из шейки матки (цитологическое исследование) выявляет аномальные клетки шейки матки с чувствительностью 55,4% для обнаружения дисплазии средней и тяжелой степени. Тест на ВПЧ выявляет высокоонкогенные типы вируса папилломы человека с чувствительностью 94,6%. Для женщин в возрасте 30–65 лет варианты включают: мазок каждые 3 года, тест на ВПЧ каждые 5 лет или совместное тестирование каждые 5 лет.

Можно ли предотвратить рак шейки матки с помощью вакцины от ВПЧ?

Да, вакцинация против ВПЧ высокоэффективна при введении до контакта с вирусом. CDC рекомендует две дозы для возраста 11–14 лет и три дозы для возраста 15–26 лет. Взрослым до 45 лет может быть рассмотрена возможность вакцинации, если они не были полностью вакцинированы ранее. Вакцинация мужчин также снижает передачу вируса женщинам.

Каково рекомендуемое лечение рака шейки матки на ранней стадии?

Для рака шейки матки на ранней стадии (стадии IA–IB2) варианты лечения включают хирургическое вмешательство или лучевую терапию. Хирургическое лечение может включать радикальную гистерэктомию с тазовой лимфаденэктомией или радикальную трахеэктомию для сохранения фертильности. Рекомендуется открытая операция вместо малоинвазивных подходов, поскольку исследование LACC показало худшие результаты при малоинвазивной хирургии.

Какое лечение применяется при локально распространенном раке шейки матки?

Локально распространенный рак шейки матки (стадии IB3–IVA) обычно лечится с помощью химиолучевой терапии плюс брахитерапия. Еженедельно вводится цисплатин вместе с ежедневной лучевой терапией на область таза, после чего проводится высокодозная внутриполостная брахитерапия. Добавление химиотерапии к лучевой терапии снижает частоту рецидивов примерно на 50%. Для отобранных пациентов со стадиями III–IVA может также применяться иммунотерапия.

Стоит ли получить второе мнение перед выбором между открытой и малоинвазивной хирургией при раке шейки матки на ранней стадии?

Да, второе мнение ценно перед выбором хирургического лечения рака шейки матки на ранней стадии. В исследовании LACC было обнаружено, что малоинвазивная радикальная гистерэктомия привела к более высокой частоте рецидивов и снижению 3-летней безрецидивной выживаемости (91,2% против 97,1%) по сравнению с открытой операцией. В связи с этим руководства не рекомендуют малоинвазивный подход. Второе мнение может подтвердить ваш диагноз и обеспечить получение наиболее безопасной хирургической рекомендации. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Сведения об источнике

Original Article Title: Cervical Cancer
Authors: Krishnansu S. Tewari, M.D.
Publication: The New England Journal of Medicine, 2025;392:56-71
DOI: 10.1056/NEJMra2404457
Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research from the New England Journal of Medicine and represents comprehensive coverage of the original scientific content.